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DEXAMETHASONE MYLAN 4 mg/1 ml, solution injectable en ampoule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 09/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DEXAMETHASONE MYLAN 4 mg/1 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phosphate sodique de dexaméthasone

Quantité correspondant en phosphate de dexaméthasone.................................................... 4,00 mg

Quantité correspondant en dexaméthasone………………………………………………………….3,32 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Excipient(s) à effet notoire : Sulfite (métabisulfite de sodium), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

USAGE SYSTEMIQUE

Les indications sont :

· celles de la corticothérapie générale per os, lorsque la voie parentérale est nécessaire en cas d'impossibilité de la voie orale (vomissements, aspiration gastrique, troubles de la conscience) ;

· les affections nécessitant un effet thérapeutique rapide :

Allergiques :

· œdème de Quincke sévère en complément des anti-histaminiques,

· choc anaphylactique en complément de l’adrénaline.

Infectieuses :

· fièvre typhoïde sévère, en particulier avec confusion mentale, choc, coma,

· laryngite striduleuse (laryngite sous-glottique) chez l'enfant.

· Infection à coronavirus SARS-COV-2 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et pesant plus de 40 kg) qui nécessitent une oxygénothérapie.

Neurologiques :

· œdème cérébral (tumeurs, abcès à toxoplasme...)

ORL :

· dyspnée laryngée.

USAGE LOCAL

Ce sont celles de la corticothérapie locale, lorsque l'affection justifie une forte concentration locale. Toute prescription d'injection locale doit faire la part du danger infectieux notamment du risque de favoriser une prolifération bactérienne.

Ce produit est indiqué dans les affections :

Dermatologiques :

· cicatrices chéloïdes,

Rhumatologiques :

· injections péri-articulaires : tendinites, bursites,

· injections des parties molles : talalgies, syndrome du canal carpien, maladie de Dupuytren.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Cette spécialité n'est pas adaptée à l'administration par voie inhalée par nébulisateur.

Equivalence anti-inflammatoire (équipotence) pour 5 mg de prednisone : 0,75 mg de dexaméthasone.

Posologie

Usage systémique :

Injections intraveineuses ou intramusculaires

La posologie est variable en fonction du diagnostic, de la sévérité de l'affection, du pronostic, de la réponse du patient et de la tolérance au traitement.

Cette solution peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou de glucose.

Lorsqu'il est associé à une solution à perfuser, le mélange doit être utilisé dans les 24 heures.

La posologie initiale peut varier de 2 à 20 mg/j, selon le type de maladie à traiter.

L'éventail de posologie par voie parentérale est habituellement de 1/3 à 1/2 des doses orales administrées toutes les 12 heures.

En cas d'œdème cérébral :

D'abord 10 mg (2,5 ml) en I.V. puis 4 mg (1 ml) en I.M., toutes les 6 heures jusqu'à régression de la symptomatologie de l'œdème cérébral. Un résultat thérapeutique est habituellement obtenu en 12 à 24 heures.

Des doses élevées sont recommandées pour débuter un traitement intensif à court terme dans le cas d'œdème cérébral aigu mettant en danger la vie du malade.

Schéma posologique recommandé à fortes doses dans l'œdème cérébral :

Voie I.V.

Posologie initiale

J1 à J3

J4

J5 à J8

Ensuite diminuer de

Adultes

50 mg

8 mg/2h

4 mg/2h

4 mg/4h

4 mg/jour

Enfants

(>35 kg)

25 mg

4 mg/2h

4 mg/4h

4 mg/6h

2 mg/jour

Enfants

(<35 kg)

20 mg

4 mg/3h

4 mg/6h

2 mg/6h

1 mg/jour

Traitement de la COVID-19 :

Adultes : 6 mg intraveineux par jour pendant 10 jours.

Adolescents (âgés de plus de 12 ans et pesant plus de 40 kg) : 6 mg intraveineux par jour pendant 10 jours.

La durée du traitement sera déterminée au cas par cas en fonction de l’état clinique du patient.

Patients âgés, insuffisance rénale, insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

USAGE LOCAL

A titre indicatif, exemples de doses uniques habituellement utilisées :

en ml

en mg

Bourses séreuses

0,5 - 0,75

2 - 3

Gaines tendineuses

0,1 - 0,25

0,4 - 1

Infiltration des parties molles

0,5 - 1,5

2 - 6

La fréquence des injections varie de une tous les 3 à 5 jours, à une toutes les 2 à 3 semaines.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

USAGE SYSTEMIQUE

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situations suivantes (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d'indication vitale) :

· tout état infectieux à l'exclusion des indications spécifiées (voir rubrique 4.1),

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· troubles de la coagulation, traitement anticoagulant en cours en cas d'injection intramusculaire (contre-indication liée à la voie d'administration IM).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les médicaments non antiarythmiques, donnant des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

USAGE LOCAL

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· infection locale ou générale, ou suspicion d'infection,

· troubles sévères de la coagulation, traitement anticoagulant en cours,

· hypersensibilité à l'un des constituants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ce médicament contient des sulfites qui peuvent dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient des parahydroxybenzoates qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées), et exceptionnellement, des bronchospasmes.

Ce médicament contient 2,9 mg de sodium par ampoule (ampoule de 1 ml), ce qui équivaut à 0,15 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l’apparition de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque est augmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez les patients dialysés avec hyperparathyroïdisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale.

L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Au cours de l'expérience de post-commercialisation, un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été signalé chez des patients présentant des tumeurs malignes hématologiques après l'utilisation de la dexaméthasone seule ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Le patient à haut risque de SLT, comme les patients avec un taux élevé de prolifération, une charge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques, doit être surveillé étroitement et une précaution appropriée doit être prise.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Population pédiatrique

Chez les nouveau-nés prématurés, les données disponibles suggèrent des effets indésirables sur le développement neurologique à long terme après un traitement précoce (initié dans les premières 96 heures qui suivent la naissance) des nouveau-nés prématurés atteints de maladie pulmonaire chronique à des doses de départ de 0.25mg/kg deux fois par jour.

USAGE SYSTEMIQUE

Mises en garde

De rares cas de réactions de type anaphylactique étant survenus chez des patients traités par une corticothérapie parentérale, une attention particulière sera portée avant toute administration chez des sujets présentant un terrain atopique.

En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pas contre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite avec une surveillance clinique et, au besoin, après fibroscopie.

Un traumatisme crânien par lui-même, quelle qu’en soit la gravité, ne représente pas une indication d’administration de corticoïdes par voie injectable. Les résultats d’une étude multicentrique, randomisée contrôlée versus placebo ont montré une augmentation de la mortalité précoce (à deux semaines) et tardive (à six mois) après un traumatisme crânien chez les patients recevant de l’hémisuccinate de méthylprednisolone, comparé au groupe placebo. Les causes de la surmortalité dans le groupe méthylprednisolone n’ont pas été établies.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujets venant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie.Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par la corticothérapie.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement, l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeux est nécessaire s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'on ne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), diverticulites, anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.

Chez les patients atteints de la COVID-19 mais ne nécessitant pas d’oxygénothérapie, la corticothérapie systémique (orale) en cours pour d’autres pathologies (p. ex., une bronchopneumopathie chronique obstructive) ne doit pas être interrompue.

Précautions d’emploi

Un traitement par voie orale sera institué en relais dès que possible.

Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduit.

La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d'associations à un traitement hypokaliémiant.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise en charge.

Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole.

USAGE LOCAL

En l'absence de données concernant le risque de calcification, il est préférable d'éviter l'administration d'un corticoïde en intra-discal.

Du fait d'une diffusion systémique potentielle, il faut prendre en compte certaines contre-indications des corticoïdes par voie générale, en particulier si les injections sont multiples (plusieurs localisations) ou répétées à court terme :

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses.

Des injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées à court terme peuvent entraîner des symptômes cliniques et biologiques d'hypercorticisme.

Il est nécessaire d'observer une asepsie rigoureuse.

L'injection locale de corticoïdes peut déséquilibrer un diabète, un état psychotique, une hypertension artérielle sévère.

L'administration devra être prudente chez les patients à risque élevé d'infection, en particulier les hémodialysés ou les porteurs de prothèse.

Ne pas injecter en intratendineux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

USAGE SYSTEMIQUE

Associations déconseillées

+ Médicaments donnant des torsades de pointes

astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride, terfénadine, vincamine.

Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Acide acétylsalicylique par voie générale et par extrapolation autres salicylés

Diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage salicylé après son arrêt, par augmentation de l'élimination des salicylés par les corticoïdes.

Adapter les doses de salicylés pendant l'association et après l'arrêt du traitement par les corticoïdes.

+ Antiarythmiques donnant des torsades de pointes

amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol.

L'hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant. Prévenir l'hypokaliémie, la corriger si besoin ; surveiller l'espace QT. En cas de torsade, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Anticoagulants oraux

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

+ Autres hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV)

Risque accru d'hypokaliémie par effet additif.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin, surtout en cas de thérapeutique digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin, et éventuellement ECG.

+ Héparines par voie parentérale

Aggravation par l'héparine du risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.

L'association doit être justifiée, renforcer la surveillance.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine.

Diminution des taux plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l'association et après arrêt de l'inducteur enzymatique.

+ Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone).

Diminution des taux plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Interféron alpha.

Risque d'inhibition de l'action de l'interféron.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Praziquantel

Diminution possible des concentrations plasmatiques de praziquantel.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.

USAGE LOCAL

Les risques d'interactions des glucocorticoïdes avec d'autres médicaments sont exceptionnels par voie injectable locale dans les circonstances usuelles d'emploi. Ces risques seraient à considérer en cas d'injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées à court terme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

USAGE SYSTEMIQUE

Grossesse

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène variable selon les espèces.

L'administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des anomalies du développement fœtal, incluant une fente palatine, un retard de croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développement du cerveau. Il n'existe aucune preuve que les corticostéroïdes entraînent une augmentation de la fréquence des anomalies congénitales, comme la fente palatine / labio-palatine chez l'homme. Voir aussi la section 5.3 du RCP.

Dans l'espèce humaine, il existe un passage transplacentaire. Cependant, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées.

Il est justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique du nouveau-né.

En conséquence, les corticoïdes peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin.

Allaitement

En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique, l'allaitement est déconseillé.

USAGE LOCAL

Grossesse

Le risque des corticoïdes par voie systémique est à considérer en cas d'injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées à court terme : avec les corticoïdes par voie systémique, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été observée exceptionnellement après corticothérapie à dose élevée.

Allaitement

En cas de traitement à doses importantes, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

En raison de la présence de sulfites et de parahydroxybenzoates : risques de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, urticaire, bronchospasmes, eczéma de contact.

USAGE SYSTEMIQUE

De rares cas de réactions anaphylactiques ont pu être rapportés chez des patients traités par des corticostéroïdes par voie parentérale (voir rubrique 4.4). Des troubles du rythme cardiaque ont également été décrits, liés à l'administration intraveineuse.

Autres effets :

· Désordres hydro-électrolytiques : hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive.

· Troubles endocriniens et métaboliques : syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive, diminution de la tolérance au glucose, révélation d'un diabète latent, arrêt de la croissance chez l'enfant, irrégularités menstruelles.

· Troubles musculosquelettiques : atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose, fractures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales.

· Quelques cas de ruptures tendineuses ont été décrits de manière exceptionnelle, en particulier en co-prescription avec les fluoroquinolones.

· Troubles digestifs : hoquets, ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle, perforations et hémorragies digestives, des pancréatites aiguës ont été signalées, surtout chez l'enfant.

· Troubles cutanés : acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation.

· Troubles neuropsychiques :

o fréquemment : euphorie, insomnie, excitation.

o rarement : accès d'allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques, convulsions.

o état dépressif à l'arrêt du traitement.

· Troubles oculaires :

o certaines formes de glaucome et de cataracte.

o avec une fréquence indéterminée : choriorétinopathie, vision floue (voir rubrique 4.4).

· Cardiomyopathie hypertrophique chez les enfants de faible poids de naissance.

USAGE LOCAL

Les effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes ont un faible risque de survenue après administration locale, compte-tenu des faibles taux sanguins, mais le risque d'hypercorticisme (rétention hydrosodée, déséquilibre d'un diabète et d'une hypertension artérielle...) augmente avec la dose et la fréquence des injections.

· risque d'infection locale (selon le site d'injection) : arthrites,...

· atrophie localisée des tissus musculaires, sous-cutanés et cutanés. Risque de rupture tendineuse en cas d'injection dans les tendons,

· arthrites aiguës à microcristaux (avec suspension microcristalline) de survenue précoce,

· calcifications locales,

· réactions allergiques locales et générales,

· flush : céphalées et bouffées vasomotrices peuvent survenir. Elles disparaissent habituellement en un jour ou deux.

· hoquets,

· cardiomyopathie hypertrophique chez les enfants de faible poids de naissance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE NON ASSOCIES, code ATC : H02AB02.

Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont des hormones métaboliques essentielles. Les corticoïdes synthétiques, incluant la dexaméthasone, sont utilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire. A forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leur effet métabolique et de rétention sodée est moindre que celui de l'hydrocortisone.

Utilisation dans le traitement de la maladie à coronavirus SARS-Cov-2 2019 (COVID-19) chez les adultes et adolescents qui nécessitent une oxygénothérapie

L’essai RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 est un essai institutionnel, randomisé, contrôlé, conduit en ouvert à partir d’une plateforme adaptative destinée à évaluer les traitements potentiels de la COVID-19 chez les patients hospitalisés.

1 www.recoverytrial.net

L’essai a été mené dans 176 centres hospitaliers au Royaume-Uni.

Au total, 6 425 patients ont été randomisés pour être traités par la dexaméthasone (2 104 patients), ou par les soins de support usuels seuls (4 321 patients). Pour 89 % des patients l’infection par le virus SARS-CoV-2 était confirmée par un test en laboratoire.

Au moment de la randomisation, 16 % des patients recevaient une ventilation mécanique invasive ou étaient placés sous oxygénation par membrane extracorporelle, 60 % recevaient un apport en oxygène associé ou non à une ventilation non invasive, et 24 % ne recevaient pas d’oxygénothérapie.

L’âge moyen des patients était de 66,1 ± 15,7 ans. 36 % des patients étaient de sexe féminin. 24 % des patients présentaient des antécédents de diabète, 27 % présentaient des antécédents de pathologies cardiaques et 21 %, des antécédents de maladie pulmonaire chronique.

Critère de jugement principal

La mortalité à 28 jours était significativement plus faible dans le groupe recevant la dexaméthasone que dans le groupe recevant les soins usuels seuls ; 482 décès (22,9 %) ayant été rapportés sur 2 104 patients et 1 110 (25,7 %) sur 4 321 patients (risque relatif 0,83 ; [intervalle de confiance : IC 95 % : 0,75 à 0,93 ; P < 0,001].

Le taux de décès était plus faible dans le groupe recevant la dexaméthasone que dans le groupe recevant les soins usuels chez les patients recevant une ventilation mécanique invasive (29,3 % contre 41,4 % ; risque relatif 0,64 [IC 95 % : 0,51 à 0,81] et chez les patients recevant une oxygénothérapie sans ventilation mécanique invasive (23,3 % contre 26,2 % ; risque relatif 0,82 [IC 95 % : 0,72 à 0,94].

Il n’a pas été observé d’effet significatif de la dexaméthasone dans le groupe de patients ne recevant pas de support respiratoire au moment de la randomisation (17,8 % contre 14,0 % ; risque relatif 1,19 [IC 95 % : 0,91 à 1,55].

Critères de jugement secondaires

Les patients du groupe dexaméthasone ont eu une durée d’hospitalisation plus courte que celle du groupe recevant les soins usuels seuls (médiane, 12 jours contre 13 jours) et une probabilité de sorite d’hôpital en vie dans les 28 jours plus élevée (risque relatif 1,10 ; [IC 95 % : 1,03 à 1,17].

Comme pour le critère de jugement principal, l’effet le plus significatif en termes de sortie en vie de l’hôpital sous 28 jours a été observé chez les patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation (risque relatif 1,48 [IC 95 % : 1,16 à 1,90], puis chez les patients recevant de l’oxygène sans ventilation mécanique invasive (risque relatif, 1,15 [IC 95 % : 1,06 à 1,24]. Aucun effet bénéfique n’a été observé chez les patients qui ne recevaient pas d’oxygène (risque relatif, 0,96 [IC 95 % : 0,85 à 1,08].

Résultats

Dexaméthasone

(N = 2104)

Soins usuels

(N = 4321)

Risque relatif ou ratio (IC 95 %)*

Nombre/Nombre total de patients (%)

Critère principal

Mortalité à 28 jours

482/2 104 (22,9)

1 110/4 321 (25,7)

0,83 (0,75 à 0,93)

Critères secondaires

Sortie de l’hôpital sous 28 jours

1 413/2 104 (67,2)

2 745/4 321 (63,5)

1,10 (1,03 à 1,17)

Ventilation mécanique invasive ou décès†

456/1 780 (25,6)

994/3 638 (27,3)

0,92 (0,84 à 1,01)

Ventilation mécanique invasive

102/1 780 (5,7)

285/3 638 (7,8)

0,77 (0,62 à 0,95)

Décès

387/1 780 (21,7)

827/3 638 (22,7)

0,93 (0,84 à 1,03)

* Les risques relatifs ont été ajustés sur l’âge en fonction du taux de mortalité à 28 jours et du delai de sortie en vie de l’hôpital. Les risques relatifs ont été ajustés sur l’âge en fonction du taux de progression vers ventilation mécanique invasive ou de décès et des sous-composants.

† Les patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation ont été exclus de cette catégorie.

Données de sécurité

Quatre effets indésirables (EI) graves ont été observés en lien avec le traitement à l’étude : deux cas graves d’hyperglycémie, un cas grave de psychose induite par la corticothérapie et un cas d’hémorragie digestive haute. Les évènements ont tous été résolus.

Analyses en sous-groupes

Effets de l’administration de la DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à 28 jours, en fonction de l’âge et de l’assistance respiratoire reçue au moment de la randomisation2

Dexaméthasone

Soins usuels

RR (IC 95 %)

Pas d’oxygène ( = 0,70 ; p = 0,40)

< 70

10/197 (5,1 %)

18/462 (3,9 %)

1,31 (0,60 à 2,83)

> 70 < 80

25/114 (21,9 %)

35/224 (15,6 %)

1,46 (0,88 à 2,45)

≥ 80

54/190 (28,4 %)

92/348 (26,4 %)

1,06 (0,76 à 1,49)

Sous-total

89/501 (17,8 %)

145/1034 (14,0 %)

1,19 (0,91 à 1,55)

Oxygène uniquement ( = 2,54 ; p = 0,11)

< 70

53/675 (7,9 %)

193/1 473 (13,1 %)

0,58 (0,43 à 0,78)

≥ 70 < 80

104/306 (34,0 %)

178/531 (33,5 %)

0,98 (0,77 à 1,25)

≥ 80

141/298 (47,3 %)

311/600 (51,8 %)

0,85 (0,70 à 1,04)

Sous-total

298/1 279 (23,3 %)

682/2 604 (26,2 %)

0,82 (0,72 à 0,94)

Ventilation mécanique ( = 0,28 ; p = 0,60)

< 70

66/269 (24,5 %)

217/569 (38,1 %)

0,61 (0,46 à 0,81)

≥ 70 < 80

26/49 (53,1 %)

58/104 (55,8 %)

0,85 (0,53 à 1,34)

≥ 80

3/6 (50,0 %)

8/10 (80,0 %)

0,39 (0,10 à 1,47)

Sous-total

95/324 (29,3 %)

283/683 (41,4 %)

0,64 (0,51 à 0,81)

Total des

participants

482/2 104 (22,9 %)

1110/4321 (25,7 %)

0,83 (0,75 à 0,93)

p < 0,001

0,5

0,75

1

1,5

2

Supériorité de la dexaméthasone

Supériorité des soins usuels seuls

Effets de l’administration de la DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à 28 jours, en fonction de l’assistance respiratoire reçue au moment de la randomisation et d’antécédents de maladie chronique3

Dexaméthasone

Soins usuels

RR (IC 95 %)

Pas d’oxygène ( = 0,08 ; p = 0,78)

Pathologie antérieure

65/313 (20,8 %)

100/598 (16,7 %)

1,22 (0,89 à 1,66)

Aucune pathologie antérieure

24/188 (12,8 %)

45/436 (10,3 %)

1,12 (0,68 à 1,83)

Sous-total

89/501 (17,8 %)

145/1034 (14,0 %)

1,19 (0,91 à 1,55)

Oxygène uniquement ( = 2,05 ; p = 0,15)

Pathologie antérieure

221/702 (31,5 %)

481/1 473 (32,7 %)

0,88 (0,75 à 1,03)

Aucune pathologie antérieure

77/577 (13,3 %)

201/1 131 (17,8 %)

0,70 (0,54 à 0,91)

Sous-total

298/1279 (23,3 %)

682/2 604 (26,2 %)

0,82 (0,72 à 0,94)

Ventilation artificielle ( = 1,52 ; p = 0,22)

Pathologie antérieure

51/159 (32,1 %)

150/346 (43,4 %)

0,75 (0,54 à 1,02)

Aucune pathologie antérieure

44/165 (26,7 %)

133/337 (39,5 %)

0,56 (0,40 à 0,78)

Sous-total

95/324 (29,3 %)

283/683 (41,4 %)

0,64 (0,51 à 0,81)

Tous les participants

482/2104 (22,9 %)

1110/4 321 (25,7 %)

0,83 (0,75 à 0,93)

p < 0,001

0,5

0,75

1

1,5

2

Supériorité de la dexaméthasone

Supériorité des soins de routine

2,3 (source: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les études chez l'animal, une fente palatine a été observée chez les rats, les souris, les hamsters, les lapins, les chiens et les primates ; mais pas chez les chevaux et les moutons. Dans certains cas, ces divergences ont été combinées avec des malformations du système nerveux central et du coeur. Chez les primates, les effets sur le cerveau ont été constatés après l'exposition. De plus, la croissance intra-utérine peut être retardée. Tous ces effets ont été observés à des doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Créatinine, métabisulfite de sodium, citrate de sodium, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 ml en ampoule en verre. Boîte de 5, 10, 20 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 302 188 0 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 5

· 34009 558 184 6 5 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10

· 34009 563 076 3 0 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: {JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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