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RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/04/2024
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de ritonavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé ovale, blanc à blanc cassé, gravé « I » sur une face et « 100 » sur l’autre face. (Dimensions : environ 19.4 x 10.3 mm)
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’autre inhibiteur de protéase doit être consulté.
L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
Adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).
Chez les patients naïfs d’ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré -traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en une fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d’ARV.
Enfants et adolescents
Le ritonavir est recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de la protéase co-administré.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l’absence d’études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l’IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l’IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Adultes
La dose recommandée de RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour (soit 1 200 mg par jour) par voie orale.
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour jusqu’à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée de RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé est de 350 mg/m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé doit être initialement de 250 mg/m2 puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m2 deux fois par jour (d’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population).
Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer d’autres formes pharmaceutiques par des comprimés pour le traitement d’entretien.
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans en raison de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.
Populations particulières
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c’est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée.
La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n’est pas attendu d’observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu’il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu’aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ritonavir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être ingéré avec de la nourriture (voir rubrique 5. 2).
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé doit être avalé entier et ne doit pas être mâché, cassé ou écrasé.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (IP), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations sur les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu’il soit utilisé comme agent antirétroviral ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.
L’effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).
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Classe pharmacologique |
Médicaments dans la classe |
Motif |
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Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré |
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Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques |
Alfuzosine |
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique 4.5). |
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Analgésiques |
Péthidine, propoxyphène |
Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine et propoxyphène et, par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d’anomalies hématologiques, ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits. |
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Anti-angineux |
Ranolazine |
Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). |
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Anticancéreux |
Nératinib |
Augmentation des concentrations plasmatiques de nératinib pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.5). |
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Vénétoclax |
Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation du traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubrique 4.5). |
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Antiarythmiques |
Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine |
Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits. |
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Antibiotique |
Acide fusidique |
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir. |
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Antifongique |
Voriconazole |
L’utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d’une possible perte d’efficacité du médicament (voir rubrique 4.5). |
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Antihistaminiques |
Astémizole, terfénadine |
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ces produits. |
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Antigoutteux |
Colchicine |
Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 and 4.5). |
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Antimycobactérien |
Rifabutine |
L’utilisation concomitante de ritonavir (500 mg deux fois par jour) administré comme agent antirétroviral et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d’effets indésirables, notamment d’uvéite (voir rubrique 4.4). Les recommandations d’utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine figurent à la rubrique 4.5. |
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Antipsychotiques/ Neuroleptiques |
Lurasidone |
Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). |
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Clozapine, pimozide |
Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et, par conséquent, augmentation du risque d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits. |
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Quétiapine |
Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L’administration concomitante avec la quétiapine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). |
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Dérivés de l’ergot de seigle |
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine |
Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique. |
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Stimulants de la motilité digestive |
Cisapride |
Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ce produit. |
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Agents modifiant les lipides |
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Inhibiteurs de la HMG-Co-A réductase |
Lovastatine, simvastatine |
Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). |
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Inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT) |
Lomitapide |
Augmentation des concentrations plasmatiques de lomitapide (voir rubrique 4.5). |
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Avanafil |
Augmentation des concentrations plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). |
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Sildénafil |
Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et, par conséquent, augmentation du risque d’effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour l’administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l’érection. |
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Vardénafil |
Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). |
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Sédatifs/Hypnotiques |
Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam |
Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5). |
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Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir |
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Préparation à base de plantes |
Millepertuis |
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique du ritonavir (voir rubrique 4.5). |
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4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH-1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l’IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur pharmacocinétique
Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption
Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l’absorption et l’efficacité du ritonavir ou d’autres médicaments associés (du fait de la diminution de l’observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l’utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Pancréatite
La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par ritonavir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.
Maladie hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.2). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux sont exposés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s’aggrave chez de tels patients, il faut envisager d’interrompre ou de suspendre le traitement.
Maladie rénale
La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique 4.2).
Des cas d’insuffisance rénale, d’altération de la fonction rénale, d’élévation de la créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR
Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Le ritonavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Interactions avec d’autres médicaments
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s’appliquent. Lorsqu’il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d’autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l’IP co-administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s’appliquent.
Inhibiteurs de la PDE5
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement des troubles de l’érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu’une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant une rhabdomyolyse.
Lorsque le ritonavir est administré avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5).
Colchicine
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Digoxine
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu’une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L’augmentation de la digoxinémie peut s’atténuer au cours du temps (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.
Lorsqu’un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d’adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Éthinylestradiol
L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes
L’utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Trazodone
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5).
Rivaroxaban
Il n’est pas recommandé d’utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du risque d’augmentation de saignement (voir rubrique 4.5).
Riociguat
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle de l’exposition au riociguat (voir rubrique 4.5).
Vorapaxar
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle de l’exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5).
Bédaquiline
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la bédaquiline).
Délamanide
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide).
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les profils d’interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l’IP co-administré.
Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d’interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.
Saquinavir
Les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d’effets indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d’un risque d’hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique 4.5).
Tipranavir
La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l’hépatite B ou C en raison du risque accru d’hépatotoxicité.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil d’efficacité de l’association.
Fosamprénavir
La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l’association, elle n’est donc pas recommandée.
Atazanavir
La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n’est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l’atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l’éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d’informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir.
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral
Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.
Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet
Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux, sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.
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Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase |
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Médicament co-administré |
Dose du médicament co-administré (mg) |
Dose de ritonavir (mg) |
Médicament évalué |
ASC |
Cmin |
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Amprénavir |
600 /12 h |
100 /12 h |
Amprénavir1 |
↑ 64 % |
x 5 |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’amprénavir. |
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Atazanavir |
300 /24 h |
100 /24 h |
Atazanavir |
↑ 86 % |
↑ x 11 |
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Atazanavir2 |
↑ x 2 |
↑ x 3 à 7 |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir. |
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Darunavir |
600, unique |
100 / 12 h |
Darunavir |
↑ x 14 |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir. |
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700 /12 h |
100 /12 h |
Amprénavir |
↑ x 2,4 |
↑ x 11 |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du fosamprénavir. |
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Indinavir |
800 /12 h |
100 /12 h |
Indinavir3 Ritonavir |
↑ 178 % ↑ 72 % |
ND ND |
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400 /12 h |
400 /12 h |
Indinavir3 Ritonavir |
↔ |
↑ x 4 |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré. |
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Nelfinavir |
1250 /12 h |
100 /12 h |
Nelfinavir |
↑ 20 à 39% |
ND |
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750, unique |
500 /12 h |
Nelfinavir Ritonavir |
↑ 152 % ↔ |
ND ↔ |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. |
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Saquinavir |
1000 /12 h |
100 /12 h |
Saquinavir4 Ritonavir |
↑ x 15 ↔ |
↑ x 5 ↔ |
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400 /12 h |
400 /12 h |
Saquinavir4 Ritonavir |
↑ x 17 ↔ |
ND ↔ |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le saquinavir ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir. L’association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d’obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir. Dans une étude évaluant l’interaction de 600 mg de rifampicine administrés une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère, l’association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du saquinavir. |
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Tipranavir |
500 /12 h |
200 /12 h |
Tipranavir Ritonavir |
x 11 ↓ 40 % |
x 29 ND |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tipranavir. |
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ND : Non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’amprénavir 1200 mg deux fois par jour en monothérapie. 2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie. 3. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie. 4. Sur la base d’une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en monothérapie. |
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Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase |
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Médicament co-administré |
Dose du médicament co-administré (mg) |
Dose de ritonavir (mg) |
Médicament évalué |
ASC |
Cmin |
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Didanosine |
200 /12 h |
600 /12 h 2 h plus tard |
Didanosine |
↓ 13 % |
↔ |
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Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d’un repas et que la didanosine doit être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie. |
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Délavirdine |
400 /8 h |
600 /12 h |
Délavirdine1 Ritonavir |
↔ ↑ 50 % |
↔ ↑ 75 % |
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Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la délavirdine n’a pas semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d’association avec la délavirdine, une réduction des doses de ritonavir peut être envisagée. |
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600 /24 h |
500 /12 h |
Éfavirenz Ritonavir |
↑ 21 % ↑ 17 % |
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Une fréquence plus élevée d’effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et d’anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d’administration concomitante d’éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques. |
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Maraviroc |
100 /12 h |
100 /12 h |
Maraviroc |
↑ 161 % |
↑ 28 % |
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Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du maraviroc. |
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Névirapine |
200 /12 h |
600 /12 h |
Névirapine |
↔ ↔ |
↔ ↔ |
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L’administration concomitante de ritonavir et de névirapine n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir. |
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Raltégravir |
400 dose unique |
100 /12 h |
Raltégravir |
↓ 16 % |
↓ 1 % |
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L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des concentrations de raltégravir |
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Zidovudine |
200 /8 h |
300 /6 h |
Zidovudine |
↓ 25 % |
ND |
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Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie. |
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ND : non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles |
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Alfusozine |
La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Médicament co-administré |
Dose du médicament co-administré (mg) |
Dose de ritonavir (mg) |
Effet sur le médicament co-administré/ASC |
Effet sur le médicament co-administré/Cmax |
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Dérivés des amphétamines |
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Amphétamine |
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4). |
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Analgésiques |
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Buprénorphine Norbuprénorphine Métabolites glucuronidés |
16/24 h
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100/12 h |
↑ 57 % ↑ 33 % ↔ |
↑ 77 % ↑ 108 % ↔ |
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Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie. |
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La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Fentanyl |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent, entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir. |
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Méthadone1 |
5, dose unique |
500 /12 h |
↓ 36 % |
↓ 38 % |
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Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone. |
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Morphine |
Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. |
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Anti-angineux |
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Ranolazine |
Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Antiarythmiques |
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Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Digoxine |
0,5 dose IV unique 0,4 dose orale unique |
300 /12 h, 3 j
200 /12 h, 13 j |
↑ 86 %
↑ 22 % |
ND
↔ |
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Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au cours du temps avec le développement de l’induction (voir rubrique 4.4). |
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Antiasthmatiques |
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Théophylline1 |
3 mg/kg /8 h |
500 /12 h |
↓ 43 % |
↓ 32 % |
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Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l’induction du CYP1A2 |
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Agents anticancéreux et inhibiteurs de kinases |
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Afatinib |
20 mg, dose unique |
200 /12 h/1 h avant |
↑ 48 % |
↑ 39 % |
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40 mg, dose unique |
200 /12 h/co-administré |
↑ 19 % |
↑ 4 % |
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40 mg, dose unique |
200 /12 h/6 h après |
↑ 11 % |
↑ 5 % |
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Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration d’afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib. |
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Abémaciclib |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. L’administration concomitante d’abémaciclib et de ritonavir doit être évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib. |
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Apalutamide |
L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas recommandée. |
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Céritinib |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib. |
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Dasatinib, nilotinib, vincristine, |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables. |
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Encorafénib |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT. L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient. |
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Fostamatinib |
La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent. |
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Ibrutinib |
Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib à 140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité. |
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Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. L’utilisation concomitante de nératinib avec Ritonavir est contre-indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax). |
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Vénétoclax |
Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques). |
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Anticoagulants |
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Dabigatran étéxilate Edoxaban |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir. |
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Rivaroxaban |
10, dose unique |
600 /12 h |
↑153 % |
↑ 55 % |
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L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban. |
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Vorapaxar |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de vorapaxar et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du vorapaxar). |
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Warfarine S-warfarine R-warfarine |
5, dose unique |
400 /12 h |
↑ 9 % ↓ 33 % |
↓ 9 % ↔ |
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L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. |
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Anticonvulsivants |
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Carbamazépine |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir. |
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Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir. |
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Antidépresseurs |
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Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline |
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante décès médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4). |
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Désipramine |
100 doses orale unique |
500 /12 h |
↑ 145 % |
↑ 22 % |
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L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir à doses thérapeutiques. |
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Trazodone |
50, dose unique |
200 /12 h |
↑ x 2,4 |
↑ 34 % |
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Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co-administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance. |
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Antigoutteux |
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Colchicine |
Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en cas de co-administration avec le ritonavir. Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la colchicine. |
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Antihistaminiques |
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Astémizole, terfénadine |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Fexofénadine |
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d’une induction. |
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Loratadine |
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et de ritonavir. |
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Anti-infectieux |
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Acide fusidique |
Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Rifabutine1 Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine |
150 par jour |
500 /12 h |
↑ x 4 ↑ x 38 |
↑ x 2,5 ↑ x 16 |
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En raison de l’augmentation importante de l’ASC de la rifabutine, l’administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses thérapeutiques est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération. |
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Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement à forte dose deritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est pas connu. |
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Voriconazole |
200 /12 h 200 /12 h |
400 /12 h 100 /12 h |
↓ 82 % ↓ 39 % |
↓ 66 % ↓ 24 % |
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L’utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole. |
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Atovaquone |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir. |
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Bédaquiline |
Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la bédaquiline). |
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Clarithromycine Métabolite 14-OH clarithromycine |
500 /12 h |
200 /8 h |
↑ 77 % ↓ 100 % |
↑ 31 % ↓ 99 % |
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Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. |
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Délamanide |
Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, menée chez des volontaires sains l’exposition au métabolite du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide). |
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Erythromycine, itraconazole |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir. |
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Kétoconazole |
200 par jour |
500 /12 h |
↑ x 3,4 |
↑ 55 % |
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Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. |
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Triméthoprime2 |
800/160, dose |
500 /12 h |
↓ 20 % / ↑ 20 % |
↔ |
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Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration concomitante de ritonavir. |
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Antipsychotiques/Neuroleptiques |
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Clozapine, pimozide |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Halopéridol, rispéridone, thioridazine |
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques. |
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Lurasidone |
En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Quétiapine |
En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter. L’administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir rubrique 4.3). |
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Bêta-2 agonistes (longue durée d’action) |
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Salmétérol |
Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. |
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Inhibiteurs calciques |
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Amlodipine, diltiazem, nifédipine |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir. |
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Antagonistes de l’endothéline |
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Bosentan |
La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale (Cmax) du bosentan à l’état d’équilibre et l’aire sous la courbe (ASC). |
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Riociguat |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La co-administration de riociguat et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat). |
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Dérivés de l’ergot de seigle |
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Dihydroergotamine, ergonovine, |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Stimulants de la motilité digestive |
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Cisapride |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc (voir rubrique 4.3). |
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Antiviraux anti-VHC à action directe |
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Glécaprévir/pibrentasvir |
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le ritonavir. L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec ritonavir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’élévations des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du glécaprévir. |
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Inhibiteurs de protéase du VHC |
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Siméprévir |
200 /jour |
100 /12 h |
↑ 7,2 fois |
↑ 4,7 fois |
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Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-administrer le ritonavir avec le siméprévir. |
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Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase |
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Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine |
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le métabolisme de l’atorvastatine est moins dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un traitement avec inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine. |
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Contraceptifs hormonaux |
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Éthinylestradiol |
50 µg, dose unique |
500 /12 h |
↓ 40 % |
↓ 32 % |
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Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol, des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant de l’estradiol (voir rubrique 4.4). |
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Immunosuppresseurs |
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Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir. |
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Agents modifiant les lipides |
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Lomitapide |
Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir L’utilisation concomitante de ritonavir avec du lomitapide est contre-indiquée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de lomitapide) (voir rubrique 4.3). |
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Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) |
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Avanafil |
50, dose unique |
600 /12 h |
↑ x 13 |
↑ x 2,4 |
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L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Sildénafil |
100, dose unique |
500 /12 h |
↑ x 11 |
↑ x 4 |
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L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l’érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Tadalafil |
20, dose unique |
200 /12 h |
↑ 124 % |
↔ |
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L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique 4.4). Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tadalafil. |
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Vardénafil |
5, dose unique |
600 /12 h |
↑ x 49 |
↑ x 13 |
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L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Clorazépate, diazépam, estazolam, |
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-administration de ritonavir avec les benzodiazépines. D’après les données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, ritonavir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de ritonavir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l’utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée. |
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Triazolam |
0,125, dose unique |
200, 4 doses |
↑ > x 20 |
↑ 87 % |
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L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Péthidine |
50, dose orale unique |
500 /12 h |
↓ 62 % |
↓ 59 % |
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Métabolite norpéthidine |
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↑ 47 % |
↑ 87 % |
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L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l’augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par exemple convulsions), voir rubrique 4.3. |
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Alprazolam |
1, dose unique |
200 /12 h, 2 jours |
↑ x 2,5 |
↔ |
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500 /12 h, 10 jours |
↓ 12 % |
↓ 16 % |
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Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam. |
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Buspirone |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir. |
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Somnifères |
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Zolpidem |
5 |
200, 4 doses |
↑ 28 % |
↑ 22 % |
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Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif. |
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Sevrage tabagique |
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Bupropion |
150 150 |
100 /12 h 600 /12 h |
↓ 22 % ↓ 66 % |
↓ 21 % ↓ 62 % |
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Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu d’interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la co-administration du ritonavir. |
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Stéroïdes |
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Propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable |
Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométhasone) devra être envisagée et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. |
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Dexaméthasone |
Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir. |
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Prednisolone |
20 |
200 /12 h |
↑ 28 % |
↑ 9 % |
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Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir. |
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Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne |
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Lévothyroxine |
Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir. |
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ND : Non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles 2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le triméthoprime. |
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Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.
En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2
Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le ritonavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.
Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par le ritonavir.
Fertilité
Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter aux informations du RCP sur les inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour des informations sur les effets indésirables.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques (dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent |
Diminution du nombre des leucocytes, baisse du taux d’hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles, thrombocytopénie |
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Peu fréquent |
Augmentation du nombre des polynucléaires neutrophiles |
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Affections du système |
Fréquent |
Hypersensibilité dont urticaire et œdème du visage |
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Rare |
Anaphylaxie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œdème périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux) |
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Peu fréquent |
Diabète sucré |
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Rare |
Hyperglycémie |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Dysgueusie, paresthésies buccales et périphériques, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique |
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Fréquent |
Insomnies, anxiété, confusion, troubles de l’attention, syncopes, convulsions |
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Fréquent |
Vision trouble |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Infarctus du myocarde |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypertension, hypotension dont hypotension orthostatique, froideur des extrémités |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent |
Pharyngites, douleur oropharyngée, toux |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Douleurs abdominales (hautes et basses), nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie |
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Fréquent |
Anorexie, flatulences, ulcération buccale, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Hépatite (dont augmentation des ALAT, des ASAT, des gGT), hyperbilirubinémie (incluant un ictère) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Prurit, rash (dont rash érythémateux et rash maculopapulaire) |
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Fréquent |
Acné |
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Rare |
Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) |
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Affections musculo- squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Arthralgie et douleur dorsale |
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Fréquent |
Myosites, rhabdomyolyses, myalgies, myopathies/augmentation des CPK |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Pollakiurie, altération de la fonction rénale (par ex. oligurie, élévation de la créatinine) |
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Peu fréquent |
Insuffisance rénale aiguë |
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Fréquence indéterminée |
Néphrolithiase |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Ménorragie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Très fréquent |
Fatigue dont asthénie, bouffées vasomotrices, sensations de chaleur |
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Fréquent |
Fièvre, perte de poids |
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Investigations |
Fréquent |
Elévation de l’amylase, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale |
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Peu fréquent |
Hyperglycémie, augmentation du taux de magnésium, de phosphatases alcalines |
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Description de certains effets indésirables
Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des pancréatites, d’évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le profil de sécurité de ritonavir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Symptômes
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d’informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l’efficacité a été prouvée au cours d’une étude avec des critères d’évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour.
Au 3ème jour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d’autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l’ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
Chez l’adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l’ARN viral après 16 semaines a été de - 0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre - 0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l’infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n’ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l’ARN viral après 48 semaines fut de - 0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre - 0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et - 0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l’aide de la charge virale du fait de la possibilité d’émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Chez l’enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 L/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d’un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.
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Doses de ritonavir étudiées |
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100 mg une fois par jour |
100 mg deux fois par jour1 |
200 mg une fois par jour |
200 mg deux fois par jour |
600 mg deux fois par jour |
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Cmax (µg/mL) |
0,84 ± 0,39 |
0,89 |
3,4 ± 1,3 |
4,5 ± 1,3 |
11,2 ± 3,6 |
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Cmin(µg/mL) |
0,08 ± 0,04 |
0,22 |
0,16 ± 0,10 |
0,6 ± 0,2 |
3,7 ± 2,6 |
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ASC12 ou 24 |
6,6 ± 2,4 |
6,2 |
20,0 ± 5,6 |
21,92 ± 6,48 |
77,5 ± 31,5 |
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(µg/h/ml) |
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t½ (h) |
~ 5 |
~ 5 |
~ 4 |
~ 8 |
~ 3 à 5 |
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Cl/F (L/h) |
17,2 ± 6,6 |
16,1 |
10,8 ± 3,1 |
10,0 ± 3,2 |
8,8 ± 3,2 |
1 Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
La prise d’aliments diminue légèrement la biodisponibilité de ritonavir comprimé. L’administration d’une dose unique de 100 mg de ritonavir comprimé avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de calories d’origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l’ASC et de la Cmax du ritonavir.
Distribution
Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 µg/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.
Biotransformation
Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l’ASC de la molécule mère.
De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).
Élimination
Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.
Populations particulières
Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la Cmax n’a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle.
Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.
Patients insuffisants hépatiques
Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l’âge avec des valeurs médianes de 9,0 L/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 L/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au cours des essais cliniques.
Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.
Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).
Des études de cancérogénèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.
Noyau du comprimé : copovidone (K 25-30), laurate de sorbitan, hydrogénophosphate de calcium, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose en poudre, amidon de maïs, mannitol, cellulose microcristalline silicifiée (grade 50 et grade 90), cellulose microcristalline (grade 102), fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage du comprimé : hypromellose 2910 (6cp), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, macrogol 400, polysorbate 80.
Flacons HDPE : 90 jours après ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
RITONAVIR ARROW 100 mg, comprimé pelliculé est disponible en plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) transparent et en flacon (PEHD) blanc opaque, avec un bouchon nervuré en polypropylène blanc opaque et un joint de scellage, en boîtes de 30 comprimés.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 355 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 355 3 9 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
|
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