ANSM - Mis à jour le : 14/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LACOSAMIDE HIKMA 10 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lacosamide........................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 mL de solution pour perfusion.

Chaque flacon de 20 mL de solution pour perfusion contient 200 mg de lacosamide.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution pour perfusion contient 2,99 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore avec un pH compris entre 3,8 et 5,0 et une osmolalité comprise entre 250 et 375 mOsmol/kg au moment de la conservation.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LACOSAMIDE HIKMA est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans présentant une épilepsie.

LACOSAMIDE HIKMA est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans présentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le médecin doit prescrire la formulation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids et de la dose.

Le traitement par lacosamide peut être instauré soit par voie orale, soit par voie intraveineuse. La solution pour perfusion constitue une alternative chez les patients pour lesquels l’administration orale est temporairement impossible. La durée totale du traitement par lacosamide en intraveineuse dépend de l’appréciation du médecin, l’expérience acquise durant les études cliniques avec deux perfusions de lacosamide par jour s’étendant jusqu’à 5 jours dans le cadre d’un traitement en association. Il est possible de passer directement de la voie orale à la voie intraveineuse ou inversement, sans titration. La dose quotidienne totale et l’administration deux fois par jour doivent être maintenues. Les patients présentant des troubles connus de la conduction cardiaque, traités de façon concomitante avec des médicaments allongeant l’espace PR, ou présentant une cardiopathie sévère (par exemple, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque) doivent faire l’objet d’une surveillance attentive lorsque la dose de lacosamide est supérieure à 400 mg/jour (voir Mode d’administration ci-dessous et rubrique 4.4).

Le lacosamide doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d’intervalle).

La posologie recommandée pour les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans est résumée dans les tableaux suivants.

Enfants à partir de 2 ans et adolescents pesant moins de 50 kg
Dose initiale	Titration (paliers progressifs)	Dose maximale recommandée
Monothérapie et traitement en association : 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour)	1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) à intervalles hebdomadaires	Monothérapie : · Jusqu’à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 10 kg à < 40 kg · Jusqu’à 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 40 kg à < 50 kg Traitement en association : · Jusqu’à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 10 kg à < 20 kg · Jusqu’à 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 20 kg à < 30 kg · Jusqu’à 4 mg/kg deux fois par jour (8 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 30 kg à < 50 kg

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes

Monothérapie (dans le traitement des crises partielles)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu’à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine.

Le lacosamide peut également être instauré à la dose de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour), en fonction de l’évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises par rapport aux effets indésirables éventuels.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peut être augmentée, chaque semaine, de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu’à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).

Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour) et ayant besoin d’un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.

Traitement en association (dans le traitement des crises partielles ou des crises généralisées tonico-cloniques primaires)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu’à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peut être augmentée, chaque semaine, de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu’à la dose quotidienne maximale recommandée de 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour).

Enfants à partir de 2 ans et adolescents pesant moins de 50 kg

La dose est déterminée en fonction du poids corporel.

Monothérapie (dans le traitement de crises partielles)

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour), qui sera augmentée à une dose thérapeutique initiale de 2 mg/kg deux fois par jour (4 mg/kg/jour) après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peut encore être augmentée par paliers de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) chaque semaine. La dose doit être augmentée graduellement jusqu’à obtention de la réponse optimale. La dose efficace la plus faible doit être utilisée. Chez les enfants pesant de 10 kg à moins de 40 kg, une dose maximale de 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) est recommandée. Chez les enfants pesant de 40 kg à moins de 50 kg, une dose maximale de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) est recommandée.

Les tableaux ci-dessous présentent des exemples de volumes de solution pour perfusion par administration en fonction de la dose prescrite et du poids corporel. Le volume précis de solution pour perfusion doit être calculé en fonction du poids corporel exact de l'enfant.

Doses en monothérapie dans le traitement des crises partielles à prendre deux fois par jour pour les enfants à partir de 2 ans pesant de 10 kg à moins de 40 kg

Semaine	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4	Semaine 5	Semaine 6
Dose prescrite	Dose initiale de 0,1 mL/kg (1 mg/kg)	0,2 mL/kg (2 mg/kg)	0,3 mL/kg (3 mg/kg)	0,4 mL/kg (4 mg/kg)	0,5 mL/kg (5 mg/kg)	Dose maximale recommandée de 0,6 mL/kg (6 mg/kg)
Poids	Volume administré
10 kg	1 mL (10 mg)	2 mL (20 mg)	3 mL (30 mg)	4 mL (40 mg)	5 mL (50 mg)	6 mL (60 mg)
15 kg	1,5 mL (15 mg)	3 mL (30 mg)	4,5 mL (45 mg)	6 mL (60 mg)	7,5 mL (75 mg)	9 mL (90 mg)
20 kg	2 mL (20 mg)	4 mL (40 mg)	6 mL (60 mg)	8 mL (80 mg)	10 mL (100 mg)	12 mL (120 mg)
25 kg	2,5 mL (25 mg)	5 mL (50 mg)	7,5 mL (75 mg)	10 mL (100 mg)	12,5 mL (125 mg)	15 mL (150 mg)
30 kg	3 mL (30 mg)	6 mL (60 mg)	9 mL (90 mg)	12 mL (120 mg)	15 mL (150 mg)	18 mL (180 mg)
35 kg	3,5 mL (35 mg)	7 mL (70 mg)	10,5 mL (105 mg)	14 mL (140 mg)	17,5 mL (175 mg)	21 mL (210 mg)

Doses en monothérapie dans le traitement des crises partielles à prendre deux fois par jour pour les enfants et les adolescents pesant de 40 kg à moins de 50 kg⁽¹⁾

Semaine	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4	Semaine 5
Dose prescrite	Dose initiale de 0,1 mL/kg (1 mg/kg)	0,2 mL/kg (2 mg/kg)	0,3 mL/kg (3 mg/kg)	0,4 mL/kg (4 mg/kg)	Dose maximale recommandée de 0,5 mL/kg (5 mg/kg)
Poids	Volume administré
40 kg	4 mL (40 mg)	8 mL (80 mg)	12 mL (120 mg)	16 mL (160 mg)	20 mL (200 mg)
45 kg	4.5 mL (45 mg)	9 mL (90 mg)	13.5 mL (135 mg)	18 mL (180 mg)	22.5 mL (225 mg)

⁽¹⁾ La posologie chez les adolescents de 50 kg ou plus est la même que chez les adultes.

Traitement en association (dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires à partir de 4 ans ou dans le traitement de crises partielles à partir de 2 ans)

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour), qui sera augmentée à une dose thérapeutique initiale de 2 mg/kg deux fois par jour (4 mg/kg/jour) après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peut encore être augmentée par paliers de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) chaque semaine. La dose doit être ajustée graduellement jusqu’à obtention de la réponse optimale. La dose efficace la plus faible doit être utilisée. En raison d’une clairance accrue par rapport aux adultes, chez les enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg, une dose maximale de 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) est recommandée. Chez les enfants pesant de 20 kg à moins de 30 kg, une dose maximale de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) est recommandée et chez les enfants pesant de 30 kg à moins de 50 kg, une dose maximale de 4 mg/kg deux fois par jour (8 mg/kg/jour) est recommandée, bien que dans des études en ouvert (voir rubriques 4.8 et 5.2), une dose allant jusqu’à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) ait été utilisée chez un petit nombre d’enfants de ce dernier groupe.

Les tableaux ci-dessous donnent des exemples de volumes de solution pour perfusion par administration en fonction de la dose prescrite et du poids corporel. Le volume précis de solution pour perfusion doit être calculé en fonction du poids corporel exact de l'enfant.

Doses de traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants à partir de 2 ans pesant de 10 kg à moins de 20 kg

Semaine	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4	Semaine 5	Semaine 6
Dose prescrite	Dose initiale de 0,1 mL/kg (1 mg/kg)	0,2 mL/kg (2 mg/kg)	0,3 mL/kg (3 mg/kg)	0,4 mL/kg (4 mg/kg)	0,5 mL/kg (5 mg/kg)	Dose maximale recommandée de 0,6 mL/kg (6 mg/kg)
Poids	Volume administré
10 kg	1 mL (10 mg)	2 mL (20 mg)	3 mL (30 mg)	4 mL (40 mg)	5 mL (50 mg)	6 mL (60 mg)
15 kg	1,5 mL (15 mg)	3 mL (30 mg)	4,5 mL (45 mg)	6 mL (60 mg)	7,5 mL (75 mg)	9 mL (90 mg)

Doses de traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants et les adolescents pesant de 20 kg à moins de 30 kg

Semaine	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4	Semaine 5
Dose prescrite	Dose initiale de 0,1 mL/kg (1 mg/kg)	0,2 mL/kg (2 mg/kg)	0,3 mL/kg (3 mg/kg)	0,4 mL/kg (4 mg/kg)	Dose maximale recommandée de 0,5 mL/kg (5 mg/kg)
Poids	Volume administré
20 kg	2 mL (20 mg)	4 mL (40 mg)	6 mL (60 mg)	8 mL (80 mg)	10 mL (100 mg)
25 kg	2,5 mL (25 mg)	5 mL (50 mg)	7,5 mL (75 mg)	10 mL (100 mg)	12,5 mL (125 mg)

Doses de traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants et les adolescents pesant de 30 kg à moins de 50 kg

Semaine	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4
Dose prescrite	Dose initiale de 0,1 mL/kg (1 mg/kg)	0,2 mL/kg (2 mg/kg)	0,3 mL/kg (3 mg/kg)	Dose maximale recommandée de 0,4 mL/kg (4 mg/kg)
Poids	Volume administré
30 kg	3 mL (30 mg)	6 mL (60 mg)	9 mL (90 mg)	12 mL (120 mg)
35 kg	3,5 mL (35 mg)	7 mL (70 mg)	10,5 mL (105 mg)	14 mL (140 mg)
40 kg	4 mL (40 mg)	8 mL (80 mg)	12 mL (120 mg)	16 mL (160 mg)
45 kg	4,5 mL (45 mg)	9 mL (90 mg)	13,5 mL (135 mg)	18 mL (180 mg)

Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge (monothérapie initiale ou conversion à la monothérapie dans le traitement des crises partielles ou en association dans le traitement des crises partielles ou en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires)

Chez les adolescents et les enfants pesant 50 kg ou plus, et les adultes, le traitement par le lacosamide peut également être instauré par une dose de charge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d’un schéma posologique d’entretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus. Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin souhaite obtenir rapidement, pour un patient, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre du lacosamide et l’effet thérapeutique. Elle doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d’une possible augmentation de l’incidence d’arythmies cardiaques graves et des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique 4.8). L’administration d’une dose de charge n’a pas été étudiée en situation aiguë comme l’état de mal épileptique.

Arrêt du traitement

Si le lacosamide doit être interrompu, il est recommandé de réduire la dose progressivement par le biais de diminutions hebdomadaires de la dose de 4 mg/kg/jour (pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg) ou de 200 mg/jour (pour les patients dont le poids corporel est de 50 kg ou plus) pour les patients qui ont atteint une dose de lacosamide ≥ 6 mg/kg/jour ou ≥ 300 mg/jour, respectivement. Une réduction plus lente par diminutions hebdomadaires de la dose de 2 mg/kg/jour ou de 100 mg/jour peut être envisagée, en cas de nécessité médicale.Chez des patients qui développent une arythmie cardiaque grave, une évaluation clinique du rapport bénéfice/risque doit être réalisée et, si nécessaire, le lacosamide doit être interrompu.

Populations particulières

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Aucune réduction posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, une diminution de la clairance rénale liée à l’âge associée à une augmentation des niveaux d’aire sous la courbe (ASC) doit être prise en compte (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-dessous et rubrique 5.2). Les données cliniques chez les patients âgés épileptiques sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Cl_CR] > 30 mL/min). Chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de la titration (> 200 mg par jour) doit être effectuée avec prudence. Chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (Cl_CR ≤ 30 mL/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal, une posologie maximale de 250 mg/jour est recommandée et la titration doit être effectuée avec prudence.

Si une dose de charge est indiquée, une dose initiale de 100 mg doit être utilisée, suivie d’un schéma posologique de 50 mg deux fois par jour la première semaine. Chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg et présentant une insuffisance rénale sévère (Cl_CR ≤ 30 mL/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée. Chez tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d’ajouter jusqu’à 50 % de la dose quotidienne divisée après la fin de l’hémodialyse. Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal doit être mené avec prudence en raison d’une faible expérience clinique et de l’accumulation d’un métabolite (sans activité pharmacologique identifiée).

Insuffisance hépatique

La dose maximale de 300 mg/jour est recommandée chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Chez ces patients, la titration doit être effectuée avec prudence en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante. Chez les adolescents et les adultes pesant 50 kg ou plus, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de la titration (> 200 mg par jour) doit être effectuée avec prudence. Compte-tenu des données chez les adultes, une réduction de la dose de 25 % par rapport à la dose maximale doit être appliquée chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg et présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Le lacosamide ne doit être administré aux patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices thérapeutiques attendus l’emportent sur les risques potentiels. La dose pourrait nécessiter un ajustement en fonction de l’observation attentive de l’activité de la maladie et des effets indésirables éventuels chez le patient.

Population pédiatrique

Le lacosamide n’est pas recommandé pour une utilisation chez des enfants âgés de moins de 4 ans dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires et de moins de 2 ans dans le traitement des crises partielles en raison de données de sécurité et d’efficacité limitées pour ces groupes d’âge.

Dose de charge

L’administration d’une dose de charge n’a pas été étudiée chez les enfants. L’utilisation d’une dose de charge n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents pesant moins de 50 kg.

Mode d’administration

La solution pour perfusion est perfusée sur une période de 15 à 60 minutes deux fois par jour. Une durée de perfusion d’au moins 30 minutes est préférable pour l’administration d’une dose > 200 mg par perfusion (c’est-à-dire > 400 mg/jour).

LACOSAMIDE HIKMA, solution pour perfusion peut être administré par voie intraveineuse sans dilution ou peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %) ou une solution injectable de lactate de Ringer.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Bloc auriculo-ventriculaire (AV) connu du 2^e ou du 3^e degré.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Idées et comportements suicidaires

Des cas d’idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des médicaments antiépileptiques a également révélé une légère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque avec le lacosamide.

Par conséquent, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter des signes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin si des signes d’idées ou comportements suicidaires apparaissent (voir rubrique 4.8).

Troubles du rythme et de la conduction cardiaques

Des allongements de l’espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide. Le lacosamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des arythmies sous-jacentes, tels que ceux présentant des troubles de la conduction cardiaque connus ou une cardiopathie sévère (par exemple, ischémie myocardique/infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cardiopathie structurelle ou canalopathies sodiques cardiaques) ou ceux traités par des médicaments qui affectent la conduction cardiaque, notamment les médicaments antiarythmiques et antiépileptiques bloquant les canaux sodiques (voir rubrique 4.5), ainsi que chez les patients âgés.

Chez ces patients, un ECG doit être envisagé avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l’état d’équilibre.

Lors des études portant sur le lacosamide contrôlées contre placebo chez des patients épileptiques, aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n’a été rapporté ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniques sur l’épilepsie en ouvert et depuis la commercialisation.

Depuis la commercialisation, des cas de blocs AV (notamment des blocs AV du deuxième degré ou supérieur) ont été rapportés. Chez des patients atteints d’arythmie, des cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés. Dans de rares cas, ces événements ont entraîné une asystole, un arrêt cardiaque et le décès de patients présentant une arythmie sous-jacente.

Les patients doivent être informés des symptômes d’arythmie cardiaque (par exemple, pouls lent, rapide ou irrégulier, palpitations, essoufflement, sensation d’étourdissement, évanouissement). Il doit être recommandé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes.

Sensations vertigineuses

Le traitement par lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessure accidentelle ou de chute. Par conséquent, il doit être demandé aux patients d’être prudents tant qu’ils ne sont pas familiarisés avec les effets éventuels du médicament (voir rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient 59,8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Nouvelle survenue ou aggravation potentielle de crises myocloniques

De nouvelles survenues ou aggravation de crises myocloniques ont été rapportées chez les adultes et les patients pédiatriques présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), en particulier pendant la période de titration. Chez les patients présentant plusieurs types de crise, le bénéfice observé sur le contrôle d’un type de crise doit être évalué par rapport à une aggravation d’un autre type de crise.

Dégradation électro-clinique potentielle en cas de syndromes épileptiques pédiatriques spécifiques

La sécurité et l’efficacité du lacosamide chez les patients pédiatriques présentant des syndromes épileptiques avec des crises focales et généralisées coexistantes n’ont pas été déterminées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le lacosamide doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’espace PR (notamment les médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques) et chez ceux traités par des antiarythmiques. Toutefois, les analyses de sous-groupes au cours des études cliniques n’ont pas identifié d’augmentation de l’importance de l’allongement de l’espace PR chez les patients en cas d’administration concomitante de carbamazépine ou de lamotrigine.

Données in vitro

Les données suggèrent généralement que le lacosamide entraîne assez peu d’interactions médicamenteuses.

Les études in vitro révèlent que les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C9 ne sont pas induites et que les enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1 ne sont pas inhibées par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les études cliniques. Une étude in vitro a révélé que le lacosamide n’était pas transporté par la glycoprotéine P dans l’intestin. Les données in vitro révèlent que les enzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métabolite O-desméthyl.

Données in vivo

Le lacosamide n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur des enzymes CYP2C19 et CYP3A4 cliniquement pertinent. Le lacosamide n’a pas modifié l’ASC du midazolam (métabolisé par l’enzyme CYP3A4, lacosamide 200 mg deux fois par jour) mais la C_max du midazolam a été légèrement augmentée (30 %). Le lacosamide n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’oméprazole (métabolisé par les enzymes CYP2C19 et CYP3A4, lacosamide 300 mg deux fois par jour).

L’oméprazole (40 mg une fois par jour), inhibiteur de l’enzyme CYP2C19, n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de l’exposition au lacosamide. Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs modérés de l’enzyme CYP2C19 modifient de façon cliniquement pertinente l’exposition systémique au lacosamide.

La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs de l’enzyme CYP2C9 (par exemple, fluconazole) et de l’enzyme CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquer une augmentation de l’exposition systémique au lacosamide. De telles interactions n’ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la base des données in vitro.

Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire modérément l’exposition systémique du lacosamide. Par conséquent, la mise en œuvre ou l’interruption d’un traitement par ces inducteurs enzymatiques doit être effectuée avec prudence.

Médicaments antiépileptiques

Dans les études d’interactions médicamenteuses, le lacosamide n’a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l’acide valproïque. Les concentrations plasmatiques de lacosamide n’ont pas été affectées par la carbamazépine et l’acide valproïque. Les analyses pharmacocinétiques de population dans différents groupes d’âge ont révélé qu’un traitement concomitant avec d’autres médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital à différentes doses) diminuait l’exposition systémique globale du lacosamide de 25 % chez les adultes et de 17 % chez les patients pédiatriques.

Contraceptifs oraux

Dans une étude d’interactions médicamenteuses, il n’a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, éthinylestradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n’ont pas été affectées lorsque les médicaments ont été co-administrés.

Autres

Les études d’interactions médicamenteuses ont révélé que le lacosamide n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n’y a pas eu d’interaction cliniquement significative entre le lacosamide et la metformine.

La co-administration de la warfarine avec le lacosamide n’entraîne pas de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie de la warfarine.

Bien qu’aucune donnée pharmacocinétique sur l’interaction entre le lacosamide et l’alcool ne soit disponible, un effet pharmacodynamique ne peut être exclu.

Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15 %. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sont considérées comme peu probables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les médecins doivent discuter de l’utilisation de contraceptifs et des projets de grossesse avec les femmes en âge de procréer et traitées par lacosamide (voir Grossesse).

Si une femme décide de débuter une grossesse, l’utilisation du lacosamide doit être réévaluée avec précaution.

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été démontré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie ; il n’a cependant pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie.

En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, dans la mesure où l’aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au lacosamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

Le lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (c’est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une femme prévoit une grossesse, l’utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée.

Allaitement

Le lacosamide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé d’interrompre l’allaitement durant le traitement par lacosamide.

Fertilité

Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles aux doses produisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu’à environ 2 fois celle observée à la dose maximale recommandée chez l’être humain (MRHD).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le lacosamide a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le traitement par lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses ou à une vision trouble.

Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire, ni d’utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d’être familiarisés avec les effets du lacosamide sur la capacité à effectuer ce type d’activités.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

En se basant sur l’analyse des études cliniques combinées contrôlées contre placebo, dans le cadre d’un traitement en association, ayant porté sur 1 308 patients atteints d’épilepsie partielle, un total de 61,9 % des patients du groupe lacosamide et 35,2 % des patients du groupe placebo ont rapporté au moins 1 effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) pendant le traitement par lacosamide ont été les suivants : sensations vertigineuses, céphalées, nausées et diplopie. Ils ont été généralement d’intensité légère à modérée. Certains d’entre eux ont été dépendants de la dose et ont pu être soulagés en réduisant la posologie. L’incidence et la sévérité des effets indésirables affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.

Dans toutes ces études cliniques contrôlées, le taux d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables a été de 12,2 % pour les patients du groupe lacosamide et de 1,6 % pour les patients du groupe placebo. Les sensations vertigineuses ont constitué l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption du traitement par lacosamide.

L’incidence des effets indésirables affectant le SNC, tels que les sensations vertigineuses, pourrait être supérieure après administration d’une dose de charge.

Sur la base de l’analyse des données d’une étude clinique de non-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération contrôlée (LC), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations vertigineuses. Le taux d’arrêt de traitement en raison d’effets indésirables a été de 10,6 % pour les patients traités par lacosamide et de 15,6 % pour les patients traités par carbamazépine à LC.

Le profil de sécurité du lacosamide rapporté dans une étude menée auprès de patients de 4 ans et plus, atteints d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), était cohérent avec le profil de sécurité rapporté dans les études cliniques regroupées contrôlées contre placebo dans les crises partielles. Chez les patients présentant des crises GTCP, les effets indésirables supplémentaires rapportés étaient des crises myocloniques (2,5 % dans le groupe lacosamide et 0 % dans le groupe placebo) et une ataxie (3,3 % dans le groupe lacosamide et 0 % dans le groupe placebo). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les sensations vertigineuses et la somnolence. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement par lacosamide ont été les sensations vertigineuses et les idées suicidaires. Le taux d’arrêt de traitement en raison d’effets indésirables a été de 9,1 % dans le groupe lacosamide et de 4,1 % dans le groupe placebo.

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les fréquences des effets indésirables qui ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique				Agranulocytose(1)
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité médicamenteuse(1)	Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)(1,2)
Affections psychiatriques		Dépression Etat confusionnel Insomnie(1)	Agressivité Agitation(1) Humeur euphorique(1) Troubles psychotiques(1) Tentative de suicide(1) Idées suicidaires Hallucination(1)
Affections du système nerveux	Sensations vertigineuses Céphalées	Crises myocloniques(3) Ataxie Troubles de l’équilibre Troubles de la mémoire Troubles cognitifs Somnolence Tremblements Nystagmus Hypoesthésie Dysarthrie Troubles de l’attention Paresthésie	Syncope(2) Coordination anormale Dyskinésie	Convulsions
Affections oculaires	Diplopie	Vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Vertiges Acouphènes
Affections cardiaques			Bloc auriculo-ventriculaire(1,2) Bradycardie(1,2) Fibrillation auriculaire(1,2) Flutter auriculaire(1,2)	Tachyarythmie ventriculaire(1)
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements Constipation Flatulences Dyspepsie Bouche sèche Diarrhée
Affections hépatobiliaires			Anomalies des tests de la fonction hépatique(2) Enzymes hépatiques augmentées (> 2 x LSN)(1)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Rash(1)	Angiœdème(1) Urticaire(1)	Syndrome de Stevens-Johnson(1) Nécrolyse épidermique toxique(1)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Spasmes musculaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Troubles de la démarche Asthénie Fatigue Irritabilité Sensation d’ébriété Douleur ou gêne au site d’injection(4) Irritation(4)	Erythème(4)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Chute Déchirure cutanée Contusion

⁽¹⁾ Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

⁽²⁾ Voir « Description d’effets indésirables sélectionnés ».

⁽³⁾ Rapportées au cours des études menées chez les patients présentant des crises GTCP.

⁽⁴⁾ Effets indésirables locaux associés à l’administration intraveineuse.

Description d’effets indésirables sélectionnés

L’utilisation du lacosamide est associée à une augmentation dose-dépendante de l’espace PR. Des effets indésirables associés à un allongement de l’espace PR (par exemple, bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir.

Lors des études cliniques en association chez les patients épileptiques, le taux d’incidence des blocs AV du 1^er degré rapportés est peu fréquent : respectivement 0,7 %, 0 %, 0,5 % et 0 % pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV du deuxième degré ou plus élevé n’a été observé lors de ces études. Cependant, des cas de blocs AV du deuxième et du troisième degré, associés au traitement par lacosamide ont été rapportés depuis la commercialisation. Dans l’étude clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à LC, l’amplitude de l’augmentation de l’espace PR a été comparable entre le lacosamide et la carbamazépine.

Le taux d’incidence des syncopes rapporté dans les études cliniques en association combinées est peu fréquent et n’a révélé aucune différence entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n = 944) (0,1 %) et les patients épileptiques recevant le placebo (n = 364) (0,3 %). Dans l’étude clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à LC, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6 %) patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2 %) patients traités par carbamazépine à LC.

Aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n’a été rapporté lors des études cliniques à court terme ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniques sur l’épilepsie en ouvert et depuis la commercialisation.

Anomalies biologiques

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées lors des études cliniques contrôlées contre placebo avec le lacosamide chez les patients adultes présentant des crises partielles et qui prenaient 1 à 3 médicaments antiépileptiques concomitants. Une augmentation des ALAT ≥ 3 x LSN est apparue chez 0,7 % (7/935) des patients traités par le lacosamide et 0 % (0/356) des patients sous placebo.

Réactions d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale

Des réactions d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (également connues sous le nom de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]) ont été rapportées chez des patients traités par certains médicaments antiépileptiques.

Ces réactions sont d’expression variable mais avec un tableau typique associant fièvre et rash, et peuvent impliquer différents organes. En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale, le lacosamide doit être arrêté.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du lacosamide dans les études cliniques contrôlées contre placebo (255 patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans et 343 patients âgés de 4 ans à moins de 17 ans) et en ouvert (847 patients âgés de 1 mois à ≤ 18 ans) pour un traitement en association, chez des patients pédiatriques présentant des crises partielles, a été comparable au profil de sécurité observé chez les adultes. Dans la mesure où les données disponibles chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans sont limitées, le lacosamide n’est pas indiqué pour cette tranche d’âge.

Les effets indésirables supplémentaires observés dans la population pédiatrique étaient la fièvre, la rhinopharyngite, la pharyngite, l’appétit diminué, un comportement anormal et une léthargie. La somnolence a été rapportée plus fréquemment dans la population pédiatrique (≥ 1/10) par rapport à la population adulte (≥ 1/100, < 1/10).

Population âgée

Dans l’étude en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à LC, les types d’effets indésirables liés au lacosamide chez les patients âgés (≥ 65 ans) s’avèrent similaires à ceux observés chez les patients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥ 5 %) de chute, diarrhée et tremblements a été rapportée chez les patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes. L’effet indésirable cardiaque le plus fréquemment rapporté chez les personnes âgées par rapport à la population adulte plus jeune a été un bloc AV du premier degré. Cela a été rapporté avec le lacosamide chez 4,8 % (3/62) des patients âgés contre 1,6 % (6/382) des patients adultes plus jeunes. Le taux d’arrêt de traitement en raison d’événements indésirables observés avec le lacosamide a été de 21,0 % (13/62) chez les patients âgés contre 9,2 % (35/382) chez les patients adultes plus jeunes. Ces différences entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes ont été similaires à celles observées dans le groupe du comparateur actif.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les symptômes observés après un surdosage accidentel ou intentionnel en lacosamide sont principalement associés au SNC et au système gastro-intestinal.

· Les types d’effets indésirables survenus chez les patients exposés à des doses supérieures à 400 mg et jusqu’à 800 mg n’ont pas été cliniquement différents de ceux survenus chez les patients recevant les doses recommandées de lacosamide.

· Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont les suivantes : sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, un état de choc et un coma ont également été observés. Des cas d’issue fatale ont été rapportés chez des patients après un surdosage unique aigu de plusieurs grammes de lacosamide.

Prise en charge

Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par lacosamide. Le traitement du surdosage par lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et si nécessaire, une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX18.

Mécanisme d’action

La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.

Le mécanisme précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l’être humain n’est pas complètement élucidé. Des études électrophysiologiques in vitro ont révélé que le lacosamide favorisait de manière sélective l’inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.

Effets pharmacodynamiques

Le lacosamide a induit, dans une large variété de modèles animaux, une protection contre les crises partielles et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d’une épilepsie par stimulation électrique.

Dans les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, à la phénytoïne, au valproate, à la lamotrigine, au topiramate ou à la gabapentine a présenté des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.

Efficacité et sécurité clinique (crises partielles)

Population adulte

Monothérapie

L’efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, en groupes parallèles, de non-infériorité à la carbamazépine à LC chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises partielles non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine à LC ou lacosamide, sous forme de comprimés, selon un rapport de 1/1. La dose, fondée sur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine à LC et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a pu atteindre 121 semaines en fonction de la réponse.

Les taux estimés d’absence de crises à 6 mois ont été de 89,8 % pour les patients traités par lacosamide et de 91,1 % pour les patients traités par carbamazépine à LC à l’aide de la méthode d’analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3 % (IC à 95 % : -5,5–2,8). Les estimations de Kaplan-Meier du taux d’absences de crises à 12 mois ont été de 77,8 % pour les patients traités par lacosamide et de 82,7 % pour les patients traités par carbamazépine à LC.

Les taux d’absence de crises à 6 mois chez les patients âgés de 65 ans et plus (62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine à LC) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux ont également été similaires à ceux observés dans la population globale. Dans la population âgée, la dose d’entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients (88,7 %), de 400 mg/jour chez 6 patients (9,7 %) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez 1 patient (1,6 %).

Passage à la monothérapie

L’efficacité et la sécurité du lacosamide ont été évaluées dans un essai de passage à la monothérapie, multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé contre groupe témoin historique. Dans cette étude, 425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises partielles non contrôlées et traités à doses stables par 1 ou 2 antiépileptiques commercialisés, ont été randomisés pour le passage au lacosamide en monothérapie (soit 400 mg/jour ou 300 mg/jour selon un rapport de 3/1). Chez les patients traités qui ont terminé la période de titration et débuté la période de sevrage des autres antiépileptiques (284 et 99, respectivement), la monothérapie a été maintenue chez respectivement 71,5 % et 70,7 % des patients, durant 57 à 105 jours (médiane de 71 jours), sur la période d’observation ciblée de 70 jours.

Traitement en association

L’efficacité du lacosamide comme traitement en association aux doses recommandées (200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de 3 études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, comprenant une période d’entretien de 12 semaines. Lors des études contrôlées portant sur les traitements en association, il a été démontré que la dose de 600 mg/jour de lacosamide était également efficace ; bien que l’efficacité ait été similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, les patients étaient moins susceptibles de la tolérer en raison d’effets indésirables au niveau du SNC et gastro-intestinaux.

Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n’est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour. Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle sur une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l’efficacité et la sécurité du lacosamide administré en association à 1 à 3 médicaments antiépileptiques chez des patients présentant des crises partielles non contrôlées, avec ou sans généralisation secondaire. Dans l’ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50 % de la fréquence des crises était de 23 %, 34 % et 40 %, respectivement, pour le placebo, le lacosamide 200 mg/jour et le lacosamide 400 mg/jour.

La pharmacocinétique et la sécurité d’emploi d’une dose de charge unique de lacosamide en intraveineuse ont été déterminées au cours d’une étude multicentrique, en ouvert, conçue pour évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’une instauration rapide du lacosamide en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d’une administration orale biquotidienne (équivalente à la dose en intraveineuse) dans le traitement en association des crises partielles chez les sujets adultes âgés de 16 à 60 ans.

Population pédiatrique

Les crises partielles présentent une physiopathologie et une expression clinique similaire chez les enfants à partir de 2 ans et chez les adultes. L’efficacité du lacosamide chez les enfants de 2 ans et plus a été extrapolée à partir des données relatives aux adolescents et aux adultes présentant des crises partielles, chez qui une réponse similaire était attendue à condition que les adaptations de dose à la population pédiatrique aient été établies (voir rubrique 4.2) et que la sécurité ait été démontrée (voir rubrique 4.8).

L’efficacité, étayée par le principe d’extrapolation mentionné ci-dessus, a été confirmée par une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L’étude se composait d’une période d’inclusion de 8 semaines, suivie d’une période de titration de 6 semaines. Les patients qui ont été randomisés pour recevoir le placebo (n = 172) ou le lacosamide (n = 171) devaient remplir les critères d’inclusion suivants : être traités à dose stable par 1 à 3 médicaments antiépileptiques au plus, avoir continué à présenter au moins 2 crises partielles au cours des 4 semaines précédant la période d’inclusion, avec un intervalle d’absence de crise n’excédant pas 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l’admission à la période d’inclusion

La posologie a été instaurée à une dose de 2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 100 mg/jour chez les sujets pesant 50 kg ou plus, en 2 prises fractionnées. Au cours de la période de titration, les doses de lacosamide ont été ajustées par paliers de 1 ou 2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 50 ou 100 mg/jour chez les sujets pesant 50 kg ou plus, par intervalles d’une semaine permettant d’atteindre l’intervalle de dose cible pour la période d’entretien.

Les sujets devaient avoir atteint la dose cible minimale, pour leur catégorie de poids corporel, lors des 3 derniers jours de la période de titration afin d’être éligibles pour participer à la période d’entretien de 10 semaines. Les sujets devaient rester sous dose stable de lacosamide pendant toute la période d’entretien ou sortaient de l’étude et intégraient la phase de diminution de la posologie en aveugle.

Une diminution de la fréquence des crises partielles statistiquement significative (p = 0,0003) et cliniquement significative a été observée sur une période de 28 jours, entre l’inclusion et la période d’entretien, entre les groupes lacosamide et placebo. Le pourcentage de réduction par rapport au placebo, d’après l’analyse de covariance, était de 31,72 % (IC à 95 % : 16,342–44,277).

Dans l’ensemble, la proportion de sujets ayant présenté une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises partielles sur 28 jours entre l’inclusion et la période d’entretien était de 52,9 % dans le groupe lacosamide contre 33,3 % dans le groupe placebo.

Sur l’ensemble de la période de traitement, les sujets avaient une qualité de vie liée à la santé, évaluée par l’Inventaire de la qualité de vie pédiatrique, similaire et stable dans les groupes lacosamide et placebo.

Efficacité et sécurité clinique (crises généralisées tonico-cloniques primaires)

L’efficacité du lacosamide en association chez les patients de 4 ans et plus atteints d’épilepsie généralisée idiopathique présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) a été établie lors d’une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 24 semaines, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. Cette étude consistait en une période d’inclusion historique de 12 semaines, une période d’inclusion prospective de 4 semaines et une période de traitement de 24 semaines (dont une période de titration de 6 semaines et une période d’entretien de 18 semaines).

Les patients éligibles traités par 1 à 3 médicaments antiépileptiques à dose stable présentant au moins 3 crises GTCP documentées pendant la période d’inclusion combinée de 16 semaines ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir le lacosamide ou le placebo (population de la cohorte analysée : lacosamide n = 118, placebo n = 121, dont 8 patients dans le groupe d’âge ≥ 4 à < 12 ans et 16 patients dans le groupe d’âge ≥ 12 à < 18 ans ont été traités par le lacosamide et 9 et 16 patients respectivement par le placebo).

La dose administrée aux patients a été augmentée jusqu’à atteindre la dose d’entretien cible de 12 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 30 kg, de 8 mg/kg/jour chez les patients pesant de 30 kg à moins de 50 kg ou de 400 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus.

Remarque : pour le groupe lacosamide, le délai médian jusqu’à la deuxième crise GTCP n’a pas pu être estimé par la méthode de Kaplan-Meier car > 50 % des patients n’avaient pas présenté de deuxième crise GTCP au Jour 166.

Les observations dans le sous-groupe pédiatrique ont été cohérentes avec les résultats de la population globale pour les critères d’efficacité principaux, secondaires et autres.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intraveineuse, la C_max est atteinte à la fin de la perfusion. La concentration plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose après administration orale (100–800 mg) et intraveineuse (50–300 mg).

Distribution

Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 L/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15 %.

Biotransformation

Quatre-vingt-quinze pour cent de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de lacosamide et de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n’a pas été complètement identifié.

Les principaux composés excrétés dans l’urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40 % de la dose) et son métabolite O-desméthyl (moins de 30 %).

Une fraction polaire considérée comme constituant des dérivés de la sérine est retrouvée à hauteur de 20 % approximativement dans l’urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2 %) dans le plasma de quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2 %) de métabolites supplémentaires sont retrouvées dans l’urine.

Les données in vitro révèlent que les enzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métabolite O-desméthyl mais la principale isoenzyme y contribuant n’a pas été confirmée in vivo. Aucune différence cliniquement significative de l’exposition au lacosamide n’a été observée en comparant sa pharmacocinétique chez les métaboliseurs importants (MI ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle) et les métaboliseurs faibles (MF manquant d’enzyme CYP2C19 fonctionnelle). De plus, une étude d’interactions avec l’oméprazole (inhibiteur de l’enzyme CYP2C19) n’a pas révélé de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de lacosamide, ce qui indique que l’importance de cette voie est mineure. La concentration plasmatique en O-desméthyl-lacosamide est approximativement de 15 % de la concentration plasmatique de lacosamide. Ce métabolite principal n’a pas d’activité pharmacologique connue.

Elimination

Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale et biotransformation. Après administration orale et intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95 % de la radioactivité administrée est retrouvée dans l’urine, et moins de 0,5 % dans les fèces. La demi-vie d’élimination du médicament sous forme de lacosamide est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra et interindividuelles. Après une administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenues au bout de 3 jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d’accumulation de 2 approximativement.

Les concentrations à l’état d’équilibre après une dose de charge unique de 200 mg sont comparables aux concentrations obtenues après administration orale de 100 mg deux fois par jour.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Sexe

Les études cliniques indiquent que le sexe n’a pas d’influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques du lacosamide.

Insuffisance rénale

L’ASC du lacosamide a été augmentée d’environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et de 60 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse, par rapport à des sujets sains, tandis que la C_max n’a pas été modifiée.

Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de 4 heures, l’ASC du lacosamide est réduite de 50 % approximativement. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après une hémodialyse (voir rubrique 4.2). L’exposition au métabolite O-desméthyl est augmentée de plusieurs fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En l’absence d’hémodialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, les taux sont augmentés et continuent à augmenter pendant l’échantillonnage de 24 heures. On ne sait pas si une augmentation de l’exposition au métabolite chez les sujets au stade terminal pourrait augmenter les effets indésirables mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n’a été identifiée.

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures (environ 50 % plus élevées que l’ASC_norm). Cette exposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l’essai était responsable de l’augmentation de 20 % de l’ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n’ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Dans une étude chez des hommes et des femmes âgés, incluant 4 patients âgés de > 75 ans, l’ASC a été augmentée d’environ 30 et 50 %, respectivement, par rapport aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à un poids corporel plus faible. La différence normalisée de poids corporel est de 26 et 23 %, respectivement. Une augmentation de la variabilité en termes d’exposition a également été observée. La clairance rénale du lacosamide n’était que légèrement diminuée chez les sujets âgés dans cette étude.

Une réduction systématique de la posologie n’est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lacosamide dans la population pédiatrique a été déterminé dans une analyse pharmacocinétique de population, en utilisant des données éparses de concentrations plasmatiques, obtenues dans six études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo et dans cinq études en ouvert réalisées chez 1 655 adultes et patients pédiatriques atteints d’épilepsie et âgés de 1 mois à 17 ans. Trois de ces études ont été réalisées chez des adultes, 7 chez des patients pédiatriques et une avec une population mixte. Les doses de lacosamide administrées ont varié de 2 à 17,8 mg/kg/jour en deux prises par jour, sans dépasser 600 mg/jour.

La clairance plasmatique habituelle a été estimée à 0,46 L/h, 0,81 L/h, 1,03 L/h et 1,34 L/h pour les patients pédiatriques pesant respectivement 10 kg, 20 kg, 30 kg et 50 kg. A titre comparatif, la clairance plasmatique a été estimée à 1,74 L/h chez les adultes (70 kg de poids corporel).

L’analyse pharmacocinétique de la population, réalisée à l’aide d’échantillons pharmacocinétiques épars provenant de l’étude portant sur les crises GTCP, a révélé une exposition similaire chez les patients présentant des crises GTCP et chez les patients présentant des crises partielles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques de lacosamide obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez les patients, les marges sont donc faibles ou inexistantes pour une exposition chez l’être humain.

Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse de lacosamide chez des chiens anesthésiés a révélé des augmentations transitoires de l’espace PR et de la durée du complexe QRS et des diminutions de la pression artérielle plus probablement dues à une action cardiodépressive. Ces modifications transitoires ont commencé dans le même intervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Un ralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont été observés à des doses intraveineuses de 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiens anesthésiés et des singes Cynomolgus.

Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat à partir d’environ 3 fois l’exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l’organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations des concentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations du cholestérol total et des triglycérides. En dehors de l’hypertrophie des hépatocytes, aucune autre modification histopathologique n’a été observée.

Les études de toxicité sur la reproduction et le développement chez les rongeurs et les lapins n’ont révélé aucun effet tératogène mais une augmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période du péripartum, une diminution légère des tailles de portée vivante et du poids des petits, à des doses maternelles toxiques chez le rat correspondant à des niveaux d’exposition systémique similaires à l’exposition clinique attendue. Etant donné que des niveaux d’exposition plus élevés n’ont pu être étudiés chez l’animal en raison d’une toxicité maternelle, il n’existe pas de données suffisantes pour caractériser complètement le potentiel embryo-fœtotoxique et tératogène du lacosamide.

Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.

Chez les rats et les chiens juvéniles, les types de toxicité ne sont pas différents qualitativement de ceux observés chez les animaux adultes. Chez les rats juvéniles, une diminution de la masse corporelle a été observée à des taux d’exposition systémique similaires à l’exposition clinique attendue. Chez les chiens juvéniles, des signes cliniques transitoires et proportionnels à la dose, au niveau du SNC, ont été observés à des taux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique attendue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 24 heures à des températures maximales de 25 °C pour le produit mélangé avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 et conservés dans du verre ou des poches en PVC.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc butyle avec capsule amovible en aluminium.

Boîtes de 1 x 20 mL

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Un produit présentant des particules ou une coloration anormale ne doit pas être utilisé.

Ce médicament est à usage unique, toute solution non utilisée doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

LACOSAMIDE HIKMA, solution pour perfusion est physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures lorsqu’il est mélangé avec les diluants suivants, et conservé dans du verre ou des poches en PVC à des températures maximales de 25 °C.

Diluants :

· Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)

· Solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %)

· Solution injectable de lactate de Ringer

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), SA

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8 A-B,

FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 744 8 4 : 20 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 31 mai 2023

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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