ANSM - Mis à jour le : 01/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CISPLATINE HIKMA 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque 1 mL de la solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de cisplatine.

Chaque flacon de 50 mL de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de cisplatine.

Chaque flacon de 100 mL de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de cisplatine.

Excipient(s) à effet notoire : chaque mL de la solution contient 3,54 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle dans un flacon en verre ambré, qui est pratiquement exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CISPLATINE HIKMA est indiqué dans le traitement de :

· cancer avancé ou métastatique des testicules,

· cancer avancé ou métastatique des ovaires,

· carcinome avancé ou métastatique de la vessie,

· carcinome épidermoïde avancé ou métastatique de la tête et du cou,

· cancer pulmonaire non à petites cellules avancé ou métastatique,

· cancer pulmonaire à petites cellules avancé ou métastatique.

CISPLATINE HIKMA est indiqué en association avec d’autres chimiothérapies ou avec la radiothérapie dans le traitement de carcinomes du col de l'utérus.

CISPLATINE HIKMA peut être utilisé en monothérapie ou en association.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et population pédiatrique :

La posologie du cisplatine dépend de la maladie primaire, de la réponse attendue et de l’administration de cet agent en monothérapie ou à titre de composant d’une chimiothérapie combinée. Les instructions posologiques sont applicables à la fois aux adultes et aux enfants.

En monothérapie, les deux posologies suivantes sont recommandées :

· Dose unique de 50 à 120 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 4 semaines

· 15 à 20 mg/m²/jour pendant cinq jours, toutes les 3 à 4 semaines

Si le cisplatine est utilisé en association, la dose de cisplatine doit être réduite. La dose habituelle est de 20 mg/m² ou plus une fois toutes les 3 à 4 semaines.

Pour le traitement du cancer col de l’utérus, le cisplatine est utilisé en association à une radiothérapie. La dose habituelle est de 40 mg/m² pendant 6 semaines.

Pour les mises en garde et précautions à prendre en compte avant le début du cycle de traitement suivant (voir la rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une dépression médullaire, la dose doit être adéquatement réduite (voir la rubrique 4.3).

CISPLATINE HIKMA préparé conformément aux instructions (voir rubrique 6.6) doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 6 à 8 heures.

Une hydratation adéquate doit être maintenue pendant 2 à 12 heures avant l’administration du cisplatine et jusqu’à au moins 6 heures après celle-ci. L’hydratation est nécessaire pour induire une diurèse suffisante pendant et après l’administration du cisplatine. Elle est réalisée par perfusion intraveineuse de l’une des solutions suivantes :

· Solution de chlorure de sodium à 0,9%

· Mélange d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et d’une solution de glucose à 5% (1:1).

Hydratation avant l’administration du cisplatine :

Perfusion intraveineuse de 100 à 200 mL/heure pour une période de 6 à 12 heures, avec un volume total d’au moins 1 litre.

Hydratation après la fin de l’administration du cisplatine :

Perfusion intraveineuse de 2 autres litres à un débit de 100 à 200 mL par heure pour une période de 6 à 12 heures.

Une diurèse forcée peut être nécessaire si le débit urinaire est inférieur à 100 à 200 mL/heure après l’hydratation. Cette diurèse forcée peut être réalisée par l’administration intraveineuse de 37,5 g de mannitol sous forme de solution à 10% (375 mL de solution de mannitol à 10 %) ou par l’administration d’un diurétique si les fonctions rénales sont normales.

L’administration de mannitol ou d’un diurétique est également requise si la dose de cisplatine administrée excède 60 mg/m² de surface corporelle.

Il est nécessaire que le patient boive d’importantes quantités de liquide au cours des 24 heures suivant la perfusion de cisplatine afin d’assurer une diurèse adéquate.

Mode d’administration

CISPLATINE HIKMA doit être dilué avant administration et doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 6 à 8 heures. Pour les instructions de dilution du produit avant administration, voir rubrique 6. 6.

La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse uniquement (voir plus bas). Pour l’administration, tout dispositif contenant de l’aluminium et pouvant entrer en contact avec le cisplatine (ensemble pour perfusion intraveineuse, aiguilles, cathéters, seringue) doit être évité (voir rubrique 6.2).

4.3. Contre-indications  

CISPLATINE HIKMA est contre-indiqué chez les patients :

· avec une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres composés contenant du platine.

· avec une insuffisance rénale préexistante (clairance de la créatinine < 60 mL/min)*

· en état de déshydratation (une pré- et post-hydratation est nécessaire pour prévenir un dysfonctionnement rénal grave) ;

· avec une myélosuppression ;

· avec une déficience auditive préexistante*

· avec une neuropathie causée par la cisplatine

· qui allaitent (voir rubrique 4.6)

· en association avec des vaccins vivants, y compris le vaccin antiamaril (voir rubrique 4.5).

· en association avec la phénytoïne en usage prophylactique (voir rubrique 4.5)

* Du fait que le cisplatine est néphrotoxique et neurotoxique (en particulier ototoxique). Ces toxicités peuvent être cumulatives si des troubles de ce type préexistent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Cet agent ne doit être administré que sous la direction des oncologues des unités spécialisées dans des conditions permettant un suivi et une surveillance adéquats. Un équipement de soutien doit être disponible pour contrôler les réactions anaphylactiques.

CISPLATINE HIKMA interagit avec l'aluminium métallique pour former un précipité noir de platine. Tous les sets IV, aiguilles, cathéters et seringues contenant de l'aluminium doivent être évités (voir rubrique 6.2.)

La solution pour perfusion ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments ou additifs (voir rubrique 6.2.)

Une surveillance et une gestion appropriées du traitement et de ses complications ne sont possibles que si un diagnostic adéquat et des conditions de traitement exactes sont disponibles.

Avant, pendant et après l'administration de cisplatine, les paramètres suivants doivent être déterminés :

· fonction rénale;

· fonction hépatique ;

· fonctions hématopoïétiques (nombre de globules rouges et blancs et de plaquettes sanguines) ;

· électrolytes sériques (calcium, sodium, potassium, magnésium).

L'administration répétée de cisplatine doit être retardée jusqu'à ce que des valeurs normales soient atteintes pour les paramètres suivants :

· Créatininémie < 130 µmol/L ou 1,5 mg/dL

· Urée < 25 mg/dL

· Numération des leucocytes > 4 000/µL ou > 4,0 x 10⁹/L

· Numération plaquettaire > 100 000/µL ou > 100 x 10⁹/L

· Audiogramme : résultats dans les limites de la normale.

Néphrotoxicité

Le cisplatine cause une néphrotoxicité cumulative sévère. Un débit urinaire de 100 mL/heure ou plus tendra à minimiser la néphrotoxicité du cisplatine. Ce débit peut être atteint par une hydratation préalable au moyen de 2 litres d’une solution intraveineuse appropriée et une hydratation similaire après l’administration du cisplatine (recommandé : 2 500 mL/m²/24 heures). Un diurétique osmotique (mannitol par exemple) peut être administré si une hydratation intensive est insuffisante pour maintenir un débit urinaire adéquat. Une hyperuricémie et une hyperalbuminémie peuvent prédisposer à une néphrotoxicité induite par le cisplatine.

Neurotoxicité

Des cas sévères de neuropathies ont été rapportés.

Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se manifester par des paresthésies, une aréflexie et une perte de la proprioception et une sensation de vibrations. Une perte de la fonction motrice a été également rapportée. Un examen neurologique doit être effectué à intervalles réguliers.

La neurotoxicité semble être cumulative. Avant chaque cure, l'absence de symptômes de neuropathie périphérique doit être établie.

Ototoxicité

Une ototoxicité a été observée chez jusqu’à 31% des patients ayant reçu une dose unique de 50 mg/m² de cisplatine et s’est manifestée par des acouphènes et/ou une perte d’audition dans la gamme des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz). Une diminution de la capacité à entendre les tonalités de la conversation peut parfois apparaître. Les effets ototoxiques du cisplatine peuvent être plus importants chez l’enfant. La perte d’audition peut être unilatérale ou bilatérale et tend à devenir plus fréquente et sévère avec la répétition des doses, mais une surdité n’a été que rarement rapportée après la première dose de cisplatine.

L’ototoxicité peut être potentialisée par une irradiation crânienne précédente ou simultanée, et peut être liée à la concentration plasmatique maximale du cisplatine. Il n’est pas clairement défini si l’ototoxicité induite par le cisplatine est réversible. Une surveillance attentive par audiométrie doit être effectuée avant l’instauration du traitement et avant chacune des doses suivantes de cisplatine. Une toxicité vestibulaire a été également rapportée (voir rubrique 4.8).

Réactions allergiques

Comme avec les autres produits à base de platine, des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir, dans la plupart des cas au cours de la perfusion, et nécessiter l’arrêt de la perfusion et un traitement symptomatique approprié. Des réactions croisées parfois fatales ont été rapportées avec tous les dérivés du platine (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.8).

Fonction hépatique et paramètres hématologiques

Les paramètres hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés à intervalles réguliers.

Potentiel cancérogène

Chez l’homme, de rares cas de survenue d’une leucémie aiguë ont coïncidé avec l’administration du cisplatine, le plus souvent en association à d’autres agents pouvant induire une leucémie.

CISPLATINE HIKMA est un mutagène bactérien et a provoqué des aberrations chromosomiques dans des cellules animales en culture. Un potentiel cancérogène est possible mais n’a pas été démontré. Le cisplatine a été tératogène et embryotoxique chez la souris.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection peuvent apparaître durant l’administration du cisplatine. En raison de la possibilité d’une extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion à la recherche d’une éventuelle infiltration durant l’administration du médicament. Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique connu des réactions dues à une extravasation.

En cas d’extravasation :

· arrêter immédiatement la perfusion de cisplatine ;

· ne pas déplacer l’aiguille, aspirer le liquide extravasé afin de le retirer des tissus et rincer au moyen d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% (si une solution contenant une concentration de cisplatine plus élevée que celle recommandée a été administrée, voir la rubrique 6.6).

MISES EN GARDE

Cet agent cytostatique avait une toxicité plus marquée que celle habituellement trouvée en chimiothérapie antinéoplasique.

La toxicité causée par le cisplatine peut être amplifiée par l’administration concomitante d’autres médicaments toxiques pour les organes ou systèmes cités.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant une infection bactérienne ou virale aiguë.

Des nausées et des vomissements peuvent être intenses et nécessiter un traitement antiémétique adéquat.

Des nausées, des vomissements et une diarrhée apparaissent fréquemment après l’administration de cisplatine (voir rubrique 4.8). Ces symptômes disparaissent en 24 heures chez la plupart des patients. Des nausées et une anorexie, moins sévères peuvent persister jusqu’à sept jours après le traitement.

L’administration préventive d’un antiémétique peut être efficace pour la réduction ou la prévention des nausées et vomissements. Les pertes liquidiennes dues aux vomissements et à la diarrhée doivent être compensées.

Une étroite surveillance doit être également mise en œuvre dans le but de déceler une ototoxicité, une dépression médullaire ou une réaction anaphylactique (voir rubrique 4.8).

Des études ont montré que le cisplatine est mutagène. Il peut également exercer un effet anti-fertilité. Il est établi que d’autres substances antinéoplasiques peuvent être cancérogènes, et cette éventualité doit être considérée en cas de traitement à long terme par cisplatine.

Contraception

Les patients et les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par cisplatine et pendant au moins 6 mois après la fin de celui-ci (voir rubrique 4.6).

Informations importantes concernant certains composants de Cisplatine

CISPLATINE HIKMA 50 mg/50 mL contient 177 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 8,9 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

CISPLATINE HIKMA 100 mg/100 mL contient 354 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 17,7 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Préparation de la solution intraveineuse

Avertissement

Comme pour tous les autres produits potentiellement toxiques, des précautions sont indispensables lors de la manipulation de la solution de CISPLATINE HIKMA. Des lésions cutanées sont possibles en cas d'exposition accidentelle au produit. Il est conseillé de porter des gants. En cas de contact de la solution de cisplatine avec la peau ou les muqueuses, laver vigoureusement la peau ou les muqueuses à l'eau et au savon.

Il est recommandé de se conformer aux procédures appropriées pour la manipulation et l'élimination des agents cytostatiques.

Avant d'administrer la solution au patient, vérifier la limpidité de la solution et l'absence de particules.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Substances néphrotoxiques

L’administration simultanée de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les céphalosporines, les aminoglycosides, l’amphotéricine B ou les produits de contraste) ou de médicaments ototoxiques (par exemple les aminoglycosides) augmentent les effets toxiques du cisplatine sur les reins. Pendant le traitement avec cisplatine ou même après, une attention particulière est à observer lors de l’utilisation de molécules éliminées par voie rénale majoritairement (par exemple, d’autres agents cytostatiques comme la bléomycine, le méthotréxate) car la fonction rénale peut être diminuée.

La toxicité rénale de l’ifosphamide peut être augmentée lorsqu’il est utilisé en association avec le cisplatine ou chez les patients qui ont déjà reçu du cisplatine dans le passé.

Lors de l’utilisation du cisplatine en association avec la bléomycine, l’étoposide, il a été reporté dans quelques cas une diminution des valeurs sériques du lithium. C’est pourquoi il est recommandé de contrôler les taux de lithium.

L’apparition d’une néphrotoxicité due au cisplatine peut être augmentée si des traitements antihypertenseurs contenant du furosémide, de l’hydralazine, du diazoxide et du propranolol sont utilisés simultanément.

Il est parfois nécessaire d’ajuster la posologie d’allopurinol, de colchicine, de probénécide ou de sulfinpyrazone s’ils sont utilisés en association avec le cisplatine, car le cisplatine peut provoquer une augmentation de la concentration en acide urique sérique.

Aucune diurèse forcée avec des diurétiques de l’anse n’est à envisager sauf chez les patients qui reçoivent des doses de cisplatine > 60 mg/m² et dont le volume des urines est < 1000 mL par 24 heures, car une atteinte rénale ou auditive pourrait survenir.

L’utilisation simultanée d’ifosphamide provoque une augmentation de la sécrétion protéique.

Substances ototoxiques

L’administration simultanée de médicaments ototoxiques (par exemple les aminoglycosides, les diurétiques de l’anse) avec le cisplatine potentialise l’effet toxique du cisplatine sur la fonction auditive.

Aucune diurèse forcée avec des diurétiques de l’anse n’est à envisager sauf chez les patients qui reçoivent des doses de cisplatine > 60 mg/m² et dont le volume des urines est < 1000 mL par 24 heures, car une atteinte rénale ou auditive pourrait survenir.

L’ifosphamide peut augmenter la perte auditive causée par le cisplatine.

Vaccins vivants atténués

Le vaccin contre la fièvre jaune est formellement contre-indiqué en raison du risque de maladie vaccinale systémique fatale (voir rubrique 4.3). En raison du risque de maladie généralisée, il est préférable d’utiliser un vaccin inactivé, si disponible.

L’utilisation de vaccins à virus vivants est déconseillée dans les trois mois suivant la fin du traitement par cisplatine.

Anticoagulants oraux

Si un anticoagulant oral est utilisé simultanément, il est conseillé de vérifier l’INR régulièrement.

Antihistaminiques, phénothiazines et autres

L’utilisation simultanée d’antihistaminiques, de buclizine, de cyclizine, de loxapine, de méclozine, de phénothiazines ou de triméthobenzamides peut masquer les symptômes d’ototoxicité (comme les vertiges ou les acouphènes)

Association Pyroxidine + altretamine

Au cours d’une étude randomisée relative au traitement du cancer de l’ovaire avancé, le temps de réponse était défavorablement modifié lorsque la pyridoxine était prise en association avec l’altrétamine (héxaméthylmélamine) et le cisplatine.

Paclitaxel

Un traitement par cisplatine avant une perfusion de paclitaxel peut réduire la clairance du paclitaxel de 33% et peut donc potentiellement accentuer la neurotoxicité (chez 70% ou plus des patients).

Agents anticonvulsivants

Les concentrations sériques des médicaments anticonvulsivants peuvent rester à des niveaux sous-thérapeutiques pendant le traitement par le cisplatine. Le cisplatine peut réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant un contrôle réduit de l'épilepsie lorsque la phénytoïne est administrée comme traitement actuel.

Pendant le traitement par cisplatine, il est strictement contre-indiqué de commencer un nouveau traitement anticonvulsivant par la phénytoïne (voir rubrique 4.3).

Autres

L'utilisation simultanée de myélosuppresseurs ou de radiations augmentera les effets de l'activité myélosuppressive du cisplatine.

Le cisplatine donné en association avec la bléomycine et la vinblastine peut provoquer un syndrome de Raynaud.

Dans une étude, il a été montré que l’utilisation en association de docétaxel et de cisplatine a provoqué plus d’effets neurotoxiques (dose-dépendant et à majorité sensitifs de type neuropathies) chez les patients cancéreux présentant des tumeurs avancées ou métastatiques, qu’en administrant chaque médicament seul à la même dose.

Les agents chélatants comme les pénicillamines sont susceptibles de diminuer l’efficacité du cisplatine.

L’immunodéficience sévère et le risque de lymphoprolifération doivent être pris en compte si la ciclosporine et le cisplatine sont utilisés de façon simultanée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent avoir recours à une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Les données existantes sont insuffisantes quant à l’utilisation du cisplatine chez la femme enceinte. Cependant, au vu des propriétés pharmacologiques, le cisplatine est attendu comme étant toxique pour le fœtus. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et une carcinogénèse transplacentaire (voir rubrique 5.3). CISPLATINE HIKMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Allaitement

CISPLATINE HIKMA passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par cisplatine.

Fertilité

Une consultation génétique est recommandée lorsque les patients souhaitent avoir des enfants après le traitement. Le cisplatine peut être à l’origine d’une stérilité temporaire ou permanente. La cryoconservation du sperme peut être envisagé (voir aussi rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Cependant, les profils d'effets indésirables (système nerveux central et sens particuliers) peuvent entraîner une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui souffrent de ces effets (par exemple, somnolence ou vomissements) doivent éviter de conduire et d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables dépendent de la dose administrée et peuvent être cumulatifs.

Les événements indésirables les plus souvent rapportés (> 10%) avec le cisplatine sont hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie et anémie), gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements et diarrhée), otologiques (déficience auditive) et rénaux (insuffisance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie), ainsi qu’une fièvre.

Des effets toxiques sévères sur les reins, la moelle osseuse et l’appareil auditif ont été rapportés chez jusqu’à environ un tiers des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine ; ces effets ont été généralement liés à la dose et sont cumulatifs. L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des événements indésirables associés au cisplatine rapportés lors de l’expérience clinique ou post-commercialisation (Termes MedDRA)

^a : Des complications infectieuses ont abouti au décès de certains patients.

^b : Les symptômes rapportés pour les réactions anaphylactoïdes tels qu’un œdème facial, une respiration sifflante, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension seront inclus entre parenthèses pour les réactions anaphylactoïdes dans le tableau de la fréquence des effets indésirables.

^c : Les élévations du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie et de l’uricémie et/ou les diminutions de la clairance de la créatine sont résumées sous le terme d’insuffisance rénale.

^d : Toxicité locale pour les tissus mous, dont cellulite, fibrose et nécrose (fréquents), douleur (fréquent), œdème (fréquent) et érythème (fréquent), à titre de conséquences d’une extravasation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/..

4.9. Surdosage  

La prudence est de mise pour éviter un surdosage accidentel.

Une hydratation efficace et une diurèse osmotique peuvent aider à réduire la toxicité, à condition qu'elles soient appliquées immédiatement après le surdosage.

En cas de surdosage (≥ 200 mg/m²), des effets directs sur le centre respiratoire sont possibles, pouvant entraîner des troubles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital et des troubles de l'équilibre acido-basique dus au passage de la barrière hémato-encéphalique.

Un surdosage aigu de cisplatine peut entraîner une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une surdité, une toxicité oculaire (y compris un décollement de la rétine), une myélosuppression importante, des nausées et des vomissements incurables et/ou une névrite. Un surdosage peut être fatal.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en cisplatine. Même si l'hémodialyse est initiée 4 heures après le surdosage, elle a peu d'effet sur l'élimination du cisplatine de l'organisme suite à une fixation forte et rapide du cisplatine aux protéines.

Le traitement en cas de surdosage consiste en des mesures générales de soutien.

Les convulsions peuvent être traitées avec des anticonvulsivants appropriés. La fonction rénale, la fonction cardiovasculaire et la numération sanguine doivent être surveillées quotidiennement afin d'évaluer la toxicité potentielle pour ces systèmes. Les taux sériques de magnésium et de calcium doivent être soigneusement surveillés, de même que les symptômes et les signes d'irritabilité musculaire volontaire. Si une tétanie symptomatique se développe, des suppléments électrolytiques doivent être administrés. Les enzymes hépatiques sériques et l'acide urique doivent également être surveillés quotidiennement après un surdosage aigu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA01

Mécanisme d’action

Le cisplatine est un composé inorganique qui contient un métal lourd [cis-diaminedichloro-platine (II)]. Il inhibe la synthèse de l’ADN par la formation de réticulations entre les brins de celui-ci. La synthèse des protéines et de l’ARN est inhibée à un moindre degré.

Bien que le mode d’action le plus important semble être l’inhibition de la synthèse de l’ADN, d’autres mécanismes peuvent également contribuer à l’activité antinéoplasique du cisplatine, notamment une augmentation de l’immunogénicité tumorale. Les propriétés oncolytiques du cisplatine sont similaires à celles des agents alkylants. Le cisplatine possède également des propriétés immunosuppressives, radiosensibilisantes et antibactériennes. Le cisplatine semble agir de façon indépendante du cycle cellulaire. L’action cytotoxique du cisplatine est due à une liaison à toutes les bases de l’ADN, avec une préférence pour la position N-7 de la guanine et de l’adénosine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après une administration intraveineuse, le cisplatine est rapidement distribué dans tous les tissus ; il pénètre peu dans le système nerveux central. Les concentrations les plus élevées sont atteintes dans le foie, les reins, la vessie, les tissus musculaires, la peau, les testicules, la prostate, le pancréas et la rate.

Élimination

Après une administration intraveineuse, l’élimination du cisplatine filtrable non lié aux protéines est biphasique, avec des demi-vies initiale et terminale de respectivement 10 à 20 minutes et 32 à 53 minutes. L’élimination de la quantité totale de platine est triphasique, avec des demi-vies de respectivement 14 minutes, 274 minutes et 53 jours.

Le cisplatine est lié à 90% aux protéines plasmatiques.

L’excrétion s’effectue principalement par voie urinaire : 27 à 43% de la dose administrée sont récupérés dans l’urine au cours des cinq jours suivant l’administration. Le platine est également excrété dans la bile.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Les modèles d’études de toxicité chronique par voie intraveineuse chez le chien et le singe ont montré des troubles gastro-intestinaux, une atteinte médullaire, une ototoxicité et des lésions rénales.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le cisplatine est génotoxique dans les tests in vitro et in vivo (système de test bactérien, développement d'aberrations chromosomiques sur cellules animales et en culture tissulaire). Des études à long terme chez la souris et le rat ont confirmé l'existence d'un potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Chez la souris, l'atteinte des gonades, se traduit selon le sexe par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être irréversibles et entraîner une stérilité définitive. Chez la rate, le cisplatine a provoqué des modifications anatomiques des ovaires, entraînant une stérilité partielle et réversible.

Des études chez le rat ont montré que l'exposition pendant la grossesse peut provoquer des tumeurs chez la progéniture adulte.

Le cisplatine est embryotoxique et tératogène pour les souris et les rats, et des anomalies ont été signalées pour les deux espèces. Le cisplatine est excrété dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 37%, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ne pas mettre en contact avec l'aluminium. Le cisplatine réagit avec l'aluminium métallique pour former un précipité noir de platine. Tous les sets IV, aiguilles, cathéters et seringues contenant de l'aluminium doivent être évités. Le cisplatine se décompose lorsqu’il est en solution dans des milieux à faible teneur en chlorure ; la concentration en chlorure doit être au moins équivalente à 0,45% de chlorure de sodium.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Les antioxydants (tels que le métabisulfite de sodium), les bicarbonates (bicarbonate de sodium), les sulfates, le fluorouracile et le paclitaxel peuvent inactiver le cisplatine dans les systèmes de perfusion.

Le cisplatine ne doit être utilisé qu'avec les diluants spécifiés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant la première utilisation :

3 ans.

Durée de conservation après ouverture :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 56 jours à une température comprise entre 20 et 25°C, avec exposition ou à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture n'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation après dilution avec les fluides pour perfusion décrits à la rubrique 6.6, indique qu'après dilution avec les fluides intraveineux recommandés, CISPLATINE HIKMA reste stable pendant 48 heures à une température ambiante de 15 à 25 °C à l'abri de la lumière.

La solution diluée doit être protégée de la lumière.

Ne pas conserver les solutions diluées au réfrigérateur ou au congélateur.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et la dilution doit être réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant la première utilisation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Préparation de l'administration intraveineuse

Prélever la quantité de solution nécessaire du flacon et diluer avec 1 ou 2 litres des solutions suivantes :

· chlorure de sodium 0,9%,

· Brouillard de chlorure de sodium 0,9% / glucose 5 (1:1), (concentration finale résultante : chlorure de sodium 0,45%, glucose 2,5%)

· chlorure de sodium 0,9% et mannitol 1,875%

· chlorure de sodium 0,45%, glucose 2,5% et 1,875% mannitol

La compatibilité avec les solutions ci-dessus a été démontrée à des concentrations de 0,1 et 0,22 mg/mL.

NE PAS mettre en contact avec du matériel d'injection contenant de l'aluminium.

NE PAS administrer non dilué.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre ambré de type I, de 50 et 100 mL avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de Téflon et scellés avec une capsule flip-off en aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Se référer aux directives locales de manipulation des cytotoxiques.

Dilution

CISPLATINE HIKMA 1 mg/mL doit être dilué dans 1 et 2 litres de chlorure de sodium injectable à 0,9 %.

Administration

Doit être administré uniquement par ou sous la supervision directe d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation (Lignes directrices)

1. Les agents chimiothérapeutiques doivent être préparés pour l'administration uniquement par des professionnels qui ont été formés à l'utilisation sûre de la préparation.

2. Les opérations telles que la reconstitution, la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées uniquement dans la zone désignée.

3. Le personnel effectuant ces procédures doit être convenablement protégé par des vêtements, des gants et une protection oculaire.

4. Il est conseillé au personnel enceinte de ne pas manipuler d'agents chimiothérapeutiques

Contamination

(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit être lavée avec de grandes quantités d'eau ou de solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter les picotements transitoires de la peau. Un avis médical doit être demandé si les yeux sont touchés.

(b) En cas de déversement, les opérateurs doivent mettre des gants et éponger le matériau déversé avec une éponge conservée dans la zone à cet effet. Rincez la zone deux fois avec de l'eau. Mettez toutes les solutions et éponges dans un sac en plastique et fermez-le.

Elimination

Les seringues, le récipient, les matériaux absorbants, la solution et tout autre matériel contaminé doivent être placés dans un sac en plastique épais ou un autre récipient imperméable et incinérés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B - FERVENÇA

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 867 4 1 : 50 mL de solution en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 867 5 8 : 100 mL de solution en flacon (verre), bite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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