ANSM - Mis à jour le : 28/10/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dasatinib............................................................................................................................. 140 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 193 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, biconvexe, rond, comportant la mention « 140 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse, et mesurant 11,8 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DASATINIB EG est indiqué chez des patients adultes atteints de :

· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

DASATINIB EG est indiqué chez des patients pédiatriques atteints de :

· Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec de la chimiothérapie

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies.

Posologie

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique(LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de DASATINIB EG, comprimé pelliculé ou d’une poudre pour suspension buvable (voir le Résumé des Caractéristiques Produit pour Dasatinib, poudre pour suspension buvable). La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire. Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées selon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par DASATINIB EG chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.

DASANTINIB comprimé et DASATINIB poudre pour suspension ne sont pas bioéquivalents. Les patients pouvant avaler des comprimés et souhaitant passer du dasatinib en poudre pour suspension buvable au DASATINIB EG, comprimé pelliculé, ou les patients ne pouvant pas avaler des comprimés et souhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sous réserve que les recommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de DASATINIB EG, comprimé recommandée chez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1 : Posologie de DASATINIB EG, comprimé pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+
Poids corporel (kg) a	Dose quotidienne (mg)
de 10 à moins de 20 kg	40 mg
de 20 à moins de 30 kg	60 mg
de 30 à moins de 45 kg	70 mg
au moins 45 kg	100 mg

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients adultes était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladie à long terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique [incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et une RM 4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé à des cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de 2 ans. Chez les patients qui reçoivent ensuite une greffe de cellules souches, le dasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB EG est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg et en poudre pour suspension buvable. Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges était nécessaire. Pour les myélosupressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie chez l’adulte sont résumées dans le tableau 2. .Les recommandations pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités en association avec une chimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après le tableau.

Tableau 2 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

LAL Ph+ (dose initiale 140 mg une fois par jour)

PNN < 0,5 × 109/L et/ou plaquettes < 10 × 109/L

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥ 1,0 × 109/L et plaquettes ≥ 20 × 109/L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3. En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode). 4. Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour.

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4.

Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, le dasatinib doit être interrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, le traitement par dasatinib doit être interrompu jusqu’à PNN > 500/μL (0,5 x 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dose complète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise du traitement par dasatinib pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable grave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les patients atteints de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ présentant des effets indésirables extra hématologiques, une réduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivi, si nécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologique pour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.

Epanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effet indésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus de pamplemousse avec du dasatinib doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dans la mesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitant sans potentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibition enzymatique minimal. Si le dasatinib doit être administré avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de dasatinib, envisagez d’interrompre la dose de dasatinib jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure avec la formulation en poudre pour suspension buvable (voir Résumé des Caractéristiques du Produit dasatinib poudre pour suspension buvable). Avant la réinstauration du dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinib n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, le dasatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale Dans la mesure où la clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue.

Mode d'administration

DASATINIB EG doit être administré par voie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés afin de préserver la constance du dosage et minimiser les risques d'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patients recevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé tel quel. Dasatinib poudre pour suspension buvable est également disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ ne pouvant pas avaler de comprimés.

Dasatinib EG peut être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. . Dasatinib EG ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir la rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Interactions médicamenteuses

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique H2 (exemple : famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés.

Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en dose unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Etant donné les limites de cette étude, le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Principaux effets indésirables

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose.

Accidents hémorragiques

La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.

Rétention hydrique

Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques.

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints LAL Ph+ recevant du dasatinib à la dose recommandée (n=304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Chez ces patients, des oedèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1% des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir rubrique 4.8).

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé.

L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variations moyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8).

Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu du dasatinib dans les études cliniques, 15 (1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF > 500 msec.

Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration du dasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration du dasatinib. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib et d’envisager la nécessité d’un traitement alternatif. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par dasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par dasatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par dasatinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques

Dans les essais pédiatriques du dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison du dasatinib aux protéines plasmatiques est approximativement de 96 % sur la base des expériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction du dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altération de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées. L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuer d’environ 25% avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple : famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'exposition au dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC du dasatinib de 43 % et la C_max du dasatinib de 42 %. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Antiacides

Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/d'hydroxyde de magnésium avec le dasatinib a réduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la C_max de 58 %. Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).

Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le dasatinib

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la C_max de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (exemple : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) doivent être administrés avec précaution chez les patients recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les glitazones.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’Homme, le dasatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

DASATINIB EG ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. Si DASATINIB EG est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIB EG.

Fertilité

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voir rubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraient informer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets éventuels du dasatinib sur la fertilité, notamment sur l’éventualité de la préservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le dasatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou d’utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au dasatinib en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les études cliniques (N=2 900), dont 2 388 patients atteints de LAL Ph+ résistants ou intolérants à l'imatinib, et 188 patients pédiatriques.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane du traitement par a été de 19,2 mois (de 0 à 93,2 mois). ). Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane du traitement par dasatinib a été de 6.2 mois (de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les études pédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26.3 mois (intervalle de 0 à 99.6 mois).

La majorité des patients traités par dasatinib ont présenté des effets indésirables au cours du traitement. Dans la population totale des 2 712 patients adultes traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques portant sur le dasatinib en monothérapie dans les études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (tableau 3). Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Table 3 : Résumé tabulé des effets indésirables

Infections et infestations
Très fréquent	infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)
Fréquent	pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique (y compris cytomégalovirus-CMV), entérocolite, septicémie (y compris des cas peu fréquents d'issue fatale)
Fréquence indéterminée	réactivation de l'hépatite B
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	myélosuppression (y compris anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
Fréquent	neutropénie fébrile
Peu fréquent	adénopathie, lymphocytopénie
Rare	érythroblastopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	hypersensibilité (dont érythème noueux)
Rare	choc anaphylactique
Affections endocriniennes
Peu fréquent	hypothyroïdie
Rare	hyperthyroïdie, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	troubles de l'appétita, hyperuricémie
Peu fréquent	syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie
Rare	diabète
Affections psychiatriques
Fréquent	dépression, insomnie
Peu fréquent	anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido
Affections du système nerveux
Très fréquent	maux de tête
Fréquent	neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie, somnolence
Peu fréquent	hémorragie du système nerveux central*b, syncope, tremblements, amnésie, trouble de l’équilibre
Rare	accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite optique, paralysie faciale, démence, ataxie
Affections oculaires
Fréquent	trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité visuelle), sécheresse oculaire
Peu fréquent	Atteinte visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiement
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	acouphènes
Peu fréquent	perte d’audition, vertige
Affections cardiaques
Fréquent	insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*c, épanchement péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations
Peu fréquent	infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à l’électrocardiogramme, augmentation de la troponine
Rare	cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque, allongement de l’intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie, pleuropéricardite
Fréquence indéterminée	fibrillation auriculaire/flutter atrial
Affections vasculaires
Très fréquent	hémorragie*d
Fréquent	hypertension, flush
Peu fréquent	hypotension, thrombophlébite, thrombose
Rare	thrombose veineuse profonde, embolie, livedo réticulaire
Fréquence indeterminée	microangiopathie thrombotique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	épanchement pleural*, dyspnée
Fréquent	œdème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux
Peu fréquent	hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme, chylothorax*
Rare	embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu
Fréquence indéterminée	maladie pulmonaire interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales
Fréquent	saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche
Peu fréquent	pancréatite (y compris pancréatite aiguë), ulcère gastro-intestinal haut, œsophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-œsophagien
Rare	gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale
Fréquence indéterminée	hémorragie gastro-intestinale fatale*
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	hépatite, cholécystite, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	rash cutanée
Fréquent	alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhidrose
Peu fréquent	dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles capillaires
Rare	vascularite leucocytoclasique, fibrose de la peau
Fréquence indéterminée	syndrome de Stevens-Johnsonf
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	douleur musculo-squelettiqueg
Fréquent	arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme musculaire
Peu fréquent	rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
Rare	fusion des épiphyses retardéeh, retard de croissanceh
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	atteinte rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie
Fréquence indéterminée	syndrome néphrotique
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rare	avortement
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	gynécomastie, troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	œdème périphériquei, fatigue, pyrexie, œdème du visagej
Fréquent	asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, œdème généralisé*k, frissons
Peu fréquent	malaise, autre œdème superficiell
Rare	troubles de la démarche
Investigations
Fréquent	perte de poids, prise de poids
Peu fréquent	augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine, augmentation des gamma-glutamyltransférases
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent	contusion

^a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation de l'appétit.

^b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne, hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

^c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionnement ventriculaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionnement ventriculaire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire, insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite et hypokinésie ventriculaire.

^d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans la classe de systèmes d’organes des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement.

^e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

^f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirables cutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicaments concomitants.

^g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l’arrêt du traitement

^h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques.

ⁱ Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

^j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème des paupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal, œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.

^ki Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal, œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à une maladie cardiaque, épanchement périphérique, œdème après une procédure, œdème viscéral.

^l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdème génital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section « Description d'effets indésirables sélectionnés »

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies.

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ». Dans une étude, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient : épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertension pulmonaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des patients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchements pleuraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou 2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à 299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un épanchement pleural ont présenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés au traitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchement pleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de 175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchements pleuraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours (~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par dasatinib, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchements pleuraux liés au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement, et 30 (41 %) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47 %) ont reçu des diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %) ont reçu à la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subi une thoracocentèse thérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitement en raison d'un épanchement pleural lié au médicament. Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse. Parmi les patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural, 96 % ont obtenu une RCyCc, 82 % ont obtenu une RMM et 50 % ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose.

Des cas de chylothorax ont été signalés chez des patients présentant un épanchement pleural. Certains cas de chylothorax se sont résolus après l'arrêt, l'interruption ou la réduction de la dose de dasatinib, mais la plupart des cas ont également nécessité un traitement supplémentaire.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ou présentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans cinq études de phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant du dasatinib à 70 mg deux fois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Fridericia. A tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles de confiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatinib lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt et un patients (1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de, la durée médiane de traitement a été de 3 mois pour les patients atteints de LAL Ph+. Les effets indésirables sélectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le tableau 4. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg une fois par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plus favorable.

Tableau 4 : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose ^a

	140 mg une fois par jour n = 304
	Tous grades	Grades 3/4
Terme préférentiel	Pourcentage (%) de patients
Diarrhée	28	3
Rétention hydrique	33	7
Œdème superficiel	15	< 1
Epanchement pleural	20	6
Œdème généralisé	2	0
Insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaqueb	1	0
Epanchement péricardique	2	1
Œdème pulmonaire	1	1
Hémorragie	23	8
Saignement gastro-intestinal	8	6

^a Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

^b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.

De plus, le dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès de 161 patients pédiatriques atteints d’une LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patients pédiatriques ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patients pédiatriques, 35 ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie dans un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d’une à deux semaines sans traitement), et 20 patients ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par le dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée médiane du traitement était de 23.6 mois (intervalle de 1.4 à 33 mois).

Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1.6%) ont présenté des effets indésirables entrainant l’arrêt du traitement. Les effets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 10% dans ces deux études pédiatriques chez des patients recevant le traitement selon un schéma posologique continu sont présentés dans le tableau 5. Il est à noter que l’épanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5.6%) de ce groupe, et n’est donc pas inclus dans le tableau.

Table 5 : Effets indésirables rapportés chez ≥10% des patients pédiatriques atteints d’une LAL Ph+ traités par le dasatinib selon un schéma posologique continu en association avec une chimiothérapie (N=126)a
	Pourcentage (%) de patients
Effets indésirables	Tous grades	Grade ¾
Neutropénie febrile	27.0	26.2
Nausée	20.6	5.6
Vomissement	20.6	4.8
Douleur abdominale	14.3	3.2
Diarrhée	12.7	4.8
Pyrexie	12.7	5.6
Maux de tête	11.1	4.8
Diminution de l’appétit	10.3	4.8
Fatigue	10.3	0

^a dans l’étude pivot, sur un total de 106 patients, 24 patients ont pris la poudre pour suspension orale au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement la formulation en poudre pour suspension orale

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans les études cliniques, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant du dasatinib : neutropénie, thrombocytopénie et anémie.

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dansune étude, après un minimum de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % des patients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentation des transaminases est resté à 1 %. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par dasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % à 7% des patients atteints de LAL Ph+ Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes de traitement.

Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium.

Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints de LAL Ph+.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du dasatinib administré en association avec une chimiothérapie chez les patients pédiatriques d’une LAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exception du taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiques chez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémie aiguë recevant une chimiothérapie.

Autre population spéciale

Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés tels que fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemment rapportés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids, et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01EA02.

Pharmacodynamique

Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Le dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

Mécanisme d’action

In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR (« Multi Drug Resistance »). De plus, le dasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées les LAL Ph+ chez les premiers patients traités et suivi jusqu’à 27 mois. Ces réponses ont été durables dans les LAL Ph+.

L'efficacité du dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du bénéfice clinique du dasatinib.

Au total, 2 712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont 23% étaient âgés de ≥ 65 ans et 5% de ≥ 75 ans.

LAL Ph+

Une étude en ouvert, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants à l’imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des patients traités avec une RCyC) était de 52 % à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 6. On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (en 55 jours pour la première administration de dasatinib pour les patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 6 : Efficacité du dasatinib dans les études cliniques de phase II à bras unique^a

	LAL Ph+ (n = 46)
Taux de réponse hématologiqueb (%)
RHMa (IC à 95 %) RHC (IC à 95 %) NEL (IC à 95 %)	41 % (27-57) 35 % (21-50) 7 % (1-18)
Durée de la RHMa (%, selon l'estimation de Kaplan-Meier)
A 1 an	32 % (8-56)
A 2 ans	24 % (2-47)
Réponse cytogénétiquec (%)
RCyM (IC à 95 %)	57 % (41-71)
RCyC (IC à 95 %)	54 % (39-69)
Survie (%, selon les estimations de Kaplan-Meier)
Survie sans progression
A 1 an	21 % (9-34)
A 2 ans	12 % (2-23)
Globale
A 1 an	35 % (20-51)
A 2 ans	31 % (16-47)

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.

^a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires.

^b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL)

RHC (LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSN, PN (polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, absence de blaste ou de promyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5 %, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20 % et absence de toute localisation extramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC mais PN ≥ 500/mm³ et < 1 000/mm³, et plaquettes ≥ 20 000/mm³ et ≤ 100 000/mm³.

^c Critère de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+) ou partielle (> 0 % - 35 %). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0 % - 35 %) associant les réponses complète et partielle.

IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n’a pas été complètement évalué.

Etude clinique de phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ et résistants ou intolérants à l'imatinib

Des études randomisées, en ouvert, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitement par dasatinib.

Etude 1

Dans l'étude LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de 611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois (intervalle 0,03-31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle de confiance [-7,1 % - 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois par jour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance. Les taux de réponse sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Efficacité du dasatinib dans l'étude de phase III d'optimisation de dose : LAL Ph+ (résultats à 2 ans)^a

				LAL Ph+ (n = 40)
RHMab (IC à 95 %)						38 % (23-54)
RHCb (IC à 95 %)						33 % (19-49)
NELb (IC à 95 %)						5 % (1-17)
RCyMac (IC à 95 %)						70 % (54-83)
RCyC (IC à 95 %)						50 % (34-66)

^a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

^b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sang périphérique < 20 %, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm³ et < 1 000/mm³, ou plaquettes ≥ 20 000/mm³ et ≤ 100 000/mm³.

^c RCyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle (> 0 %-35 %)

IC = Intervalle de Confiance LSS : limite supérieure de la normale

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Population pédiatrique

L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui était de 65.5% (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez 84 patients.

Absorption

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration du dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21 % de l'ASC du dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.

Distribution

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 L), coefficient de variation (CV%93%), suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la base d'expériences in vitro.

Biotransformation

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'Homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au ¹⁴C, le dasatinib sous forme inchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma. Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent que les métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme du dasatinib.

Elimination

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. La clairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3%).

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au ¹⁴C, approximativement 89 % de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.

Altérations des fonctions hépatique et rénale

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez 5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dose de 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib. La C_max moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la C_max moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu la formulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspension buvable).

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Ces données doivent être prises en compte si des patients doivent passer du comprimé à la poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil de tolérance préclinique du dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe et le lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.

Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'Homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'Homme aux doses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), monostéarate de glycéryle (E471), laurilsulfate de sodium

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture « sécurité enfant » en polypropylène (PP) et d’une cartouche en plastique (PEHD) contenant du gel de silice.

Boîte contenant 30 × 1, 60 × 1 ou 100 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Boîte contenant un flacon de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un comprimé noyau entouré d'un film pelliculé visant à éviter que les professionnels de santé soient exposés à la substance active. Cependant, les professionnels de santé doivent porter des gants de chimiothérapie jetables, dans le cas où les comprimés pelliculés sont involontairement écrasés ou cassés, ceci de manière à minimiser les risques d'exposition dermique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 774 8 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 30x1.

· 34009 301 774 9 5 : Comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité-enfant (PP) ; boîte de 30.

· 34009 550 646 7 1 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 60x1.

· 34009 550 646 8 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 100x1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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