ANSM - Mis à jour le : 20/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LIORESAL 10 mg/20 ml, solution injectable pour perfusion par voie intrathécale en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Baclofène........................................................................................................................... 10,0 mg

Pour une ampoule.

Excipient à effet notoire : chaque ampoule de Lioresal 10 mg/20 ml, contient 70,81 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adulte :

Traitement de la spasticité chronique sévère associée à une sclérose en plaques, à des lésions d’origine médullaire ou cérébrale après échec des traitements anti-spastiques par voie orale (y compris le baclofène oral) ou des effets indésirables trop importants aux doses efficaces par voie orale.

Patients pédiatriques (enfants âgés de 4 à 18 ans) :

Traitement de la spasticité chronique sévère d'origine cérébrale ou médullaire lorsque les traitements anti-spastiques administrés par voie orale (y compris le baclofène oral) sont sans effet et/ou sont responsables d’effets indésirables trop importants aux doses orales efficaces.

4.2. Posologie et mode d'administration  

LIORESAL par voie intrathécale est destiné à l'administration par voie intrathécale stricte, à l'exclusion de toute autre voie parentérale :

· pour la pratique des doses-tests uniques en bolus (par cathéter intrathécal ou ponction lombaire);

· et en usage chronique, à l'aide de pompes implantables, spécifiquement adaptées à l'administration intrathécale continue de solution de baclofène (voir rubrique 6.6).

Pour les injections tests uniques sous forme de bolus, LIORESAL est administré par ponction lombaire ou via un cathéter inséré dans l’espace sous-arachnoïdien. Lors du traitement chronique, la solution de baclofène est administrée par voie intrathécale au moyen d’une pompe implantable qui délivre la solution de manière continue dans l’espace sous arachnoïdien (pompes certifiées UE).

L’efficacité de LIORESAL administré par le système de perfusion SynchroMed a été démontrée dans des études cliniques. Ce système d’administration sous-cutané, implanté généralement au niveau de la paroi abdominale, possède un réservoir rechargeable. Ce système est connecté à un cathéter intrathécal sous-cutanée jusqu’à l’espace subarachnoïdien. Il n’y a pas d’expérience confirmée avec d’autres systèmes de pompes implantables.

Avant d’administrer LIORESAL, une myélographie de l’espace sous-arachnoïdien doit être réalisée chez les patients présentant une spasticité post-traumatique. En cas de signes radiologiques d’arachnoïdite, le traitement par LIORESAL ne doit pas être instauré.

Ce médicament doit être administré uniquement :

· initialement en milieu hospitalier ;

· par un praticien ayant l'expérience de la technique d'administration et disposant de moyens de réanimation immédiatement accessibles (des signes de surdosage sévères, avec coma, ont pu être observés chez un patient adulte après une dose-test unique de 25 mg) ;

· avec le matériel adapté à cet usage et dans des conditions d'asepsie rigoureuses. Les instructions relatives à l'implantation, la programmation et/ou le remplissage de la pompe implantable fournies par les fabricants doivent être strictement observées.

Posologie

En raison d'une sensibilité interindividuelle au baclofène très variable, une posologie optimale doit être déterminée pour le traitement de chaque patient, selon un protocole défini, en 3 phases :

· 1re phase: sélection initiale par la technique du bolus intrathécal (dose-test),

· 2e phase: détermination de la dose,

· 3e phase: traitement d'entretien.

1. La phase de sélection

Une dose-test de LIORESAL par voie intrathécale est administrée en bolus par ponction lombaire ou par cathéter intrathécal pour évaluer la réponse des patients au baclofène :

· chez l'adulte, la dose-test initiale est de 25 µg ou 50 µg ;

· chez l'enfant, âgé de 4 à 18 ans, la dose-test initiale recommandée est comprise entre 25 et 50 μg/jour, en fonction de l’âge et de la taille du patient. Au total, la dose maximale ne doit pas dépasser 100 µg/jour dans cette population.

Des ampoules à faible concentration (0,05 mg/ml) sont disponibles à cet usage.

L'injection doit être lente (en une minute au minimum).

La dose initiale est augmentée par paliers de 25 µg/jour, à des intervalles d'au moins 24 heures, jusqu'à l'obtention d'une réponse d'une durée d'environ 4 à 8 heures. Après chaque bolus intrathécal le patient doit être surveillé.

On considère qu'un sujet répond au traitement si l'administration intrathécale de baclofène, lors de la phase de sélection, diminue significativement l'hypertonie musculaire et/ou la fréquence des spasmes et/ou leur sévérité.

Il existe une grande variabilité de sensibilité au LIORESAL par voie intrathécale. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une seule dose test de 25 microgrammes.

Dans ces cas le traitement doit être instauré uniquement en milieu hospitalier disposant de moyens de réanimation.

Si aucune réponse n'est obtenue avec une dose-test cumulée de 100 µg, le traitement ne doit pas être poursuivi.

2. La phase de détermination de la dose

Lorsqu'un patient a répondu à la dose-test, le dispositif adéquat est mis en place pour la perfusion intrathécale continue (voir rubrique 6.6).

La dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusion est la dose de sélection, si cette dernière s'est montrée efficace pendant plus de 12 heures. Si l'efficacité de la dose de sélection a été moindre, la dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusion doit être le double de la dose de sélection.

Après les 24 premières heures, la posologie quotidienne doit être adaptée progressivement par des augmentations de dose de 10-30 % pour les spasticités d'origine médullaire, et de 5-15 % pour les spasticités secondaires à une infirmité motrice d'origine cérébrale, augmentations limitées à une fois par 24 heures, afin d'obtenir l'effet clinique recherché tout en limitant les risques de surdosage.

Pour les pompes programmables, la dose doit être augmentée une seule fois par 24 heures. Pour les pompes non programmables avec un cathéter de 76 cm, délivrant 1 ml/jour, la réponse au traitement est à évaluer sur un intervalle de 48 heures. Si, après une augmentation significative de la dose quotidienne, aucun effet clinique n'est obtenu dans ce délai, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine médullaire, l’expérience clinique est limitée avec des doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour.

La surveillance des patients doit être attentive, avec le personnel et l'équipement de réanimation nécessaires :

· dans la période qui suit immédiatement l'implantation de la pompe et le début de la perfusion pour la détermination de la dose d'entretien,

· à chaque ajustement de la perfusion et de la concentration de baclofène dans la pompe.

Les mesures de surveillance sont poursuivies jusqu'à l'assurance d'une bonne tolérance et d'une réponse stable des patients à la perfusion.

Du matériel de réanimation doit être à disposition immédiate pour être utilisé en cas d’apparition d’effets indésirables graves ou qui mettent en péril la vie du patient. Afin de minimiser les risques de la phase péri-opératoire, l'implantation de pompes doit être uniquement réalisée dans les centres ayant l’expérience nécessaire de ce type d’interventions.

3. Le traitement d'entretien

La dose à utiliser est la dose minimale capable de maintenir le tonus musculaire aussi normal que possible et de réduire au maximum la fréquence et la sévérité des spasmes, sans entraîner d'effets indésirables intolérables. La plus petite dose apportant la réponse clinique adéquate doit être utilisée.

La conservation d'une certaine spasticité est souhaitable afin d'éviter une sensation "de paralysie" de la part du patient. De plus, un certain degré de tonus musculaire et de spasmes occasionnels peut aider à entretenir la fonction circulatoire et probablement à empêcher la survenue de thrombose veineuse profonde.

· Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire :

o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à long terme, de baclofène varie de 12 µg/jour à 2 003 µg/jour.

o La plupart des sujets traités répondent à une posologie de 300 µg à 800 µg/jour.

o L'expérience est limitée pour les doses quotidiennes supérieures à 1000 µg/jour.

· Chez les patients présentant une spasticité secondaire à une infirmité motrice d'origine cérébrale :

o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à long terme, de baclofène varie de 22 µg/jour à 1 400 µg/jour avec une dose moyenne de 276 µg/jour à 12 mois et de 307 µg/jour à 24 mois de traitement.

o Les enfants âgés de moins de 12 ans nécessitent généralement des doses inférieures à celles des patients plus âgés. Elles varient entre 24 et 1 199 µg/jour avec une dose quotidienne moyenne de 274 µg/jour.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans souffrant de spasticité d’origine cérébrale ou médullaire, la dose d’entretien initiale pour instaurer un traitement à long terme en perfusion continue de baclofène par voie intrathécale varie de 25 à 200 µg/jour (dose médiane : 100 µg/jour). La dose totale quotidienne tend à augmenter au cours de la première année de traitement ; la dose d’entretien doit donc être ajustée en fonction de la réponse clinique individuelle. L’expérience clinique avec des doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour est limitée.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de baclofène par voie intrathécale dans le traitement d’une spasticité sévère d’origine cérébrale ou médullaire n’ont pas été établis chez l’enfant de moins de 4 ans (voir aussi rubrique 4.4).

Surveillance du traitement

Pendant toute la durée du traitement et ce au moins une fois par mois, il est nécessaire de vérifier, à l’hôpital, la tolérance au LIORESAL et de chercher des signes d’infection. Le fonctionnement du système de perfusion doit être vérifié régulièrement. Une infection locale ou un mauvais fonctionnement du cathéter peuvent conduire à une interruption de la délivrance du baclofène avec pour conséquence la mise en jeu du pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, en raison d'une diminution habituelle de la réponse des patients au traitement ou en raison de l'évolution de leur maladie, une augmentation progressive de la dose avec le temps peut être nécessaire pour le maintien de l'amélioration clinique optimale.

Dans ce cas, la posologie quotidienne peut être augmentée progressivement de 10 à 30 % chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, ou de 5 à 20 % chez les patients présentant une spasticité secondaire à une infirmité motrice d'origine cérébrale, en ajustant soit le débit de la pompe, soit la concentration de baclofène dans la perfusion. La nécessité soudaine d'une augmentation substantielle de dose doit faire rechercher un mauvais fonctionnement de la pompe ou du cathéter (vrillage ou délogement).

En cas d'effets indésirables, la posologie quotidienne doit, à l'inverse, être diminuée de 10 à 20 %.

En dépit de l'augmentation des doses, environ 5-10 % des patients deviendraient réfractaires au traitement, d’après les résultats de certaines études à long termes.

Ceci pourrait être dû à un problème de tolérance ou d’administration. Il convient d'abord de vérifier que la pompe implantable n'est pas défaillante. Le remplissage du réservoir doit être planifié selon un calendrier pré défini afin d'éviter toute rupture de remplissage pouvant être à l'origine d'un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).

Ensuite pour améliorer le problème de tolérance au baclofène, il est préconisé de faire une fenêtre thérapeutique en réduisant progressivement LIORESAL par voie intrathécale sur une période de 2 à 4 semaines et de le substituer par un autre traitement antispastique comme par exemple le sulfate de morphine intrathécal, sans conservateur. Il arrive que la sensibilité au baclofène soit rétablie en quelques jours. Le traitement par LIORESAL par voie intrathécale peut alors être repris en milieu hospitalier, en recommençant à la dose initiale de perfusion pour éviter les accidents de surdosage.

Arrêt de traitement

A l'exception des situations d'urgence liées au surdosage, le traitement par LIORESAL par voie intrathécale doit toujours être arrêté en réduisant progressivement la dose. LIORESAL par voie intrathécale ne doit pas être interrompu brutalement (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée avec LIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants rénaux. Toutefois, comme le baclofène est principalement éliminé par les reins sous forme inchangée (voir rubriques 5.1 et 5.2), il doit être administré avec une attention particulière aux patients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée avec LIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants hépatiques. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients puisque le foie ne joue pas un rôle significatif dans le métabolisme du baclofène après administration par voie intrathécale de LIORESAL. De ce fait, l’exposition systémique au médicament n’est pas censée être impactée par une insuffisance hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de 65 ans et plus ont été traités par LIORESAL par voie intrathécale au cours d’essais cliniques sans que les risques ne soient augmentés, en comparaison aux patients plus jeunes. Des problèmes spécifiques à cette classe d’âge ne sont pas attendus puisque la détermination de la dose est individuelle (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Spécifications d’administration

Des ampoules de LIORESAL à 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont été spécifiquement développées pour être utilisées dans les pompes à perfusion.

Les concentrations spécifiques qui doivent être utilisées dépendent de la dose totale quotidienne et du débit de délivrance de la pompe. Il est conseillé de se référer au manuel d’utilisation du fabricant pour les recommandations spécifiques.

Schéma d’administration

LIORESAL par voie intrathécale est le plus souvent administré en perfusion continue immédiatement après l'implantation d’une pompe à perfusion. Lorsque la dose quotidienne appropriée et une pompe adaptée à cette administration ont été trouvées, et lorsque l’état physique du patient est stabilisé, un mode plus complexe d’administration peut être envisagé pour optimiser le contrôle de la spasticité au fil de la journée. Par exemple, une augmentation de 20% du débit horaire de la perfusion peut être nécessaire chez les patients dont les spasmes augmentent la nuit.

Les changements du débit doivent être programmés pour débuter deux heures avant le début de l'effet clinique attendu.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Environnement médical

Le système de pompe ne doit pas être implanté avant que la réponse du patient à l'injection du bolus LIORESAL par voie intrathécale et/ou la titration de la dose ne soient correctement évaluées. À cause des risques associés à l'administration initiale et à la titration de LIORESAL par voie intrathécale (baisse générale des fonctions du système nerveux central (SNC), collapsus cardio-vasculaire et/ou dépression respiratoire), ces phases doivent être effectuées sous surveillance médicale dans un lieu équipé de manière appropriée pour permettre le respect des instructions détaillées en rubrique 4.2. Du matériel de réanimation doit être à disposition immédiate en cas de survenue des symptômes liés à un surdosage qui mettent en péril la vie du sujet. Les médecins doivent être expérimentés dans le traitement chronique par perfusion intrathécale.

Surveillance du patient

Le personnel soignant chargé de la surveillance des patients doit être bien informé sur :

· les risques liés à l'administration intrathécale du LIORESAL,

· l'expression des symptômes de surdosage et la conduite à tenir dans un tel cas,

· les soins à apporter au site d'insertion de la pompe et à l'entretien de celle-ci au domicile du patient,

· la nécessité de suivre le calendrier de remplissage du réservoir afin d’éviter toute rupture de délivrance de LIORESAL pouvant être à l’origine d’un syndrome de sevrage (voir ci-dessous).

Un arrêt brutal du LIORESAL par voie intrathécale, en particulier aux doses les plus élevées, entraîne un état de rigidité, accompagné de spasmes spontanés pouvant durer plusieurs jours.

L’utilisation du LIORESAL chez les patients atteints de porphyries n’est pas recommandée par extrapolation à partir de données animales.

Phase de sélection

Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovasculaire doit être exercée pendant l'administration de la dose-test, en particulier chez les patients atteints d'une pathologie cardio-pulmonaire et d'une déficience des muscles respiratoires, ainsi que chez les patients traités par des médicaments dépresseurs de la respiration (opiacés, benzodiazépines).

Au moment de l'essai de sélection, les sujets doivent être indemnes de tout syndrome infectieux, susceptible d'interférer sur leur réponse au baclofène en bolus intrathécal.

Implantation de la pompe

Au moment de l’implantation de la pompe, les patients doivent être indemnes de toute infection puisque la présence d'infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales. De plus, une infection généralisée peut compliquer les tentatives d'ajustement de la dose. Une infection locale ou un cathéter mal installé peuvent également conduire à des problèmes d’administration pouvant entrainer des symptômes de sevrage résultant de l’arrêt brutal de LIORESAL par voie intrathécale (voir rubrique sevrage).

Remplissage du réservoir

Le remplissage du réservoir doit être effectué, selon les directives fournies par le fabricant de pompe, par des personnes compétentes et expérimentées. Les moments auxquels doit être réapprovisionnée la pompe doivent être soigneusement calculés pour éviter que le réservoir ne se vide complètement, ceci pouvant aboutir au retour d’une spasticité sévère ou de symptômes potentiellement mortels liés au sevrage de LIORESAL intrathecal (voir rubrique sevrage).

Le remplissage doit être réalisé sous conditions d’asepsie strictes afin d’éviter la contamination microbienne et de graves infections du SNC. Une période d'observation appropriée à la situation clinique doit accompagner chaque remplissage ou manipulation du réservoir de la pompe.

Une extrême prudence est demandée au cours du remplissage de la pompe implantable lorsque celle-ci est équipée d'une chambre implantable qui permet un accès direct au cathéter intrathécal. L'injection directe dans le cathéter via la chambre implantable peut provoquer un surdosage mortel.

Phase d'ajustement de la posologie

Une faiblesse musculaire excessive peut être responsable de chutes. Le maintien d'une certaine spasticité peut, dans ce cas, être nécessaire au patient pour la station debout et l'équilibre de la marche, ainsi que dans tous les autres cas où une fonction musculaire optimale est nécessaire.

De plus, il peut être important de maintenir un certain tonus musculaire et des spasmes occasionnels des muscles pour favoriser la fonction circulatoire et prévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.

Avant la mise en route de la perfusion de baclofène sous surveillance médicale, il est conseillé d'interrompre, de manière progressive, tout traitement antispastique oral en cours, afin d'éviter un éventuel surdosage ou des interactions médicamenteuses indésirables.

Ce médicament contient 70,81 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 3,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Précautions d'emploi

Des précautions d’asepsie rigoureuses doivent entourer ce traitement par voie intrathécale. Une infection locale, un mauvais positionnement du cathéter ou tout autre problème de dispensation par la pompe (erreur de programmation, réservoir vide…) peuvent conduire à une défaillance de la délivrance du produit : ceci pouvant entraîner un syndrome de sevrage (voir « effets du sevrage »).

Populations particulières

Chez les patients présentant une circulation anormale du LCR, l'activité antispastique du produit peut être altérée par sa mauvaise diffusion.

La co-administration avec d'autres médicaments donnés par voie intrathécale n'a pas été évaluée et la tolérance est inconnue à ce jour.

Il faut tenir compte des risques liés à l'administration de baclofène :

a) Une aggravation de certains troubles ou pathologies a été observée sous baclofène, administré par voie orale, chez les patients présentant les atteintes suivantes:

· des troubles psychotiques (dont schizophrénie),

· un état confusionnel,

· une maladie de Parkinson.

b) Des cas de suicide et d’événements liés au suicide ont été signalés chez des patients traités par le baclofène. Une surveillance étroite des patients et notamment ceux présentant des facteurs de risque supplémentaires de suicide doit accompagner tout traitement par LIORESAL. Les patients (ainsi que le personnel soignant et les proches) doivent être alertés de la nécessité de surveiller l’apparition de signes évoquant une aggravation clinique, un comportement ou des pensées suicidaires ou des changements de comportement inhabituels et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de tels symptômes (voir rubrique 4.8).

c) Chez les patients présentant des antécédents de dysautonomie: la présence de stimuli nociceptifs ou l'arrêt brutal de LIORESAL par voie intrathécale pourrait induire un épisode dysautonomique.

d) Chez les patients présentant:

· une insuffisance cardiaque,

· une insuffisance cérébro-vasculaire,

· une insuffisance respiratoire.

L'insuffisance cérébro-vasculaire ou respiratoire pouvant être exacerbée par le baclofène.

e) Chez les patients épileptiques, des crises comitiales peuvent survenir en cas de surdosage ou lors d'un sevrage de LIORESAL par voie intrathécale, comme aux doses thérapeutiques.

f) L’expérience clinique enregistrée avec LIORESAL administré par voie orale suggère une certaine prudence chez les patients ayant des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, une hypertonie pré-existante des sphincters, dysfonctionnement rénal.

g) Chez les patients présentant une spasticité consécutive à une lésion cérébrale, il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par voie intrathécale à long terme avant que les symptômes spastiques ne soient stabilisés (c’est-à-dire au moins un an après la lésion).

Population pédiatrique

Lors de l’utilisation chez l’enfant pour une perfusion intrathécale continue à long terme, il convient de s’assurer que celui-ci présente une masse corporelle suffisante pour permettre l’implantation de la pompe. L’administration de baclofène dans la population pédiatrique doit être prescrite uniquement par des médecins spécialistes ayant la connaissance et l’expérience nécessaires. Il y a très peu de données cliniques sur l’utilisation du LIORESAL par voie intrathécale chez les enfants de moins de 4 ans. L’utilisation dans des conditions satisfaisantes de sécurité du LIORESAL par voie intrathécale chez les enfants de moins de 4 ans n’a pas encore été établie.

Femmes en âge de procréer

Au regard du risque potentiel en cas d’exposition au cours de la grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

Effets du sevrage (y compris lié à un dysfonctionnement du cathéter ou du dispositif d’administration)

Un arrêt brutal du LIORESAL administré par voie intrathécale, qu'elle qu'en soit la cause, peut se manifester par une exacerbation de la spasticité, des paresthésies, un prurit et une hypotension. Ceci peut être également à l'origine d'un état d'hyper-réactivité avec des spasmes rapides incontrôlés, un dysfonctionnement du système autonome notamment une hypo ou une hypertension, une tachycardie, une hyperthermie et/ou des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (par exemple altération de la conscience et rigidité musculaire). Dans de rares cas, ceci a conduit à des crises d'épilepsie/état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, des troubles de la coagulation, une défaillance muni viscérale et le décès.

Tous les patients recevant un traitement par LIORESAL par voie intrathécale sont potentiellement à risque de développer un syndrome de sevrage.

C'est pourquoi, les patients et les soignants doivent être informés de l'importance du bon suivi du calendrier des visites de remplissage du réservoir et des signes précoces de syndrome de sevrage (par exemple, un priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les premières heures à quelques jours suivant l'interruption d'un traitement par LIORESAL par voie intrathécale. Les raisons fréquentes d'arrêt brutal de traitement sont : un dysfonctionnement du cathéter (déconnexion), un faible volume du réservoir de la pompe, ainsi qu’un dysfonctionnement du dispositif d’administration (par ex, dysfonctionnement des piles). Des dysfonctionnements du dispositif d’administration affectant la délivrance du médicament et entrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont été rapportés.

Afin d’éviter l’interruption soudaine d’administration de LIORESAL par voie intrathécale, il est conseillé de surveiller attentivement la programmation, le suivi et les alarmes du système de perfusion et de vérifier le calendrier de remplissage. En cas de syndrome de sevrage avec LIORESAL par voie intrathécale, qui est une réaction potentiellement mortelle, il est conseillé de restaurer au plus vite le traitement par LIORESAL par voie intrathécale au même dosage ou un dosage proche de celui qui était administré avant l’interruption du traitement. Si la restauration de LIORESAL par voie intrathécale est retardée, un traitement par des agonistes GABAergiques tels que LIORESAL par voie orale ou entérale, ou l’administration de benzodiazépines par voie orale, entérale ou intraveineuse peut permettre d’attendre que la voie intrathécale soit de nouveau fonctionnelle.

Des symptômes de sevrage, y compris des convulsions postnatales chez le nouveau-né, ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine au LIORESAL administré par voie orale. L’administration de LIORESAL aux nouveau-nés présentant un syndrome de sevrage, avec réduction progressive de la dose peut aider à contrôler les réactions de sevrage (voir rubrique 4.6).

Nodule inflammatoire

Des cas de nodules inflammatoires ou de granulomes à la base du cathéter implanté ont été rapportés. Les symptômes les plus fréquemment associés avec les nodules inflammatoires sont :

· une diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, récidive d’une spasticité auparavant bien contrôlée, symptômes de sevrage, faible réponse aux augmentations progressives de doses ou aux administrations plus fréquentes ou plus fortement dosées),

· une douleur,

· un déficit/dysfonctionnement neurologique.

Les patients sous traitement intrathécal devront être étroitement surveillés à la recherche de nouveaux signes ou symptômes neurologiques. Un examen par imagerie est parfois nécessaire pour confirmer ou exclure le diagnostic de nodule inflammatoire.

Scoliose

La survenue d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliose préexistante a été rapportée chez des patients traités par LIORESAL par voie intrathécale. Des signes de scoliose doivent être recherchés régulièrement lors d’un traitement par LIORESAL par voie intrathécale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif du baclofène.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antihypertenseurs et médicaments abaissant la pression artérielle

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe avec LIORESAL par voie intrathécale risque d’entraîner une réduction accrue de la pression artérielle La posologie des médicaments concomitants doit donc être adaptée en conséquence.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du thalidomide et du baclofène.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Levodopa

Risque d’aggravation du syndrome parkinsonien ou d’effets indésirables centraux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chez l’animal, le baclofène traverse le placenta. Les données cliniques disponibles sont limitées mais des cas de malformations ont été rapportés chez les enfants exposés in utero au baclofène, avec des types de malformations concordantes avec celles observées chez l’animal (système nerveux central, anomalies squelettiques et omphalocèle).

En cas d’utilisation du baclofène par voie orale jusqu’à l’accouchement, des cas de syndrome de sevrage (dont des convulsions post-natales) ont été rapportés chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4). Ce syndrome peut être retardé de plusieurs jours après la naissance.

Par conséquent, le baclofène ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

En cas d’exposition au cours de la grossesse, une surveillance prénatale spécialisée, orientée sur les malformations décrites précédemment doit être mise en place. En cas d’exposition en fin de grossesse, une surveillance et une prise en charge adaptée du nouveau-né devront être mises en œuvre.

Allaitement

Très peu de données concernant l’utilisation de baclofène au cours de l’allaitement sont disponibles.

En conséquence, l’allaitement est à éviter.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que le baclofène intrathécal est peu susceptible de nuire à la fertilité dans des conditions cliniquement pertinentes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LIORESAL a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La consommation d’alcool augmente cette influence.

Chez les patients traités avec du baclofène par voie intrathécale, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence ; au sein de chaque système classe-organe, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 incluant les cas isolés.

Affections psychiatriques

- Fréquent : dépression, anxiété, insomnie, confusion.

- Peu fréquent : tentative de suicide, idées suicidaires (voir rubrique 4.4), hallucination, euphorie.

- Rare : agitation, réactions paranoïdes.

Affections du système nerveux

- Très fréquent : Trouble de la vigilance, somnolence.

- Fréquent : convulsions/crises épileptiques, céphalées, troubles de l’élocution, sensations vertigineuses, sédation, paresthésies, désorientation.

- Peu fréquent : nystagmus, léthargie.

Les convulsions et les céphalées sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d’origine médullaire.

Affections cardiaques

- Rare : bradycardie.

Affections vasculaires

- Fréquent : hypotension.

-Peu fréquent : hypertension, thrombose veineuse profonde, flush cutané, pâleur.

Affections oculaires

- Fréquent : diplopie, vision floue, troubles de l'accommodation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

- Très fréquent : hypotonie musculaire.

- Peu fréquent : hypertonie musculaire.

Affections gastro-intestinales

- Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées, constipation, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, hypersalivation,

- Peu fréquent : dysphagie.

- Rare : iléus, hypoagueusie.

Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez des patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d’origine médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

- Rare : déshydratation.

Affections respiratoires

- Fréquent : dépression respiratoire, dyspnée, bradypnée.

Affections du rein et des voies urinaires

- Fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Les rétentions urinaires sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d’origine médullaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

- Fréquent : œdème facial et/ou périphérique, urticaire, prurit.

- Rare : hyperhydrose, alopécie.

Affections des organes de reproduction et du sein

- Rare : troubles de l’érection.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

- Fréquent : pyrexie, asthénie, douleurs, frissons.

-Peu fréquent : hypothermie.

- Rare : Mise en jeu du pronostic vital en cas de syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4.).

Evénements indésirables issus de rapports spontanés et de cas de la littérature (fréquence indéterminée :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de LIORESAL par voie intrathécale (effets indésirables rapportés spontanément et/ou décrits dans la littérature).

Affections du système nerveux

Dysphorie, ataxie, troubles mnésiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie, pneumopathie d’inhalation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Scoliose (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile.

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité.

Effets indésirables liés au système de perfusion

Les effets indésirables liés au système de perfusion (par exemple : nodule inflammatoire à la base du cathéter, déplacement du cathéter avec possibles complications, infection, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulation du dispositif) ont été rapportés, et dans certains cas une relation causale avec le baclofène ne peut pas être exclue. Des dysfonctionnements du dispositif d’administration affectant la délivrance du médicament et entrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Les signes de surdosage peuvent apparaître insidieusement ou brutalement, à tout moment, au cours du traitement, et plus particulièrement pendant la phase initiale de sélection et la phase de détermination de la dose, voire lors de la reprise du traitement, après une interruption.

Les symptômes de surdosage comprennent : une hypotonie musculaire excessive, une somnolence, des sensations vertigineuses, des crises épileptiques, des nausées/des vomissements, une hypersalivation, une hypothermie, une dépression respiratoire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, une tachycardie et des acouphènes.

Outre les erreurs de programmation, de remplissage du réservoir ou des augmentations trop rapides de doses, l'administration concomitante de LIORESAL par voie orale est une cause possible de surdosage.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures à prendre sont :

· retrait en urgence de la solution de LIORESAL de la pompe,

· si une ponction lombaire n'est pas contre-indiquée, retirer 30 à 40 ml de LCR afin de diminuer la concentration intrathécale de baclofène,

· traitement symptomatique.

Il n’existe pas de traitement pour traiter les symptômes d’un surdosage très important, les patients devant alors rester sous assistance respiratoire.

Assistance des fonctions cardiovasculaires. En cas de convulsions, par exemple, le diazepam peut être administré avec beaucoup de précaution par voie intraveineuse.

Il existe des observations indiquant que la physostigmine par voie intraveineuse peut contrer les actions sur le système nerveux central, en particulier la somnolence et la dépression respiratoire.

L’administration intraveineuse d’une dose totale de 1 à 2 mg de physostigmine pendant 5 à 10 minutes peut être essayée chez les patients adultes. Pendant ce temps, les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier pour les signes de crises d’épilepsie, de bradycardie et de troubles de la conduction cardiaque. Si le traitement s’avère efficace, de doses répétées de 1 mg de physostigmine à des intervalles de 30 à 60 minutes peuvent être administrées pour maintenir la respiration et l’état de conscience.

Chez les enfants, une dose de 0,02 mg de physostigmine par kg de poids corporel peut être administrée par voie intraveineuse à un débit ne dépassant pas 0,5 mg/minute. La dose peut être répétée à des intervalles de 5 à 10 minutes jusqu’à ce que l’effet thérapeutique soit atteint. La dose maximale ne doit pas dépasser 2 mg.

La physostigmine seule peut ne pas être suffisante pour traiter les surdosages élevés, et dans ces cas, le patient doit être ventilé artificiellement.

Si une ponction lombaire n’est pas contre-indiquée, 30 à 40 ml de LCR peuvent être retirés pendant la phase initiale de l’intoxication afin de diminuer la concentration de baclofène dans le LCR.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : MYORELAXANT A ACTION CENTRALE, code ATC : M03BX01.

Mécanisme d’action

Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobuturique (GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d'impact médullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiques par stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.

La transmission neuro-musculaire n'est pas affectée par le baclofène. Le baclofène possède, par ailleurs, une action antinociceptive. Dans les atteintes neurologiques qui s’accompagnent de spasmes des muscles squelettiques (par exemple le tétanos), LIORESAL produit un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténuent considérablement les spasmes douloureux, les automatismes, l’hyperréflexie, le trismus et les clonies.

Il a été montré que le baclofène peut être à l’origine d’une dépression du SNC, s’accompagnant d’une sédation, d’une somnolence et d’une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Le baclofène a également montré un effet inhibiteur dose-dépendant sur la fonction érectile chez l’homme par stimulation des récepteurs GABA B.

Administré directement dans l'espace sous-arachnoïdien, le baclofène permet de traiter efficacement la spasticité avec des doses 100 fois moindres que celles administrées par voie orale.

En bolus intrathécal, le produit commence à agir généralement une demi-heure à une heure après l'administration. Son effet dure de 4 à 8 heures. Toutefois, le début, l'intensité et la durée de l'action dépendent de :

· la sensibilité individuelle des patients,

· la sévérité des symptômes à traiter,

· la méthode et la vitesse d'administration du produit.

En perfusion continue, l'effet antispastique apparaît 6 à 8 heures après la mise en place de la perfusion. L'activité maximale est observée en 24 à 48 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

En raison de la lente circulation du LCR et du gradient de concentration du baclofène entre le LCR lombaire et le LCR cisternal, les paramètres cinétiques observés dans ce liquide tel que décrit ci-dessous doivent être interprétés à la lumière d’une très grande variabilité intra- et inter-patients.

Absorption

L’absorption est supplantée par la diffusion directe dans l'espace sous-arachnoïdien médullaire qui permet une exposition directe des récepteurs situés dans la corne dorsale de la moelle épinière.

Distribution

Après administration intrathécale unique en bolus ou perfusion de courte durée, le volume de distribution dans le compartiment intrathécal, varie de 22 à 157 ml.

Sous perfusion intrathécale continue de 50 à 1 200 µg/jour, l'état d'équilibre est atteint en 1 à 2 jours, avec des taux de baclofène de 130 à 1 240 nanogrammes/ml dans le LCR lombaire.

En perfusion intrathécale, les quantités de baclofène qui franchissent la barrière hémato-encéphalique vers la circulation sanguine sont faibles : elles ne dépassent pas 5 nanogrammes/ml.

Élimination

Après bolus intrathécal ou perfusion de courte durée de baclofène :

· la clairance rachidienne moyenne est de 30 ml/heure,

· la demi-vie d'élimination rachidienne est de 1 à 5 heures, après l'administration de 50 à 136 microgrammes de produit.

à l'état d'équilibre, il existe un gradient de concentration moyen de 4/1 entre le LCR lombaire et cisternal (limites : 1,8/1 à 8,7/1). La différence de concentration entre ces deux niveaux rachidiens permet un traitement efficace de la spasticité des extrémités inférieures, avec des effets réduits sur les membres supérieurs et les fonctions cérébrales.

Populations particulières

Patients âgés

Il n’existe pas de données de cinétique chez les patients âgés après administration de LIORESAL par voie intrathécale.

Patients pédiatriques

Les patients pédiatriques (âgés de 8 à 18 ans) recevant une perfusion chronique de baclofène par voie intrathécale à des doses de 77 à 400 µg/jour, avaient des concentrations plasmatiques à 10 nanogrammes/ml ou en dessous.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration de LIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants hépatiques. Néanmoins, le foie ne jouant pas un rôle important dans le métabolisme du baclofène, il est peu probable que les paramètres pharmacocinétiques soient affectés de manière significative au plan clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration de LIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants rénaux. Le baclofène étant principalement éliminé par les reins sous forme inchangée, une accumulation de la substance sous forme inchangée ne peut pas être exclue chez des patients souffrant d’insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité subaiguë et subchronique de LIORESAL en perfusion intrathécale continue dans deux espèces (rat et chien) n'ont montré aucun signe d'irritation locale ou d'inflammation à l'examen histologique.

Le baclofène a démontré une toxicité de la reproduction : spina bifida, microencéphalie et omphalocèle chez le rat et anomalie des membres chez le lapin.

Une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat (administration orale) a montré que le baclofène n'était pas cancérogène. Dans cette même étude, il a été observé une augmentation de la survenue de kystes ovariens et une plus légère augmentation doses dépendante du volume des glandes surrénales.

Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont montré aucun signe d’effet mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En règle générale, les ampoules de LIORESAL par voie intrathécale ne doivent pas être mélangées à d'autres solutions pour perfusion ou injection.

Le dextrose s'est montré incompatible en raison d'une réaction chimique avec le baclofène.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 ml en ampoule (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

LIORESAL pour voie intrathécale est destiné à l'injection intrathécale et à la perfusion continue intrathécale selon les directives d'administration du système de perfusion.

Chaque ampoule doit être utilisée une seule fois. Jeter la partie non utilisée. Ne pas congeler. Ne pas stériliser à la chaleur.

Spécifications d'administration

Pour les patients nécessitant des concentrations autres que 50, 500 ou 2000 µg/ml, LIORESAL pour voie intrathécale doit être dilué dans du chlorure de sodium pour préparations injectables sans conservateur, en conditions aseptiques.

Dispositifs d'administration du produit

Les systèmes de perfusion SYNCHROMED de MEDTRONIC et systèmes INFUSAID ont été utilisés pour l'administration intrathécale de LIORESAL.

Avant d'utiliser un autre système, on doit s'assurer que les spécifications techniques, y compris la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir, conviennent à l'usage intrathécale de LIORESAL.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 558 539 9 2 : Boîte de 1 ampoule (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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