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CORDARONE 150 mg/3 ml, solution injectable en ampoule (IV) - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 20/06/2024
CORDARONE 150 mg/3 ml, solution injectable en ampoule (IV)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate d'amiodarone.................................................................................................. 150 mg
Pour une ampoule de 3 ml.
Excipient à effet notoire : alcool benzylique 60 mg par ampoule de 3 ml (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n'est pas adaptée, notamment :
· Troubles du rythme auriculaire avec rythme ventriculaire rapide
· Tachycardies du syndrome de Wolff Parkinson White.
· Troubles du rythme ventriculaire documentés symptomatiques et invalidants.
Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
4.2. Posologie et mode d'administration
N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.
L’amiodarone doit être administrée par voie veineuse centrale, à l'exception de la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes où, en l'absence de voie veineuse centrale, la voie périphérique pourra être utilisée (voir 4.4 « Mises en garde et précautions d'emploi »).
Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n'est pas adaptée, à l'exception de la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes :
Perfusion par voie veineuse centrale
· Traitement d'attaque : en moyenne 5 mg/kg dans du sérum glucosé de préférence à la seringue électrique, passés en 20 minutes à 2 heures et renouvelables 2 à 3 fois par 24 heures.
L'action est de courte durée, nécessitant de poursuivre la perfusion.
· Traitement d'entretien : 10 à 20 mg/kg/j (en moyenne 600 à 800 mg/24h, jusqu'à 1,2 g/24 h) dans 250 ml de sérum glucosé pendant quelques jours.
Prendre le relais par la voie orale (3 comprimés par jour) dès le premier jour de la perfusion. Cette posologie pourra être portée à 4, voire 5 comprimés par jour.
Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
Concernant la voie d'abord et compte-tenu également de la situation dans laquelle s'applique cette indication, l'utilisation d'un cathéter veineux central est préconisée si celui-ci est immédiatement disponible; sinon l'administration peut être faite par voie veineuse périphérique en utilisant une veine périphérique aussi grosse et avec un flux aussi important que possible.
· La dose intraveineuse initiale est de 300 mg (ou 5 mg/kg) dilués dans 20 ml de sérum glucosé à 5 % et injectés rapidement.
· Une administration intraveineuse supplémentaire de 150 mg (ou 2,5 mg/kg) pourra être envisagée en cas de persistance de la fibrillation ventriculaire.
· Ne pas ajouter d'autre produit dans la seringue.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.
En raison de la présence d’alcool benzylique, l’administration intraveineuse d’amiodarone doit être faite avec prudence chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.4).
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés;
· maladie du sinus non appareillée (risque d’arrêt sinusal);
· troubles conductifs auriculoventriculaires de haut degré non appareillés;
· hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l'amiodarone;
· hypersensibilité connue à l'iode, à l’amiodarone ou à l'un des excipients;
· collapsus cardiovasculaire;
· hypotension artérielle sévère;
· les 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse;
· allaitement;
· en association avec :
o les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone) :
§ les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
§ les antiarythmiques de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide),
§ autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dompéridone, dolasétron IV, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV (voir rubrique 4.5)
o le télaprévir,
o le cobicistat.
Ces contre-indications ne s'appliquent pas lorsque l'amiodarone est utilisée dans la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Liées à la voie d’administration
Perfusion par voie veineuse centrale : Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n'est pas adaptée, à l'exception de la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
L'amiodarone injectable doit être administrée par voie veineuse centrale. En effet, l'administration par la voie veineuse périphérique peut être responsable d'effets locaux à type de veinite. L'amiodarone injectable ne doit être utilisée qu'en perfusion.
En effet, l'injection intraveineuse directe même très lente peut aggraver une hypotension, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance respiratoire sévère (voir rubrique 4.8).
Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
· L'administration par voie veineuse périphérique est généralement déconseillée en raison des risques hémodynamiques encourus (hypotension sévère, collapsus circulatoire) ; la perfusion par voie veineuse centrale doit être utilisée dès lors qu'elle est possible.
· L'utilisation d'un cathéter veineux central est préconisée si celui-ci est immédiatement disponible ; sinon l'administration peut être faite par voie veineuse périphérique en utilisant une veine périphérique aussi grosse et avec un flux aussi important que possible.
· Un monitoring en unités de soins intensifs sous contrôle continu de la pression artérielle et de l'ECG doit être effectué dès que possible.
· Ne pas ajouter d'autre produit dans la seringue.
· Si le traitement par amiodarone doit être poursuivi, il doit être administré en perfusion et par voie veineuse centrale, sous contrôle continu de la pression artérielle et de l'ECG.
Liées à l'amiodarone
La prise d’amiodarone est déconseillée avec la ciclosporine, le diltiazem (voie injectable) et le vérapamil (voie injectable), certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), les fluoroquinolones (autres que lévofloxacine et moxifloxacine), les laxatifs stimulants, la méthadone, et le fingolimod (voir rubrique 4.5).
Effets cardiaques
· La survenue d'un nouveau trouble du rythme ou l'aggravation d'un trouble du rythme préexistant et traité, a été rapportée (voir rubrique 4.8).
· Un tel effet arythmogène est possible en particulier en présence de facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QT tels que certaines associations médicamenteuses et/ou l'existence d'une hypokaliémie (voir rubriques 4.5 et 4.8). Le risque d'induire des torsades de pointes sous amiodarone apparaît moindre à degré égal d'allongement de l'intervalle qu'avec d'autre anti-arythmiques.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou pouvant être d’évolution fatale peuvent survenir. Si des symptômes ou signes évocateurs de ces syndromes apparaissent (comme une éruption cutanée évolutive avec des bulles ou des lésions des muqueuses), le traitement par l’amiodarone doit être immédiatement arrêté.
Manifestations oculaires
En cas de vision trouble ou de baisse de l'acuité visuelle, un examen ophtalmologique complet incluant un fond d'œil doit être rapidement pratiqué. L'arrêt de l'amiodarone est requis en cas d'apparition d'une neuropathie ou névrite optique due à l'amiodarone en raison d'un risque potentiel d'évolution vers la cécité (voir rubrique 4.8)
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des médicaments contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone.
La bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d’apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines après l’initiation du traitement anti-VHC.
L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par des médicaments contenant du sofosbuvir qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par des médicaments contenant du sofosbuvir.
Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l’amiodarone en association avec des médicaments contenant du sofosbuvir doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.
Manifestations pulmonaires
Quelques cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés sous amiodarone injectable. L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux sèche isolée ou associée à une altération de l'état général, doit faire évoquer une toxicité pulmonaire telle qu'une pneumopathie interstitielle et impose un contrôle radiologique (voir rubrique 4.8).
Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans les suites immédiates d'interventions chirurgicales chez les patients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite est recommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients.
Manifestations hépatiques
Une insuffisance hépatocellulaire sévère, d'évolution parfois fatale, peut survenir dans les 24 heures suivant le début du traitement par amiodarone injectable. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée en début de traitement puis de façon régulière au cours du traitement par l'amiodarone (voir rubrique 4.8)
Liées aux excipients :
Ce médicament contient 60 mg d’alcool benzylique par ampoule de 3 ml.
L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à des décès chez des nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue, avec un risque accru chez les jeunes enfants en raison d’une accumulation.
Les quantités élevées d’alcool benzylique doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale et durant la grossesse et l’allaitement, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
Pour les effets sur la grossesse et l’allaitement, voir rubrique 4.6.
Précautions d’emploi
· Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie : il est important de prendre en compte les situations pouvant être associées à une hypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d'effets proarythmiques.
L'hypokaliémie sera corrigée avant l'administration d'amiodarone.
· A l'exception des situations d'urgence, l'amiodarone injectable ne doit être utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillance continue (ECG, TA).
Anesthésie
Avant chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par amiodarone.
Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s’additionner, en termes d’effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques, généraux ou locaux. Ils concernent, en particulier, les effets bradycardisants et hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de la conduction.
L'association (voir rubrique 4.5) avec les bêta-bloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée), et l'esmolol (association nécessitant des précautions d'emploi), le vérapamil et le diltiazem ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital et en réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
Transplantation
Dans les études rétrospectives, l'utilisation d'amiodarone chez le receveur de greffe avant la transplantation cardiaque a été associée à un risque accru de dysfonctionnement primaire du greffon (DPI).
Le DPI est une complication potentiellement mortelle de la transplantation cardiaque qui se manifeste par un dysfonctionnement gauche, droit ou biventriculaire survenant dans les 24 premières heures de la greffe et pour lequel il n’y a pas de cause secondaire identifiable (voir rubrique 4.8). Un DPI grave peut être irréversible.
Pour les patients figurant sur la liste d'attente d'une transplantation cardiaque, il convient d'utiliser un autre médicament antiarythmique dès que possible avant la greffe.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments antiarythmiques
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.
L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.
L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la régle, en étant seulement déconseillés avec les torsadogènes. Il s’agit de :
· la méthadone,
· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine),
· des neuroleptiques.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.
Effets de l’amiodarone sur d’autres médicaments
L’amiodarone et/ou son métabolite, la deséthylamiodarone, inhibe le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, et peut augmenter l’exposition de leurs substrats.
En raison de la longue durée d’action de l’amiodarone, ces interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.
Effets d’autres médicaments sur l’amiodarone
Les inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C8 peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de l’amiodarone et augmenter son exposition.
Il est recommandé d’éviter les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse et certains médicaments) au cours d’un traitement par amiodarone.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone, voir associations déconseillées),
· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),
· autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Télaprévir
Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.
+ Cobicistat
Risque de majoration des effets indésirables de l’amiodarone par diminution de son métabolisme.
La co-administration d’amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ces médicaments (voir rubrique 4.4).
+ Substrats du CYP3A4
L’amiodarone, inhibiteur du CYP 3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
· Ciclosporine
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine, par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque d'effets néphrotoxiques.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement par l'amiodarone.
+ Diltiazem injectable
Risque de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire.
Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continue.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
+ Vérapamil injectable
Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire.
Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continue.
+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol).
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Fluoroquinolones autres que lévofloxacine et moxifloxacine (associations contre indiquées) :
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Laxatifs stimulants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Substrats de la P-gp
L’amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. La co-administration avec des substrats de la P-gp peut entraîner une augmentation de leur exposition.
+ Digitaliques
Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculoventriculaire.
En cas d'utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine.
Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.
+ Dabigatran
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Dans l’indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.
+ Substrats du CYP2C9
L’amiodarone augmente les concentrations des substrats du CYP2C9 tels que les antivitamines K et la phénytoïne.
+ Antivitamines K
Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours après son arrêt.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Substrats du CYP2D6
· Flécaïnide
L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de la flécaïnide par inhibition du cytochrome CYP2D6. La posologie de la flécaïnide doit être ajustée.
+ Substrats du CYP3A4
L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats de ce cytochrome, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
· Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine)
Le risque de toxicité musculaire (ex. rhabdomyolyse) est augmenté lors de l’administration concomitante d’amiodarone avec les statines métabolisées par le CYP3A4. Il est recommandé d’utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
· Autres molécules métabolisées par le CYP3A4 (sirolimus, tsildénafil, midazolam, dihydroergotamine, ergotamine, colchicine, triazolam) :
L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques de ces molécules pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
· Lidocaïne
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d’effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone.
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.
· Tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de son métabolisme par l’amiodarone.
Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l’association et à l’arrêt de l’amiodarone
+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)
Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et ECG régulière.
+ Esmolol
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
+ Diltiazem per os
Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées.
Surveillance clinique et ECG.
+ Vérapamil per os
Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et ECG.
+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.
+ Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Bradycardisants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Orlistat
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'amiodarone et de son métabolite actif.
Surveillance clinique et, si besoin, ECG.
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.
+ Voriconazole
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par possible diminution du métabolisme de l’amiodarone.
Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie de l’amiodarone.
Associations à prendre en compte
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l’amiodarone lorsqu’elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.
La thyroïde fœtale commençant à fixer l’iode à partir de 14 semaines d’aménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n’est attendu en cas d’administrations préalables.
Une surcharge iodée avec l’utilisation de ce produit passé ce terme, peut entraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique (goitre).
En conséquence, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée à partir du 2ème trimestre.
Par ailleurs, l’alcool benzylique passant la barrière placentaire, les quantités élevées d’alcool benzylique doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité, pendant la grossesse et l’allaitement, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
L’amiodarone et son métabolite, ainsi que l’iode, passent dans le lait à des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risque d’hypothyroïdie chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables ont été classés par système-organe et par fréquence selon les conventions suivantes :
Très fréquemment (≥ 10 %); fréquemment (≥ 1 %, < 10 %); peu fréquemment (≥ 0,1 %, < 1 %); rarement (≥ 0,01 %, < 0,1 %); très rarement (< 0,01 % ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections cardiaques :
Fréquemment :
Bradycardie.
Très rarement :
Bradycardie marquée, plus exceptionnellement arrêt sinusal, rapportés dans certains cas notamment chez les sujets âgés,
Effet proarythmique.
Fréquence indéterminée :
Torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections gastro-intestinales :
Très fréquemment :
Nausées.
Fréquence indéterminée
Pancréatite (aiguë).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquemment :
Possible réaction inflammatoire à type de veinite en cas d'administration veineuse périphérique directe, réactions au site d'injection telles que douleur, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration, inflammation, phlébite et cellulite.
Affections hépatobiliaires :
Des cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés. Ces cas ont été diagnostiqués par l'élévation des transaminases sériques.
En effet, ont été rapportés :
Très rarement :
Elévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 fois à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément;
Atteinte hépatique aiguë avec hypertransaminasémie et/ou ictère, d'évolution parfois fatale, nécessitant l'arrêt du traitement.
Atteinte hépatique chronique lors de traitements prolongés (par voie orale). L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d'atteinte hépatique chronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d'évolution irréversible ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Très rarement :
Choc anaphylactique.
Fréquence indéterminée :
Des cas d'angioedèmes et/ou d’urticaire ont été rapportés.
Affections endocriniennes :
Très fréquemment
Manifestations thyroïdiennes : En dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne « dissociée » (augmentation de T4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l'arrêt du traitement.
Fréquemment
Manifestations thyroïdiennes : Les hypothyroïdies revêtent une forme classique : prise de poids, frilosité, apathie, somnolence ; l'élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne le retour progressif à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois ; cet arrêt n'est pas impératif : si l'indication le justifie, l'amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologique.
Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ou antiarythmique) ; formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose.
L'effondrement de la TSH ultrasensible permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt de l'amiodarone est impératif : il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3-4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d’un traitement adapté.
Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois). Des cas d’hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.
Très rarement :
Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)
Affections du système nerveux :
Très rarement :
Hypertension intracrânienne bénigne (pseudo tumor cerebri).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très rarement :
Pneumopathie interstitielle ou fibrose parfois fatale
Syndromes de détresse respiratoire aiguë, généralement associée à une pneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale, parfois immédiatement au décours d'un acte chirurgical (une possible interaction avec de fortes doses d'oxygène a été évoquée). L'arrêt de l'amiodarone doit être envisagé et l'intérêt des corticostéroïdes pris en considération (cf. rubrique 4.4).
Bronchospasme et/ou apnée en cas d'insuffisance respiratoire sévère, notamment chez les asthmatiques.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané :
Très rarement :
Sueurs, alopécie.
Fréquent :
Eczéma.
Fréquence indéterminée :
Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)/ syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, syndrome de DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).
Affections oculaires :
Fréquence indéterminée :
Neuropathie optique/ névrite optique pouvant entrainer la cécité.
Affections vasculaires :
Fréquemment :
Baisse tensionnelle, généralement modérée et transitoire. Des cas d'hypotension sévère ou de collapsus ont été rapportés en particulier après surdosage ou administration trop rapide.
Très rarement :
Bouffées de chaleur.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquence indéterminée
Douleurs lombaires, douleurs dorsales.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
Neutropénie, agranulocytose.
Affections psychiatriques
Fréquemment :
Diminution de la libido.
Fréquence indéterminée :
Délire (y compris confusion), hallucination.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence indéterminée :
Dysfonctionnement primaire du greffon potentiellement mortel après transplantation cardiaque (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
L'ingestion aiguë de fortes doses d'amiodarone est peu documentée. Quelques cas de bradycardie sinusale, de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointe et d'atteinte hépatique ont été rapportés. Le traitement doit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, une surveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.
L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIARYTHMIQUE CLASSE III, Code ATC : C01BD01.
Propriétés antiarythmiques :
· Allongement de la phase 3 du potentiel d'action des cellules cardiaques sans modification de sa hauteur ni de sa vitesse d'ascension (classe III de Vaughan Williams). L'allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'action résulte d'un ralentissement du courant potassique sans modification des courants sodique et calcique ;
· effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine;
· effet antiadrénergique non compétitif alpha et bêta;
· ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide;
· pas de modification de la conduction au niveau ventriculaire;
· augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire;
· ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.
· absence d'effet inotrope négatif.
Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
L'efficacité et la tolérance de l'amiodarone IV chez les patients ayant présenté, en dehors de l'hôpital, un arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes ont été évaluées dans deux études en double aveugle : l'étude ARREST, comparant l'amiodarone au placebo, et l'étude ALIVE, comparant l'amiodarone à la lidocaïne.
Le critère principal d'évaluation de ces deux études était le taux de patients encore vivants au moment de leur admission en service hospitalier.
· Dans l'étude ARREST, 504 patients ayant présenté, en dehors de l'hôpital, un arrêt cardiaque secondaire à une fibrillation ventriculaire ou une tachycardie ventriculaire avec absence de pouls résistant à au moins 3 tentatives de défibrillation et à l'adrénaline, ont été randomisés dans 2 groupes et ont reçu soit 300 mg d'amiodarone dilués dans 20 ml de sérum glucosé à 5 % et injectés rapidement par voie veineuse périphérique (246 patients) soit un placebo (258 patients). Chez les 197 patients (39 %) vivants lors de l'admission à l'hôpital, l'amiodarone a augmenté de façon significative la probabilité d'être réanimé et admis en service hospitalier : 44 % dans le groupe amiodarone et 34 % dans le groupe placebo (p = 0,03).
Après ajustement des autres facteurs prédictifs d'évolution, l'odds ratio ajusté pour la survie après l'admission était de 1,6 dans le groupe amiodarone comparé au groupe placebo (IC 95 % : 1,1 à 2,4; p = 0,02). Un plus grand nombre de patients a présenté une hypotension (59 % versus 48 %, p = 0,04) ou une bradycardie (41 % versus 25 %, p = 0,004) dans le groupe amiodarone que dans le groupe placebo.
· Dans l'étude ALIVE, 347 patients ayant présenté une fibrillation ventriculaire résistant à 3 tentatives de défibrillation, à l'adrénaline, puis à une nouvelle tentative de défibrillation, ou qui ont rechuté après une défibrillation initialement efficace, ont été randomisés dans le groupe recevant de l'amiodarone (5 mg/kg de poids corporel estimé dilués dans 30 ml de sérum glucosé à 5 %) et un placebo de lidocaïne, ou dans le groupe recevant de la lidocaïne (1,5 mg/kg à la concentration de 10 mg par ml) et un placebo d'amiodarone contenant le même solvant (polysorbate 80).
Parmi les 347 patients inclus, l'amiodarone a augmenté significativement la probabilité d'être réanimé et admis à l'hôpital : 22,8 % dans le groupe amiodarone (41 patients sur 180) et 12 % dans le groupe lidocaïne (20 patients sur 167), p = 0,009. Après ajustement des autres facteurs susceptibles d'influer sur la probabilité de survivre, l'odds ratio ajusté pour la survie à l'admission à l'hôpital était de 2,49 chez les patients recevant de l'amiodarone (IC 95 % : 1,28 à 4,85, p = 0,007) comparé aux patients recevant la lidocaïne. Il n'y a pas eu de différence entre les 2 groupes de traitement en ce qui concerne le nombre de patients ayant nécessité la prise en charge d'une bradycardie par l'atropine ou de la pression artérielle par la dopamine, ni en ce qui concerne le nombre de patients ayant reçu de la lidocaïne (en plus des traitements faisant l'objet de l'étude).
Le nombre de patients ayant présenté une asystolie à la suite de la défibrillation et de l'administration du traitement étudié était significativement plus élevé dans le groupe recevant la lidocaïne (28,9 %) que dans le groupe recevant l'amiodarone (18,4 %), p = 0,04.
Population pédiatrique
Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chez l’enfant. Dans les études publiées, la tolérance de l’amiodarone a été évaluée chez 1118 enfants présentant des arythmies variées.
Dans des essais cliniques pédiatriques, les doses suivantes ont été utilisées :
· traitement d’attaque : 5 mg/kg de poids corporel, passés en 20 minutes à 2 heures
· traitement d’entretien : 10 à 15 mg/kg/jour pendant quelques heures à plusieurs jours.
Si nécessaire, prendre le relais par la voie orale à la dose usuelle d’attaque dès le premier jour de la perfusion.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La quantité d'amiodarone injectée diminue très rapidement dans le sang tandis que se produit une imprégnation des tissus avec inondation des sites récepteurs ; les effets passent par un maximum aux environs de la quinzième minute et s'épuisent dans les 4 heures.
L’amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYP3A4, mais également par le CYP2C8. L’amiodarone et son métabolite, la deséthylamiodarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8. L’amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines de transport telles que la P-gp et l’OCT2 (protéine de transporteur de cation organique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de la concentration en créatinine (un substrat de l’OCT2).
Les données in vivo décrivent une interaction de l’amiodarone avec les substrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.
Population pédiatrique :
Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chez l’enfant.
Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence sur les paramètres pharmacocinétiques n’a été mise en évidence entre les adultes et les enfants.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats des études de mutagénicité étant négatifs, l’hypothèse d’un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique est proposée pour expliquer l’induction de ce type de tumeur.
Chez la souris, si aucun carcinome n’a été observé, une hyperplasie dose-dépendante des follicules thyroïdiens a été cependant mise en évidence. Ces effets sur la thyroïde du rat et de la souris sont probablement dus aux effets de l’amiodarone sur la synthèse et/ou la libération des hormones thyroïdiennes. La pertinence de ces résultats pour l’homme est faible
Polysorbate 80, alcool benzylique, eau pour préparations injectables
L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de la solution d'amiodarone injectable. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale de l'amiodarone préalablement à la perfusion à l'aide de sets ne contenant pas de DEHP.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 6.6.
2 ans.
Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 ml en ampoule (verre). Boîte de 6 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de la solution d'amiodarone injectable. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale de l'amiodarone préalablement à la perfusion à l'aide de matériel ne contenant pas de DEHP tels que matériel en PVC sans DEHP, polyoléfines (polyéthylène, polypropylène), verre…
La solution doit normalement être transparente et limpide. Ne pas utiliser une ampoule présentant des cristaux en solution.
Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations inférieures à 2 ampoules dans 500 ml. Utiliser exclusivement le sérum glucosé isotonique. Aucun autre produit ne doit être ajouté dans le liquide de perfusion. Toute fraction non utilisée doit être éliminée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 319 997 6 8 : 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R5121-96 du code de la santé publique.
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