ANSM - Mis à jour le : 12/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

COSTEC 20 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dorzolamide.......................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de dorzolamide....................................................................... 22,26 mg

Timolol.................................................................................................................................... 5 mg

Sous forme de maléate de timolol........................................................................................ 6,83 mg

Pour 1 ml.

Une goutte (environ 0,03 ml) contient en moyenne 0,6 mg de dorzolamide et 0,15 mg de timolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution.

Solution claire, incolore ou presque, légèrement visqueuse, pratiquement exempte de particules visibles, avec un pH entre 5,5 et 5,9 et une osmolalité de 240-325 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

COSTEC est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose est d'une goutte de COSTEC dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, COSTEC et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.

Ce médicament est une solution stérile qui ne contient pas de conservateur.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation et d’éviter de mettre en contact le flacon avec l’œil ou les parties avoisinantes car cela pourrait provoquer une blessure oculaire (voir mode d’emploi).

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L’usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l’œil et par la suite une perte de vision.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La tolérance chez l’enfant de moins de 2 ans n’a pas été établie.

Les données actuellement disponibles concernant la tolérance chez les enfants âgés de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans sont décrites dans la rubrique 5.1.

Mode d’administration

Le passage systémique est réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette technique peut permettre une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l’efficacité locale.

Les patients doivent être informés de l’utilisation correcte du récipient multidose. Se référer à la rubrique 6.6 pour les instructions d’utilisation.

4.3. Contre-indications  

COSTEC est contre-indiqué chez les patients ayant :

· Une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,

· Une bradycardie sinusale, une maladie sinusale, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique,

· Une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique,

· Une hypersensibilité à l’un ou aux deux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Réactions cardio-vasculaires/respiratoires

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, le timolol passe dans la circulation générale. A cause du composé bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. L'incidence des effets indésirables systémiques après instillation ophtalmique est inférieure à celle survenant après l'administration par voie générale. Pour la réduction de l'absorption systémique : voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Les patients ayant des maladies cardiovasculaires (par exemple, coronaropathie, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et sous traitement hypotenseur par bêta-bloquant doivent être évalués de manière critique et un traitement utilisant d'autres substances actives doit être envisagé. Chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires, les signes de détérioration de leur maladie ou la survenue d'effets secondaires doivent être surveillés.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence chez les patients ayant un bloc cardiaque du premier degré.

Affections vasculaires

Les patients ayant des troubles/désordres circulatoires sévères périphériques (par exemple formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ont été rapportées après administration de bêta-bloquants ophtalmiques.

COSTEC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée, et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, le dorzolamide peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez les sulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec les collyres à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec ce médicament. Si de telles réactions surviennent, l’arrêt de COSTEC doit être envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocation allergénique par contacts répétés avec ces allergènes et peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients déjà traités par un bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisation de 2 agents bêta-bloquants administrés par voie locale n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique oraux n'est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants

Hypoglycémie/diabète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez des patients atteints d'un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aigüe.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients ayant des affections de la cornée doivent être traités avec prudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquer les effets généraux des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. Les anesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par le timolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur), des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. COSTEC (formulation sans conservateur) contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de ce médicament.

Autres

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique d'autres mesures thérapeutiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Un œdème cornéen et une décompensation irréversible de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique préexistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Il existe un risque accru de développer un œdème cornéen. La prescription de COSTEC doit s’effectuer avec précaution chez ce type de patient.

Un décollement de la choroïde a été rapporté au cours de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.

Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité de contact à l’argent ne doivent pas utiliser ce médicament car les gouttes instillées peuvent contenir des traces d’argent provenant du flacon.

Utilisation de lentilles de contact

Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients porteurs de lentilles de contact.

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec COSTEC.

Dans une étude clinique, ce médicament en récipient unidose a été utilisé de façon concomitante sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs de survenue d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsqu'un collyre bêta-bloquant est administré en même temps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, de la guanéthidine, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Bien que dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant et d'épinéphrine (adrénaline).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l’arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

COSTEC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation chez la femme enceinte.

Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n'y a pas de données suffisantes d'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour la réduction de l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes d'un effet bêta-bloquant (ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez des nouveau-nés, après administration de bêta-bloquants jusqu'à l'accouchement. Si ce médicament est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable qu'une quantité suffisante soit présente dans le lait pour produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction de l'absorption systémique, voir rubrique 4.2. Si le traitement avec COSTEC est nécessaire, alors l'allaitement n’est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée. Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans une étude clinique avec dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur), les effets indésirables rapportés ont été cohérents avec ceux précédemment rapportés avec dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur), le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur). Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) en raison d'événements indésirables oculaires ; approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).

Dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) a montré un profil de sécurité d’emploi similaire à celui de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) dans une étude clinique comparative, en double-insu, à doses multiples.

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut induire les mêmes types d'effets indésirables que ceux survenant après administration par voie générale de bêta-bloquants. L'incidence des effets indésirables systémiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après une administration par voie systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) ou l’un de ses composants au cours des études cliniques ou depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Ces effets indésirables ont également été observés avec dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) depuis sa mise sur le marché.

** D'autres effets indésirables ont également été observés avec des bêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) ou dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur).

Symptômes

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n’existe qu’un nombre limité de données disponibles chez l’homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. A la suite d’une ingestion orale, une somnolence a été rapportée. Avec une application locale, les effets suivants ont été rapportés : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Mécanisme d’action

COSTEC est une association de deux constituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par des mécanismes d'action différents.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non cardio-sélectif.

Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.

Après administration locale, COSTEC diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Ce médicament réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) , administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus.

La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.

Dans une étude clinique, en double-insu, en groupes parallèles, chez 261 patients ayant une pression intra-oculaire élevée ≥ 22 mmHg dans l’un ou les deux yeux, comparant dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) à dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur), dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) a eu un effet sur la diminution de la pression intra-oculaire (PIO) équivalent à celui de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur). Le profil de sécurité de dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) a été similaire à celui de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur).

Population pédiatrique

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l’enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n’était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n’a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l’administration biquotidienne de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l’ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chlorhydrate de dorzolamide

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du médicament et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. Le principe actif est transformé en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l’état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique ont été observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.

Dorzolamide

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.

Timolol

Des études chez l’animal n’ont pas montré d’effets tératogènes.

De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène.

Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de COSTEC.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyéthylcellulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml de solution dans un flacon en PEBD blanc avec un embout Novelia en PEHD blanc, une valve en silicone bleue et un bouchon à vis inviolable en PEHD blanc.

Conditionnements :

1, 2 ou 3 flacon(s) de 10 ml dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mode d’emploi

Avant instillation du collyre :

· Lavez-vous les mains avant d’ouvrir le flacon.

· N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le bouchon inviolable sur le col du flacon est cassé avant la première utilisation.

· Lors de l'utilisation du flacon pour la première fois, avant de faire tomber une goutte dans l'œil, vous devriez essayer d’utiliser le flacon en le pressant doucement pour faire tomber une goutte loin de votre œil.

· Lorsque vous êtes certain que vous pouvez faire tomber une goutte à la fois, choisissez la position qui vous est le plus confortable pour l'instillation des gouttes (vous pouvez vous asseoir, vous allonger sur le dos, ou vous tenir debout devant un miroir).

· Lors de chaque ouverture d'un nouveau flacon, faites tomber une goutte pour faire fonctionner le flacon.

L'Instillation :

1. Tenez le flacon juste en dessous du bouchon et tournez le bouchon pour ouvrir le flacon. Ne touchez rien avec l’embout du flacon pour éviter toute contamination de la solution.

2. Inclinez la tête vers l'arrière et maintenez le flacon au-dessus de votre œil.

3. Tirez la paupière inférieure vers le bas et regardez vers le haut. Pressez doucement le flacon au milieu et laissez une goutte tomber dans votre œil. Veuillez noter qu'il pourrait y avoir quelques secondes de délai entre le moment où vous pressez le flacon et le moment où la goutte tombe. Ne serrez pas trop fort.

4. Fermez votre œil et appuyez sur le coin intérieur de l’œil avec votre doigt pendant environ 2 minutes. Cela aide à stopper la propagation du médicament dans le reste du corps.

5. Répétez les instructions 2 – 4 pour instiller une goutte dans l’autre œil, si votre médecin vous a demandé de le faire. Parfois, un seul œil doit être traité, votre médecin vous indiquera si cela s'applique à vous et quel œil a besoin d'un traitement.

6. Après chaque utilisation et avant de remettre le bouchon, le flacon doit être secoué une fois vers le bas, sans toucher l'extrémité du compte-gouttes, afin d'enlever tout résidu de liquide sur l’embout. Cela est nécessaire afin de pouvoir instiller des gouttes ultérieurement.

7. Essuyez tout excès de solution sur la peau autour de l'œil.

8. À la fin des 2 mois d'utilisation du médicament, il restera un peu de COSTEC dans le flacon. N'essayez pas d'utiliser l'excédent de médicament restant dans le flacon après avoir terminé votre traitement. Ne pas utiliser le collyre plus de 2 mois après la première ouverture du flacon.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANTEN OY

NIITTYHAANKATU 20

33720 TAMPERE

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 584 9 4 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes (PEHD). Boîte de 1

· 34009 301 585 0 0 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes (PEHD). Boîte de 2

· 34009 301 585 1 7 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes (PEHD). Boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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