Résumé des caractéristiques du produit - TRANDOLAPRIL ARROW 2 mg, gélule

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	TRANDOLAPRIL ARROW 2 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 28/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDOLAPRIL ARROW 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trandolapril............................................................................................................................. 2 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : Chaque gélule contient 54,0 mg de lactose monohydraté et 0,233 mg de rouge allura AC (E‑129). Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules de 2 mg de Trandolapril ont un corps et une tête rouge vif et portent les mentions « TN » et « 2 » en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension.

· Dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 35 pour cent), après un infarctus du myocarde avec ou sans signes d'insuffisance cardiaque et avec ou sans ischémie résiduelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Hypertension

Chez les adultes non traités par diurétiques, en l’absence d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance rénale ou hépatique, la dose initiale recommandée est de 0,5 mg une fois par jour. Seul un petit nombre de patients répond à une dose de 0,5 mg. La posologie doit être doublée progressivement toutes les 2 à 4 semaines, en se basant sur la réponse du patient, jusqu'à la posologie quotidienne maximale de 4 mg en prise unique.

La posologie habituelle d'entretien est de 1 à 2 mg en une prise unique par jour. Si la réponse du patient est toujours insuffisante avec 4 mg de trandolapril, il convient d'envisager un traitement associé avec des diurétiques ou des inhibiteurs calciques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance ventriculaire gauche post infarctus du myocarde

Le traitement peut être institué dès le troisième jour après un infarctus aigue du myocarde si les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilité hémodynamique, prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle) mais pas plus tard que le septième jour après la survenue de l'épisode d'infarctus du myocarde. La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4), surtout si la pression artérielle du patient est normale ou basse au début du traitement. Le traitement sera initié à la posologie de 0,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée le jour suivant à 1 mg, une fois par jour pendant 2 jours, puis progressivement augmentée jusqu'à 4 mg par jour maximum en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement à la dose maximale de 4 mg par jour en une prise unique.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle. Cette augmentation posologique forcée peut être temporairement suspendue, par exemple en cas de survenue d'une hypotension artérielle symptomatique.

En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement (par exemple les vasodilatateurs y compris les dérivés nitrés ou les diurétiques) doivent être réévalués avec soin et, si possible, leur posologie doit être réduite. La posologie de trandolapril ne doit être diminuée que si ces précautions sont insuffisantes ou irréalisables.

TRANDOLAPRIL ARROW, gélule peut être associé aux autres médicaments généralement administrés après un infarctus du myocarde (bêtabloquants, acide acétylsalicylique).

Si le trandolapril est bien toléré, le traitement sera poursuivi pendant au moins 2 ans après l'infarctus.

Traitement diurétique antérieur

Chez les patients à risque de stimulation du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une déplétion hydrosodée), le diurétique doit être arrêté 2-3 jours avant de commencer le trandolapril à la dose de 0,5 mg afin de minimiser le risque d'hypotension symptomatique. Le diurétique peut être réintroduit ultérieurement si nécessaire. Dans la mesure du possible, la perte d'eau et de sodium devra être compensée avant le début du traitement avec TRANDOLAPRIL ARROW, gélule.

Il est conseillé de mesurer la créatininémie et la kaliémie avant le début du traitement et deux semaines après le début du traitement chez ces patients.

Après la première dose, mais aussi lors de l'augmentation de dose en TRANDOLAPRIL ARROW et/ou en diurétique de l'anse, les patients devront être placés sous surveillance médicale pendant environ 6 heures afin d'éviter une réaction hypotensive incontrôlée.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée après traitement par les IEC. Chez ces patients, le traitement doit être initié à la dose de 0,5 mg de trandolapril en une prise, sous étroite surveillance médicale en milieu hospitalier.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale

Pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30-70 ml/min), les doses habituelles applicables aux adultes et aux personnes âgées sont recommandées.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, le traitement doit être instauré à la dose initiale de 0,5 mg par jour. Si nécessaire la posologie peut être adaptée jusqu'à la posologie maximale de 1 mg/jour en une prise. Chez ces patients, le traitement doit être administré sous surveillance médicale stricte et la kaliémie et la créatinémie doivent être surveillées.

Pour les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine inférieure à 10 ml/min et chez les patients sous hémodialyse), la posologie est de 0,5 mg/jour en prise unique. Chez ces patients, un contrôle régulier de la kaliémie et de la créatininémie est nécessaire.

La posologie pour les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse n'a pas été établie.

Dialyse : Il n'a pas été établi avec certitude si le trandolapril ou le trandolaprilate sont éliminés par la dialyse. On peut, toutefois, supposer que la dialyse élimine le fragment actif de trandolaprilate de la circulation, ce qui peut donner lieu à une baisse de la pression artérielle. Par conséquent, la pression artérielle des patients doit être attentivement surveillée pendant la dialyse et la posologie de trandolapril ajustée si nécessaire.

Hypertension réno-vasculaire

La posologie initiale est de 0,5 mg par jour. Elle doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la diminution de la clairance métabolique du trandolapril et de son métabolite actif, le trandolaprilate, entraîne une importante augmentation de la concentration plasmatique du trandolapril et, dans une moindre mesure, de celle du trandolaprilate. Le traitement par TRANDOLAPRIL ARROW doit donc être initié à la posologie de 0,5 mg une fois par jour, sous étroite surveillance médicale. Une posologie maximale quotidienne de 2 mg de trandolapril ne doit pas être dépassée.

Patients âgés

La dose pour les patients âgés est la même que pour les adultes. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés ayant des fonctions rénale et hépatique normales pour leur âge. Cependant, certains patients âgés pouvant être particulièrement sensibles aux IEC, il est recommandé de prescrire au départ des doses faibles et de surveiller la pression artérielle et la fonction rénale.

Il convient d'être prudent chez les patients âgés prenant concomitamment un traitement diurétique ou atteints d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant car les données chez l'enfant sont indisponibles.

Mode d’administration

Voie orale.

Méthode d'administration

La prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité du trandolapril ou de son métabolite actif, TRANDOLAPRIL ARROW peut être pris indifféremment avant, pendant ou après les repas.

TRANDOLAPRIL ARROW peut être pris avec un verre d'eau avant, pendant ou après les repas, en une seule prise quotidienne. Les gélules doivent être avalées entières.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion ;

· Antécédent d’angio-œdème (par exemple œdème de Quincke) associée à la prise antérieure d’un IEC ;

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5) ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· Grossesse: deuxième et troisième trimestres (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· L’association de TRANDOLAPRIL ARROW à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Evaluation de la fonction rénale

L’évaluation du patient doit comporter une évaluation de sa fonction rénale avant le début du traitement et pendant le traitement. Une protéinurie peut apparaitre en cas d'insuffisance rénale initiale ou en cas d’utilisation de posologies relativement élevées.

Hypotension symptomatique

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle non compliquée, de rares cas d'hypotension symptomatique ont été observés après la première dose ou suite à une augmentation de la posologie.

Une hypotension symptomatique peut survenir plus particulièrement chez des patients hypertendus traités par Trandolapril et en état de déplétion hydrosodée suite à un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements ou une hypertension rénine-dépendante sévère. Le traitement diurétique doit être interrompu chez ces patients et le volume et/ou la déplétion hydrosodée doit être corrigé avant le début du traitement par trandolapril. Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée dans certaines conditions, en particulier au cours des déplétions hydrosodées sévères, telles que sténose de l'artère rénale, insuffisance cardiaque et cirrhose avec œdèmes et/ou ascite.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Ces cas sont plus fréquents en cas d'insuffisance cardiaque sévère, qui se traduit par l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, la présence d'hyponatrémie ou d'insuffisance rénale fonctionnelle. Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suivi étroit. Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels une chute excessive de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension artérielle survient, le patient doit être placé en décubitus et, si besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. La survenue d'une hypotension artérielle après la première dose n'exclut pas la poursuite du traitement par le trandolapril, qui pourra être administré sans difficulté une fois que la pression sera augmentée après expansion volumique.

Une injection intraveineuse d'atropine peut être nécessaire en cas de bradycardie associée.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque et présentant une pression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique peut avoir lieu avec trandolapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou un arrêt du trandolapril peut être nécessaire.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Traitements diurétiques antérieurs

Lors d'un traitement préalable par diurétiques, des précautions particulières doivent être prises. Il est recommandé d'arrêter le traitement diurétique au moins 72 heures avant de commencer le trandolapril à la posologie de 0,5 mg par jour. Dans ce cas, la dose pourra alors être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement. Si le traitement diurétique doit être impérativement maintenu, une surveillance médicale est alors nécessaire.

Patients atteints d'hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Les IEC peuvent être utiles jusqu’à ce qu’un traitement curatif de l’hypertension rénovasculaire soit mis en place ou si ce dernier ne peut pas être instauré. Les patients aux antécédents de sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales présentent un risque majoré d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale en cas de traitement par IEC. Le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale augmente chez les patients avec sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales traitée par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Les diurétiques peuvent accroitre le risque. L'altération de la fonction rénale peut survenir même en cas de modification légère de la créatinine sérique et même chez des patients avec une sténose artérielle rénale unilatérale. Chez ces patients, le traitement doit être initié à l’hôpital sous surveillance médicale étroite avec des posologies faibles, une titration prudente. Le traitement par diurétique devra être interrompu et la fonction rénale et le potassium sérique devront être contrôlés lors des premières semaines de traitement.

Hypotension en cas d'infarctus aigu du myocarde

Le traitement par trandolapril ne doit pas être initié chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et présentant un risque de détérioration hémodynamique grave après un traitement par vasodilatateurs. Il s'agit de patients qui ont une tension artérielle systolique de 100 mmHg ou inférieure, ou qui sont en état de choc cardiogénique.

Sténose de la valve mitrale et aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Comme pour les autres IEC, le trandolapril doit être administré avec prudence chez les patients présentant de sténose de la valve mitrale et d’obstruction du flux du ventricule gauche telle que la sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Chez des patients souffrant de problèmes hémodynamiques, le trandolapril ne doit pas être administré.

Insuffisance rénale fonctionnelle

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), la posologie initiale de trandolapril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) puis en fonction de la réponse du patient au traitement. Le contrôle régulier du taux de potassium et de la créatinine fait partie de la surveillance médicale habituelle chez ces patients.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une hypotension suite à l'initiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.

Chez certains patients souffrant de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose de l'artère sur rein unique et ayant été traités avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, une augmentation de l'urémie et de la créatininémie, généralement réversible après interruption du traitement, a été observée. Ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertension réno-vasculaire, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite, à posologie faible et avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiques peuvent contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par trandolapril.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existante apparente, ont présenté des cas d'augmentation de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque le trandolapril était associé à un diurétique.

Une protéinurie peut apparaitre et ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Une diminution de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du trandolapril peuvent être nécessaires.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, le risque d’hyperkaliémie doit être envisagé et le taux d’électrolytes du patient doit être contrôlé régulièrement.

Chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et présentant des signes de dysfonctionnement rénal (créatinémie supérieure à 177 micromol/l et/ou une protéinurie excédant 500 mg/24 h), le traitement par trandolapril ne doit pas être administré. Si un dysfonctionnement rénal apparait pendant le traitement au trandolapril (créatinine sérique supérieure à 265 micromol/l ou deux fois supérieure à la valeur antérieure au traitement) le médecin devra alors envisager l'interruption du traitement par trandolapril.

En l'absence de données concernant l'administration du trandolapril à des patients ayant subi une greffe de rein, le traitement par le trandolapril est déconseillé chez ce type de patients.

Hypersensibilité/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas, chez des patients traités par des IEC, y compris le trandolapril. Il peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement mais il est plus susceptible de se produire au cours des premières semaines de traitement. Il est rare qu'un angio-œdème survienne pour la première fois après une phase prolongée de traitement par un IEC. Dans ce cas, le trandolapril doit être immédiatement interrompu et un traitement ainsi qu'une surveillance appropriée devront être mis en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade de l’hôpital. Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant. Un angio-œdème de la face se résout généralement de façon spontanée.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué, ce traitement pouvant comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée à 0,1% (0,3 – 0,5 ml) et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être mis en œuvre. Le patient devra être soumis à une surveillance médicale étroite jusqu'à la disparition complète et prolongée des symptômes. La prudence est de mise chez les patients ayant un antécédent d’œdème angioneurotique idiopathique et le trandolapril est contre-indiqué en cas d’œdème de Quincke qui est un effet indésirable aux IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de trandolapril. Le traitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple : sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple : gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple : sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-œdème chez les patients noirs traités par IEC que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3).

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et le taux de C1-estérase était normal.

L'angio-œdème a été diagnostiqué lors d'examens tels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients sous dialyse avec des membranes à haut débit (par ex. AN 69) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactiques pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

De rares réactions anaphylactiques (parfois fatales) ont été observées chez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) au dextran sulphate. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation

Des réactions anaphylactiques (parfois fatales) ont été observées chez des patients recevant des IEC lors de désensibilisation (par ex. Hymenoptera venom). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées en suspendant temporairement le traitement par IEC, mais sont réapparues après une ré-administration fortuite de ce type de médicament.

Insuffisance hépatique

Le trandolapril étant métabolisé en métabolite actif par le foie, il convient d'être particulièrement prudent et de surveiller étroitement les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et pouvant évoluer vers une nécrose hépatique fulminante parfois mortelle. Le mécanisme qui est la base de ce syndrome n'est pas encore expliqué. Les patients traités par IEC qui développent une jaunisse ou une augmentation importante des enzymes hépatiques doivent interrompre la prise d'IEC et faire l'objet d'un suivi médical approprié.

Neutropénie/ Agranulocytose

Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles après interruption du traitement par IEC.

Le trandolapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire (telles qu’un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie), un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou une association de ces facteurs de complication, particulièrement si la fonction rénale pré-existante est altérée et un traitement concomitant, en particulier par les corticoïdes et les antimétaboliques. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le trandolapril est utilisé chez de tels patients, un contrôle périodique du nombre de leucocytes et de la protéinurie dans les urines est conseillé et les patients doivent être avertis à signaler tout signe d'infection.

Particularités ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angio-œdème chez les patients noirs que chez les autres patients. Comme pour les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace dans la diminution de la pression artérielle chez les sujets noirs que chez les autres sujets, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée de l'hypertension à faible taux de rénine chez la population hypertendue noire.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise d’IEC. Typiquement, la toux est sèche, non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Chirurgie/Anesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. Le trandolapril peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, celle-ci pourra être corrigée par un remplissage vasculaire.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du trandolapril chez l'enfant n'ont pas été étudiées.

Kaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients hypertendus (voir rubrique 4.5). Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée une aggravation de la fonction rénale, un âge >70 ans, un diabète, des évènements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aigue, acidose métabolique et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium ou des médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne réagissent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'administration de trandolapril est donc déconseillée.

Protéinurie

Une protéinurie peut apparaitre particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale existante ou prenant des doses relativement élevées de trandolapril. Dans ce cas, le trandolapril doit uniquement être administré après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque du traitement chez les patients atteints de protéinurie cliniquement importante (plus d'1 g/jour). Les paramètres cliniques et biologiques devront être régulièrement contrôlés.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

L'association de lithium et de trandolapril est généralement déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament n'est généralement pas recommandé en association avec les diurétiques épargneurs potassiques et les sels de potassium (voir rubrique 4.5).

Généralité

Chez certains patients déjà traités avec un diurétique, en particulier si ce traitement a récemment été mis en place, la chute de la pression artérielle lors de la mise en place du traitement par trandolapril peut être excessive.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Pour les associations à éviter, voir la rubrique 4.4.

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique ou un hypertenseur est ajouté au traitement d'un patient sous trandolapril, l'effet antihypertenseur est généralement cumulé. Les bêta-bloquants ne doivent être associés au trandolapril que sous surveillance étroite.

Les patients traités par diurétiques, et en particulier les patients qui ont récemment débuté le traitement, peuvent présenter une chute importante de la pression artérielle et/ou une insuffisance rénale aigüe lors de l'instauration du traitement par un IEC.

Le risque de survenue d'une hypotension symptomatique avec le trandolapril peut être réduit par l'arrêt préalable des diurétiques, avant l’instauration du traitement par trandolapril et par l'administration initiale d'une posologie réduite d'inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4).

+ Diurétique épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par trandolapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques, les substituts de sel contenant du potassium, l’insuffisance rénale, le diabète sucré et/ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de trandolapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association de trandolapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupe parallèle, chez des patients ayant survécu à un infarctus du myocarde aigu avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche résiduelle (étude TRACE - TRAndolapril cardiac Evaluation), une hyperkaliémie a été rapportée comme évènement indésirable chez 5% (0,2% liés au traitement) et 3% (sans relation causale) des sujets dans le groupe trandolapril et le groupe placebo. Quatre-vingt sujets (80%) de cette étude ont reçu des diurétiques (voir aussi rubrique 4.4).

Si le trandolapril est administré simultanément avec un diurétique d'épargne potassique, l'hypokaliémie induite par les diurétiques pourrait être améliorée.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Lithium

Le trandolapril peut diminuer l’élimination du lithium. Des augmentations réversibles de la lithémie et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroitre ce risque déjà augmenté par la prise d'IEC. L'association du trandolapril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si elle s'avère indispensable, une surveillance étroite de la lithémie devra être réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques et immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques

Leur utilisation simultanée avec des IEC peut augmenter le risque de leucopénie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine = 3 g/jour

L'administration chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les IEC exercent un effet additif en termes d'augmentation du taux de potassium sérique, et peuvent entrainer une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez des patients ayant une insuffisance rénale, tels que les personnes âgées ou déshydratées. Une surveillance étroite de la pression artérielle devra être instaurée lors de l’ajout ou de l’arrêt de tout AINS chez les patients traités par trandolapril.

+ Autres agents contre l'hypertension

La prise simultanée de ces agents peut augmenter l'effet hypotenseur du trandolapril. La prise simultanée de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs peut diminuer la pression artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiants

L'administration simultanée de certains anesthésiques par inhalation, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Substances sympathicomimétiques

Les substances sympathicomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC. Les patients traités avec ce type de médicaments doivent être soumis à une surveillance étroite.

+ Antidiabétiques

Les études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, agents hypoglycémiants par voie orale) pourrait faire baisser le taux de glucose dans le sang, avec un risque d'hypoglycémie plus important. Ce phénomène semble plus probable dans les premières semaines de traitement combiné et chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés

Le trandolapril peut être administré simultanément avec de l'acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiques, des bêtabloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Médicament augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile lors de l'hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile chez des patients traités par IEC. De même qu'avec les autres antihypertenseurs de cette classe, cette association doit être évitée lors de la prescription d'IEC à des patients hémodialysés.

+ Antiacides

Leur administration peut entrainer une diminution de l’absorption des IEC.

+ Alcool

L’alcool augmente le risque d’hypotension.

+ Anesthésiques

L’effet hypotensif de certains anesthésiques par inhalation peut être accentué par les IEC.

+ Absence d'interactions avec d'autres médicaments chez les volontaires sains

Dans les études menées chez des volontaires sains, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'association avec la digoxine, le furosémide, la nifédipine, le glibenclamide, le propranolol et la cimétidine. Les propriétés anticoagulantes de la warfarine ne sont pas affectées en cas d'association avec le trandolapril.

Aucune interaction clinique n'a été observée chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde en cas d’administration associée de trandolapril avec des thrombolytiques, de l’aspirine, des bétabloquants, des inhibiteurs calciques, des dérivés nitrés, des anticoagulants, des diurétiques ou de la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée au cours des 2^èmes et 3^èmes trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^èmes et 3^èmes trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du trandolapril au cours de l'allaitement, TRANDOLAPRIL ARROW est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné les propriétés pharmacologiques du trandolapril, aucun effet particulier n’est attendu. Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets du trandolapril sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Chez certains individus, les IEC peuvent affecter la capacité de conduite ou d'utilisation des machines, en particulier au début du traitement, après une augmentation de la dose, lors de la transition après un traitement avec un autre médicament ou en cas d'absorption concomitante d'alcool. Par conséquent, il est déconseillé de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine pendant plusieurs heures après la première dose ou, par la suite, après une augmentation de dose.

4.8. Effets indésirables

Ci-après sont indiqués les effets indésirables qui ont été rapportés durant les études cliniques concernant l’hypertension (n = 2520) et après un infarctus du myocarde (n = 876) et à partir de données recueillies après commercialisation du trandolapril.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitement par trandolapril et par d'autres IEC avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10,000) ; indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité, quand le degré de gravité peut être établi.

Infections et infestations

Peu fréquent : infections des voies respiratoires supérieures.

Rare : infection urinaire, bronchite, pharyngites.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Rare : diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, troubles plaquettaires, anémie, leucopénie, dépression de la moelle épinière, neutropénie, éosinophilie.

Très rare : thrombocytopénie, agranulocytose (voir rubrique 4.4.), anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Indéterminée : pancytopénie.

Ces modifications hématologiques apparaissent le plus souvent chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et chez les patients atteints d'une maladie du collagène, telle qu’un lupus érythémateux et une sclérodermie, et en cas de prise simultanée de médicaments susceptibles d'entraîner également une modification hématologique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients atteints d’un déficit congénital en G6-PDH, des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés.

Troubles du système immunitaire

Rare : réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : hyperkaliémie, anorexie.

Rare : hyperglycémie, hyponatrémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, goutte, augmentation de l’appétit, anomalie enzymatique.

Très rare : hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : troubles de l'humeur, troubles du sommeil, insomnie, baisse de la libido.

Rare : confusion mentale, dépression, hallucinations, anxiété, agitation, apathie.

Troubles du système nerveux

Fréquents : étourdissements, maux de tête.

Peu fréquents : paresthésie, vertiges, troubles du goût.

Rare : somnolence, troubles de l'équilibre, convulsions musculaires, nervosité, acouphènes, troubles de la vision, syncope, migraine, migraine sans aura.

Troubles oculaires

Rares : blépharite, œdème conjonctival, déficience visuelle, troubles oculaires.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4), ischémie du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie.

Indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, arythmie, électrocardiogramme anormal.

Occasionnellement, au début du traitement ou lors de l'augmentation de la posologie de trandolapril et/ou de diurétique, un phénomène d'hypotension peut se produire, en particulier chez les patients à haut risque, à savoir les patients présentant un déficit en sel ou une déplétion volumique suite à un traitement diurétique, une insuffisance cardiaque ou une hypertension sévère ou rénale. Des symptômes tels que des sensations vertigineuses, une sensation de fatigue, des troubles de la vision rarement accompagnés d'une perte de connaissance peuvent également se produire.

Des cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, douleurs thoraciques, angine de poitrine, infarctus du myocarde, ischémie transitoire et accidents cérébraux ont été signalés suite à la prise d'IEC, suivie d'une forte chute de pression artérielle.

En cas d'administration de trandolapril à des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, un bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré et/ou une hypotension sévère et/ou une insuffisance rénale sévère, et, dans de rares cas, un choc cardiogénique peuvent se produire, particulièrement au cours des 24 premières heures de traitement.

Troubles vasculaires

Fréquent : effets orthostatiques (y compris l'hypotension*).

Peu fréquent : phénomène de Raynaud.

Rare : hypertension, angiopathie, troubles vasculaires périphériques, varices.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : toux.

Peu fréquents : dyspnée, rhinite, maux de gorge, enrouement, sinusite, stomatite, glossite.

Rare : épitaxie, infiltration pulmonaire.

Très rare : bronchospasme, alvéolite allergique / pneumopathie éosinophile.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : diarrhée, vomissements.

Peu fréquents : nausée, douleurs abdominales et indigestion, constipation.

Rare : bouche sèche, perte d'appétit, hématèmèse, gastrite, flatulence.

Très rare : iléus, pancréatite, angio-œdème intestinal.

Troubles hépatobiliaires

Très rare : hépatite- hépatocellulaire ou cholestatique, jaunisse.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : éruption, prurit (démangeaisons).

Rare : hypersensibilité/œdème de Quincke : un œdème de Quincke de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte, et/ou du larynx a été rarement signalé (voir rubrique 4.4), urticaire, alopécie, psoriasis, eczéma, acné, peau sèche, diaphorèse, pemphigus, érythème multiforme, photosensibilité, rougeurs, onycholyse, aggravation de la maladie de Raynaud.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson.

Un ensemble de symptômes ont été signalés incluant un ou plusieurs symptômes parmi les suivants : fièvre, vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, vitesse de sédimentation des globules rouges élevée, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilité ou autre manifestation dermatologique.

Troubles musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Peu fréquents : mal de dos, spasmes musculaires, douleur aux extrémités.

Rare : arthralgie, douleur osseuse, arthrose.

Indéterminée : myalgie.

Troubles rénaux et des voies urinaires

Fréquent : insuffisance rénale.

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë, protéinurie, polyurie, pollakiurie.

Très rare : oligurie/anurie, néphrite bactérienne interstitielle.

Maladies/troubles des organes génitaux et des seins

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Rare : malformation artérielle congénitale, ichtyose.

Troubles généraux et réactions au point d'administration

Fréquents : asthénie.

Peu fréquents : fatigue, malaise, douleur à la poitrine, œdème périphérique, sensation anormale.

Rare : bouffées de chaleur, œdème.

Indéterminée : fièvre.

Examens biologiques

Peu fréquent : augmentation du taux d'urée dans le sang, augmentation du taux de créatinine sérique, augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : augmentation de la bilirubinémie.

Indéterminée : augmentation du taux de phosphatase alcaline sérique, augmentation du taux de lacticodéshydrogénase dans le sang, tests médicaux anormaux.

Blessure, intoxication et complications postopératoires

Rare : lésions.

* L’hypotension est un effet indésirable fréquent chez les patients atteints d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde et ayant participé à l’étude clinique TRACE (n = 876). Cependant, cet effet indésirable a été peu fréquent lors des études cliniques sur l’hypertension artérielle (n = 2520).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les IEC en tant que classe (fréquence non précisée) :

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Pantocytopénie, anémie hémolytique, éosinophilie et/ou augmentation des anticorps antinucléaires.

Troubles du système nerveux

Etat confusionnel.

Troubles oculaires

Vision trouble.

Affections cardiaques

Angine de poitrine, infarctus du myocarde, bloc AV, bradycardie, arrêt cardiaque, tachycardie.

Affections vasculaires

Hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Sinusite, rhinite, glossite, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Iléus, angio-œdème intestinal.

Affections hépato-biliaires

Ictère cholestatique, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique, éruptions psoriasiforme et alopécie.

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation de la bilirubinémie, anémie hémolytique en cas de déficit congénital en G-6-PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase).

Examens biologiques

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des données limitées sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme. Les principaux effets du surdosage signalés à ce jour sont une hypotension sévère, qui commence environ six heures après la prise, accompagnée du blocage du système rénine-angiotensine et d'étourdissement. Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent inclure : choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux.

Après l'ingestion d'une dose excessive, les signes vitaux, les concentrations sériques d’électrolytes et de créatinines doivent être surveillées constamment, de préférence en unité de soins intensifs. Les mesures thérapeutiques dépendent de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, adoptez des mesures visant à éliminer le trandolaprilate (par exemple : vomissement, lavage d'estomac, administration d'absorbants et de sulfate de sodium). En cas d'hypotension symptomatique, le patient doit être placé en position de choc et un traitement avec un sérum physiologique ou par tout autre moyen d'expansion volémique doit être instauré dès que possible. L'administration d'angiotensine II peut être envisagée. Une bradycardie ou des réactions vasovagales graves peuvent être traités avec de l’atropine. Le traitement par pacemaker est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. On ne sait pas si le trandolaprilate peut être éliminé de l’organisme par hémolyse.

La dose maximale de trandolapril administrée dans le cadre des études cliniques a été une dose unique de 32 mg sur des volontaires sains et de 16 mg en plusieurs doses quotidiennes pour les patients hypertendus. Le trandolapril a été toléré sans aucun symptôme de surdosage.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage au trandolapril.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) non associés ; Code ATC : C09AA10.

TRANDOLAPRIL ARROW contient une prodrogue, le trandolapril, un IEC non-peptidique avec groupe carboxyl mais sans groupe sulphydryl. Le trandolapril est rapidement absorbé puis hydrolysé de façon non spécifique en son puissant métabolite actif de longue durée, le trandolaprilate.

Le trandolaprilate se lie solidement et de manière saturable à l'IEC.

L'administration de trandolapril provoque une diminution de la concentration d'angiotensine II, d'aldostérone et du facteur natriurétique atrial et une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma ainsi que de la concentration d'angiotensine I. Le trandolapril module donc le système rénine-angiotensine-aldostérone - qui joue un rôle primordial dans la régulation du volume sanguin et de la pression artérielle - et a donc un effet bénéfique contre l'hypertension.

L'administration des doses thérapeutiques habituelles de TRANDOLAPRIL ARROW aux patients hypertendus entraîne une réduction marquée de la pression artérielle à la fois en position allongée et debout. L'effet antihypertenseur se manifeste déjà après 1 heure, avec un pic entre 8 et 12 heures, et dure pendant au moins 24 heures.

Les propriétés du trandolapril expliquent les résultats obtenus concernant la régression de l'hypertrophie cardiaque avec amélioration de la fonction diastolique et amélioration de la compliance artérielle dans l'espèce humaine. De plus, une diminution de l'hypertrophie vasculaire a été démontrée chez l'animal.

Le traitement au long cours par trandolapril réduit de manière significative la mortalité d'origine cardio-vasculaire et notamment le risque de mort subite et l'occurrence d'insuffisance cardiaque sévère ou résistante.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou par antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le trandolapril est rapidement absorbé après administration orale. La quantité absorbée représente 40-60% de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Le pic de concentration plasmatique du trandolapril est atteint en une trentaine de minutes après l'administration. Le trandolapril est rapidement éliminé avec une demi-vie de moins d'une heure.

Le trandolapril est hydrolysé en son métabolite actif, le trandolaprilate, inhibiteur spécifique de l'ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine). La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la consommation de nourriture. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteint en 4 à 6 heures après la prise.

La liaison du trandalaprilate aux protéines plasmatiques est supérieure à 80%. Il se fixe de façon saturable et avec une forte affinité sur l'enzyme de conversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleurs fixée à l'albumine de façon non saturable.

Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en quatre jours en moyenne, à la fois chez les volontaires sains et chez les patients hypertendus, jeunes et âgés. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures. La demi-vie terminale de l'élimination est comprise entre 47 et 98 heures, en fonction de la dose. Cette phase terminale représente probablement 5 liaisons/dissociation du trandolaprilate/complexe IEC.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous une forme inchangée représente 10 à 15 % de la dose administrée. Après l'administration orale du produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

La clairance rénale de trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min. Après une administration répétée chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, l'état d'équilibre est également atteint en quatre jours environ, quel que soit la sévérité de l'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, des effets n'ont été observés qu'à des expositions jugées nettement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, reflétant ainsi leur faible pertinence en clinique dans l'espèce humaine. Ces effets incluent anémie, irritation gastrique et ulcération.

Les études de la toxicité de reproduction ont mis en évidence des anomalies du développement rénal chez le jeune rat avec augmentation de la fréquence des dilatations du bassinet du rein après l'administration de doses ≥ 10 mg/kg/jour, mais le développement de la descendance est resté normal.

Le trandolapril n'a pas montré de potentiel carcinogène ou mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K17, lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, stearyl fumarate de sodium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: Dioxyde de titane (E – 171), bleu brillant FCF (E – 133), érythrosine (E – 127), rouge allura AC (E – 129), gélatine

Encre noire d'imprimerie: gomme laque, propylène glycol, eau purifiée, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 50, 56, 84 (seulement pour le 0.5 mg ; 2 mg et 4 mg), 98 et 100 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.