ANSM - Mis à jour le : 31/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de 500 mg de poudre contient 500 mg d’amifostine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

L’amifostine est une poudre blanche cristalline soluble dans l’eau.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chimiothérapie

· Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (en particulier les infections) due à l'utilisation combinée de cyclophosphamide et de cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV).

· Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesures d’hydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales.

Radiothérapie

· Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, en association avec une radiothérapie fractionnée standard. Le rapport bénéfice/risque d’Ethyol en association avec la radiothérapie de conformation avec modulation d’intensité n’a pas été établi.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chimiothérapie :

Chez les patientes atteintes de carcinome ovarien avancé recevant un traitement associant cisplatine et cyclophosphamide, la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée une fois par jour sous forme d’une seule perfusion IV de 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie à base de produits administrés en perfusion courte.

Lorsqu’Ethyol est administré dans le but de réduire la néphrotoxicité associée au cisplatine, la dose initiale recommandée d'Ethyol est alors fonction de la dose de cisplatine et de son schéma d'administration. Pour des doses de cisplatine de 100‑120 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée en perfusion d’un maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Si la dose de cisplatine est inférieure à 100 mg/m², mais supérieure ou égale à 60 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 740 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse d’un maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Une perfusion en 15 minutes pour des doses de 740-910 mg/m² est semble-t-il mieux tolérée qu'une perfusion de plus longue durée. Des temps de perfusion plus courts n'ont pas été évalués de manière systématique avec les traitements de chimiothérapie.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle pendant la perfusion d'Ethyol.

La perfusion d'Ethyol doit être interrompue si la tension artérielle systolique décroît de façon significative par rapport à sa valeur initiale, selon les recommandations suivantes :

Recommandations en vue de l'interruption de la perfusion d'Ethyol

en cas de baisse de la tension artérielle systolique

	Tension systolique initiale (mm de Hg)
	< 100	100-119	120-139	140-179	³ 180
Baisse de la tension systolique durant la perfusion d'Ethyol (mm de Hg)	20	25	30	40	50

Si la tension artérielle redevient normale dans les 5 minutes et si le malade est asymptomatique, on peut recommencer la perfusion afin que la totalité de la dose prescrite d'Ethyol soit administrée. Si on ne peut pas administrer la dose totale d'Ethyol, il y aura lieu, lors des chimiothérapies ultérieures, de réduire la dose d'Ethyol d’environ 20 %. Par exemple, la dose de 910 mg/m² doit être réduite à 740 mg/m².

Radiothérapie :

Lorsqu’Ethyol est destiné à la prévention des toxicités associées à la radiothérapie, la dose quotidienne recommandée d’Ethyol est de 200 mg/m² administrée en perfusion IV de 3 minutes débutant dans les 15 à 30 minutes avant la séance de radiothérapie standard fractionnée.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle avant et après la perfusion (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Ethyol chez les enfants n’ont pas été établies. En conséquence, l’utilisation d’Ethyol n’est pas recommandée dans la population pédiatrique.

Patients âgés

La nécessité d’ajuster les doses chez les patients âgés n’a pas été étudiée, en conséquence, l’utilisation d’Ethyol n’est pas recommandée chez ces patients.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune donnée n’est disponible ; l’utilisation d’Ethyol n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Administration intraveineuse.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou de signe de changement de couleur avant administration chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent. Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est observé. Ethyol ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à l’amifostine ou aux aminothiols. Les patients hypotendus ou déshydratés ne doivent pas recevoir Ethyol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypotension (voir rubrique 4.8)

Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant la perfusion d’Ethyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours ou juste après la perfusion d’Ethyol.

Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la dose recommandée (740‑910 mg/m²) soit administrée en 15 minutes. L'administration d'Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associée à une plus forte incidence d'effets indésirables. Des recommandations pour interrompre et recommencer la perfusion d’Ethyol en cas d’hypotension sont données à la rubrique 4.2.

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration d’Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant anti‑hypertenseur, ainsi que les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, telles qu’une cardiopathie ischémique, des arythmies, une insuffisance cardiaque congestive ou bien qui ont des antécédents d’accident cérébral vasculaire ou d’une ischémie cérébrale transitoire nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement.

Réactions cutanées graves (voir rubrique 4.8)

Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et une interruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Ces réactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de toxidermie, de dermatoses bulleuses et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol comme radioprotecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après le début du traitement par Ethyol. Une évaluation du patient sur le plan cutané doit être réalisée avant chaque administration d’Ethyol en portant une attention particulière à la survenue des événements suivants :

· tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou d’une muqueuse, et ne pouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucites radio-induites, herpes simplex etc.),

· lésions érythémateuses, œdémateuses ou bulleuses de la paume des mains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (face antérieure, face postérieure, abdomen),

· réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signe général.

Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées des dermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autre étiologie.

En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site d’injection ou en dehors du territoire d’irradiation et sans étiologie connue, l’administration d’Ethyol doit être suspendue et une consultation dermatologique ainsi qu’une biopsie doivent être envisagées afin de classifier la réaction. La réaction cutanée doit être traitée de manière symptomatique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicale fondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologique appropriée.

Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanée considérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et toute réaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général ne pouvant être attribuée à une autre étiologie.

Les professionnels de santé doivent éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses, en raison du risque de réactions cutanées, par exemple urticaire.

Réactions d’hypersensibilité graves (voir les rubriques 4.3 et 4.8)

Comme mentionné dans la rubrique 4.3, Ethyol est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’amifostine ou aux aminothiols. Étant donné que l’amifostine peut entraîner des réactions d’hypersensibilité graves, y compris de graves réactions cutanées, la prudence est de mise en raison de l’augmentation possible du risque de réactivité croisée entre les composants thiol.

Insuffisance rénale / hypocalcémie (voir rubrique 4.8)

Lors de l’utilisation d’Ethyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou chez les personnes âgées.

Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque d’hypocalcémie tels que ceux atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses d’Ethyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.

Convulsions (voir rubrique 4.8)

Lors de l’administration d’Ethyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d’autres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.

Vomissements (voir rubrique 4.8)

Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 à la sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m² d’Ethyol), notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. Lorsqu’Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m² par fraction de 2 Gy), une prophylaxie antiémétique est recommandée.

Informations supplémentaires

Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol n’est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ d’irradiation.

Les données relatives à une utilisation d’Ethyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou d’agents alkylants (dose d’Ethyol : 910 mg/m²) et une radiothérapie (dose d’Ethyol : 200 mg/m²) sont limitées.

Il n’existe pas de données en faveur d’un bénéfice à long terme de l’amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n'existe que peu de données quant au risque d'interaction. La clairance plasmatique rapide de l'amifostine minimise le risque d'interactions entre l'amifostine et d'autres médicaments.

Une attention particulière est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Ethyol et d’antihypertenseurs ou d'autres médicaments susceptibles de potentialiser une hypotension.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez les patients recevant Ethyol et une radiothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse et femmes en âge de procréer

Il n’y a pas suffisamment de données sur l’utilisation d’Ethyol chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une embryotoxicité (voir la rubrique 5.3). Dans la mesure où ce médicament est administré avec des traitements connus pour être tératogènes, il n’est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive.

Allaitement

On ne sait pas si l'amifostine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Il n’est pas possible d’exclure un risque pour les nouveau-nés/nourrissons. Par ailleurs, puisque Ethyol doit être administré conjointement à des médicaments qui sont connus pour être tétarogènes et mutagènes, il est recommandé d'interrompre l'allaitement avant de commencer un traitement avec Ethyol.

Fertilité

Les études chez l’animal ont montré une dégénérescence bilatérale de l’épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans l’épididyme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’administration d’Ethyol n’entraîne pas de toxicité intrinsèque sur le système nerveux central, mais comme le produit est administré en association avec des traitements de chimiothérapie et des antiémétiques, le schéma thérapeutique global risque d'affecter l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées, les vomissements et une hypotension transitoire. Ethyol augmente l’incidence des nausées/vomissements faibles à modérés le premier jour de la chimiothérapie, ceci est temporairement associé à l’administration d’Ethyol. Ethyol n’augmente pas l’incidence des nausées et des vomissements tardifs induits par la chimiothérapie à base de cisplatine. L’hypotension est généralement brève et survient rapidement après l’administration d’Ethyol mais peut persister ou se manifester quelques heures après l’administration. Dans certains cas, la perfusion doit être interrompue prématurément en raison d’une baisse trop prononcée de la pression systolique (voir rubrique 4.2). L’hypotension peut être traitée par administration de soluté de remplissage et adaptation de la position du malade (voir rubrique 4.4). Une pyrexie et des frissons peuvent survenir pendant l’administration d’Ethyol ou dans les quelques heures qui suivent l’administration d’Ethyol.

Les événements indésirables avec au moins un lien de causalité possible avec le traitement sont listés ci-dessous par système-organe et ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les fréquences des événements indésirables rapportés dans les études cliniques (tableau ci-dessous) sont basées sur les rapports de 342 patients enrôlés.

Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques¹

¹ incluant les deux études de phase III randomisées chez des patients avec un cancer ovarien (WR-0001) et chez les patients avec un cancer ORL (WR-0038).

² voir la description des effets indésirables sélectionnés.

Les fréquences des effets indésirables survenus après mise sur le marché sont basées sur les rapports de pharmacovigilance après plus de 100.000 administrations d’Ethyol. Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques (tableau ci-dessus) n’ont pas été repris dans le tableau ci-dessous qui résume les fréquences des effets indésirables basées sur les rapports de pharmacovigilance.

Fréquence des effets indésirables d’après les rapports de pharmacovigilance

¹ De graves évènements de cardiopathie ischémique sont généralement présents dans le cadre d’une hypotension.

² Voir la description des effets indésirables sélectionnés

³ Ces évènements ont été rapportés dans le cadre des réactions à l’amifostine liées à la perfusion et étaient de nature transitoire.

DESCRIPTION DES EFFETS INDESIRABLES SELECTIONNES

Manifestations cutanées (voir rubrique 4.4)

Des réactions cutanées graves, parfois fatales, incluant des cas d’érythème polymorphe, et de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées. Les fréquences de survenue, parmi le nombre limité de patients dans les essais cliniques, sont :

· fréquent chez les patients recevant de la radiothérapie (105 cas pour 10.000 patients),

· rare chez les patients recevant de la chimiothérapie (7 cas pour 10.000 patients).

Les fréquences de survenue des réactions cutanées graves avec Ethyol, après mise sur le marché, sont :

· rare chez les patients recevant de la radiothérapie,

· très rare chez les patients recevant de la chimiothérapie.

Une hypersensibilité cutanée sévère peut se développer plusieurs semaines après l’initiation du traitement par Ethyol.

Réactions anaphylactoïdes sévères et hypersensibilité (voir rubrique 4.4)

Des réactions anaphylactiques et une hypersensibilité sévère ont été rapportées lors de l’utilisation d’Ethyol. Dans la majorité des cas, les patients présentaient des symptômes non spécifiques tels qu’œdème laryngé, frissons, douleur thoracique et éruptions cutanées. De rares cas de réactions de type anaphylactique dont les manifestations pouvaient comprendre une dyspnée, une hypotension, une urticaire, et rarement un arrêt cardiaque ont été rapportés.

Hypertension (voir rubrique 4.4)

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration d’Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement car une hypertension transitoire ou une exacerbation de l’hypertension préexistante peut survenir en raison de l’hydratation IV, de l’arrêt du traitement anti‑hypertenseur et d’autres causes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Lors des études de phase I, la dose unique maximale d'Ethyol administrée était de 1.300 mg/m². Il n'existe aucune information sur des doses plus élevées chez l'adulte. Dans le cadre d'études cliniques, des enfants ont reçu des doses allant jusqu'à 2,7 g/m² sans effet indésirable. Des doses multiples (jusqu’à trois fois la dose unique recommandée de 740-910 mg/m²) ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au cours d’études. Après une administration réitérée d’Ethyol 2 et 4 heures après la dose initiale, il n’y a pas eu de preuve d’effets indésirables augmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ou hypotension. Le symptôme de surdosage le plus probable devrait être l’hypotension qui peut être contrôlée par une perfusion de sérum physiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL50 chez les souris se situe entre 554 mg/kg et 1140 mg/kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agent détoxifiant pour traitement antinéoplasique, code ATC : V03A F05.

Ethyol (amifostine ; éthanethiol, 2-[(3-amino propyl)amino]-dihydrogène phosphate (ester)) est un thiophosphate organique qui, dans les modèles animaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre la cytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayant pour cible l'ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide et non classiques tels que la mitomycine-C) et les analogues au platine.

Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif, le WR‑1065 (thiol libre), par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidement la circulation sanguine.

La diminution des taux du calcium sérique constitue un effet pharmacologique connu d’Ethyol. Le mécanisme possible de cette hypocalcémie pourrait être l’induction d’une hypoparathyroïdie (voir également rubrique 4.4).

Études cliniques

Chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire

Une étude randomisée et contrôlée a comparé six cycles de cyclophosphamide 1000 mg/m², et de cisplatine 100 mg/m² avec ou sans prétraitement par l’Ethyol 910 mg/m². Après des cures multiples de chimiothérapie, un prétraitement (CP) avec l’Ethyol a réduit considérablement la toxicité rénale cumulative associée à la cisplatine, évaluée par la proportion de patients qui présentaient une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine d’après les résultats du prétraitement, des élévations prolongées de la créatininémie (> 1,5 mg/dl), ou une hypomagnésémie grave. Les analyses choisies des effets de l’Ethyol sur la réduction de la toxicité rénale cumulative due à la cisplatine lors d’une étude randomisée sur le cancer de l'ovaire sont présentées dans les tableaux ci-dessous.

Proportion de patients présentant une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine calculée*

*Les valeurs de la clairance de la créatinine ont été calculées à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, Nephron 1976 ; 16 :31-41.

Grades de toxicité NCI relatifs aux niveaux de magnésium sérique pour la dernière cure de chaque patient

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

Il a été constaté qu’un prétraitement par l’amifostine (910 mg/m²) protège contre la toxicité hématologique cumulative associée à la combinaison cisplatine (100 mg/m²) et cyclophosphamide (1000 mg/m²) lors du traitement du cancer de l'ovaire de stades III et IV. L’incidence de la neutropénie de grade 4 associée à de la fièvre et/ou des infections était le critère d'évaluation principal utilisé pour évaluer la toxicité hématologique. L’incidence totale de neutropénie par patient, associée à de la fièvre et/ou des signes et symptômes d’infections nécessitant un traitement par des antibiotiques après 6 cures à des intervalles de 3 semaines dans l’ensemble des 242 patients est présentée dans le tableau ci-dessous.

Incidence de la neutropénie associée à de la fièvre et/ou un signe d’infection nécessitant un traitement par des antibiotiques

	Ethyol + CP	CP	Valeur p*
Incidence totale par patient	8/122	26/120	0,001

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

La conservation de l’efficacité antitumorale d’une chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide a été évaluée grâce aux données de la réponse tumorale. Les résultats démontrent que l’amifostine ne réduit pas l’efficacité antitumorale de la chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide.

Radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou

Une étude randomisée et contrôlée de rayonnement fractionné (RT) standard (1,8 Gy – 2,0 Gy/jour pendant 5 jours/semaine pendant 5-7 semaines) avec ou sans Ethyol, administré à raison de 200 mg/m² sous forme de perfusion iv pendant 3 minutes, 15-30 minutes avant chaque fraction de rayonnement, a été réalisée avec 315 patients souffrant d’un cancer de la tête et du cou. Les critères d'efficacité primaires de cette étude pour évaluer les toxicités associées au rayonnement sur la région de la tête et du cou, étaient l’incidence d’une xérostomie aiguë de grade 2 ou plus (survenue ≤ 90 jours à compter du début de la radiothérapie) et tardive (survenue 1 an après le début de la radiothérapie), et l’incidence d’une mucosite aiguë de grade 3 ou plus. L’incidence de la xérostomie aiguë et tardive de grade 2 ou plus a été considérablement réduite (voir le tableau ci-dessous). Bien que l’incidence de la mucosite de grade 3 ou plus était moindre dans le bras recevant de l’amifostine, la différence entre les deux bras de traitement n’était pas statistiquement significative.

Incidence de la xérostomie de grade 2 ou plus (critères RTOG)

*d’après le test exact de Fisher.

Le paramètre principal pour évaluer l’efficacité antitumorale a été l’incidence du contrôle loco-régional à 1 an. Le contrôle loco-régional, la survie sans maladie et la survie globale étaient comparables dans les deux groupes de traitement après une année de suivi.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine est rapidement éliminée du plasma avec < 10 % restant dans le plasma 6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR‑33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostine franchit la barrière placentaire.

Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie a est < 1 minute, la demi‑vie d'élimination de l'amifostine est < 10 minutes.

Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m² d'amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ 200 µmol/l, le Vd_ss est 7 litres et la clairance est de 2 litres/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR‑1065 durant une perfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5‑8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.

Le principal mécanisme de clairance d’Ethyol s’effectue par métabolisme, plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Après une perfusion intraveineuse de 740 mg/m² d’Ethyol de 15 minutes, l’excrétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connus était faible dans l’heure qui suivait l’administration du produit, de l’ordre de 1,05 %, 1,38 %, et 4,2 % de la dose administrée respectivement pour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Du fait de l'utilisation simultanée d'Ethyol avec des agents ayant eux-mêmes un potentiel carcinogène, il n'a pas été effectué d'études particulières de la carcinogénicité. Le test de Ames Salmonella typhimurium n'a révélé aucune activité mutagène.

Il a été démontré qu’Ethyol entraînait une embryotoxicité dose-dépendante chez le rat à des doses supérieures à 200 mg/kg.

Dans une étude de toxicité, après administration pendant 90 jours en intraveineux chez le rat, une dégénérescence bilatérale de l’épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans l’épididyme ont été observées pour des doses approximativement 10 fois supérieures (50 mg/kg/jour) à la dose clinique utilisée en radioprotection (5 mg/kg/jour) chez l’homme. Ces modifications n’étaient pas revenues à la normale après 4 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La ligne de perfusion doit être rincée avec du sérum physiologique avant l’administration d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre +2°C et +8°C et 6 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température en dessous de +25ºC.

Solution reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ethyol (amifostine), poudre lyophilisée pour solution pour perfusion est contenu dans un flacon en verre incolore de 10 ml muni d'un bouchon de caoutchouc gris et d'une capsule de plastique amovible sertie par une bague d'aluminium.

Chaque flacon contient 500 mg d'amifostine. La capsule de plastique est bleue.

Présentation : les flacons de 500 mg sont présentés en boîte de 3.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant toute administration intraveineuse, la solution d’Ethyol pour perfusion est reconstituée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0.9 % (9,7 ml pour le flacon de 500 mg).

La solution d’Ethyol est incolore après reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT

D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 558 450 8 9 : flacon (verre) de 500 mg, boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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