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PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA 250 microgrammes/25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 09/04/2025
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Salmétérol............................................................................................................ 25 microgrammes
Sous forme de xinafoate de salmétérol
Par dose émise par la valve
Soit
Propionate de fluticasone.................................................................................... 220 microgrammes
Salmétérol............................................................................................................ 21 microgrammes
Pour une dose délivrée à la sortie de l’embout buccal.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.
Le flacon contient une suspension homogène blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de courte durée d’action par voie inhalée « à la demande » ;
ou
· chez des patients déjà bien contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
4.2. Posologie et mode d'administration
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA est destiné exclusivement à la voie inhalée.
Le patient doit être informé que PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA doit être utilisé quotidiennement pour obtenir un effet optimal, même quand il est asymptomatique.
Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA est bien adapté à l’état clinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. La posologie doit être ajustée à la plus faible dose qui permet de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA (125/25 microgrammes), il peut être alors envisagé d’utiliser une autre formulation de fluticasone/salmétérol par inhalation, à une concentration plus faible (50/25 microgrammes).
Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de propionate de fluticasone/salmétérol à une prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par β2-agoniste de longue durée d'action pour le contrôle des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, la dose sera administrée le soir ; si elle est diurne, la dose sera administrée le matin.
Le dosage de propionate de fluticasone/salmétérol qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Chez les patients asthmatiques, le propionate de fluticasone est aussi efficace que d'autres corticoïdes inhalés à environ la moitié de la dose quotidienne exprimée en microgrammes. Si un patient nécessite une posologie autre que celle recommandée, il convient de prescrire des doses appropriées de β2-agoniste et/ou de corticoïde.
Remarque : Si une dose de propionate de fluticasone supérieure à 250 microgrammes est nécessaire, un produit alternatif doit être utilisé.
Posologies recommandées
Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)
· deux inhalations de 125 microgrammes de propionate de fluticasone et 25 microgrammes de salmétérol deux fois par jour ;
ou
· deux inhalations de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et 25 microgrammes de salmétérol deux fois par jour.
Il n’a pas été établi de bénéfice évident de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA utilisé en traitement d’initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeure l’administration de corticoïdes inhalés seuls. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA n’est pas destiné au traitement de première intention de l’asthme léger.
L'utilisation d'une chambre d'inhalation avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA est recommandée chez les patients ayant, ou susceptibles d’avoir des difficultés à coordonner leur inspiration avec le déclenchement du dispositif d’inhalation.
Une chambre d'inhalation, comme la chambre Volumatic, AeroChamber Plus ou une autre chambre, peut être utilisée (selon les recommandations nationales). Les données pharmacocinétiques d'administration d'une dose unique ont montré que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées (voir rubrique 4.4).
Les patients devront être informés des modalités d’utilisation et d’entretien de leur dispositif d’inhalation et de leur chambre d’inhalation. Il conviendra également de vérifier que le patient les utilise convenablement afin que le produit soit délivré de façon optimale jusqu’au poumon.
Dans la mesure du possible, les patients doivent continuer à utiliser le même type de chambre d’inhalation, car le passage d’une chambre d’inhalation à une autre peut faire varier la dose de produit inhalé (voir rubrique 4.4).
Lors de l’introduction ou du changement de chambre d’inhalation, il convient de toujours rechercher la dose minimale efficace.
Populations à risque
Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteints d’insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernant l'utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Mode d'administration
Instructions pour l’utilisation
Les patients doivent être formés à l'utilisation correcte de l'inhalateur (voir la notice d'information du patient).
Durant l’inhalation, le patient doit, de préférence se tenir assis ou debout. L'inhalateur a été conçu pour un usage en position verticale.
Vérification du fonctionnement de l'inhalateur
Avant la première utilisation, afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif, les patients doivent retirer le capuchon de l’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté, bien agiter l’inhalateur, tenir le dispositif entre les doigts en positionnant le pouce à la base du dispositif sous l’embout buccal, puis libérer quatre bouffées.
Bien agiter le dispositif juste avant de l’activer pour libérer chaque bouffée. Si le dispositif n’a pas été utilisé depuis une semaine ou plus, le patient doit bien agiter l’inhalateur après avoir retiré le capuchon de l’embout buccal et doit libérer deux bouffées de produit dans l’air.
Utilisation de l'inhalateur
1. Le patient doit retirer le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté.
2. Le patient doit vérifier que l'intérieur et l'extérieur de l'inhalateur, particulièrement l'embout buccal, sont exempts de corps étrangers.
3. Le patient doit bien agiter l’aérosol pour éliminer tout corps étranger et assurer le mélange des composants de la suspension dans le flacon.
4. Le patient doit tenir l'inhalateur bien droit entre les doigts et le pouce avec son pouce à la base, sous l’embout buccal.
5. Le patient doit expirer autant que possible puis placer l’embout buccal dans sa bouche entre les dents et fermer les lèvres autour. Signaler au patient qu’il ne doit pas mordre l’embout buccal.
6. Juste après le début de l'inspiration par la bouche, le patient doit appuyer fermement vers le bas sur le haut de l'inhalateur pour libérer PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA tout en continuant à inspirer régulièrement et profondément.
7. Pendant qu’il retient sa respiration, le patient retirera l’inhalateur de sa bouche. Le patient retiendra sa respiration autant que cela lui est possible.
8. Si le patient doit prendre une seconde inhalation, il devra garder l'inhalateur bien droit et attendre environ 30 secondes avant de répéter les étapes 3 à 7.
9. Le patient devra replacer le capuchon sur l’embout buccal immédiatement après en appuyant fermement sur le capuchon en veillant à ce qu’il soit placé dans la position correcte. Il n’y a pas besoin d’exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l’embout buccal, un simple « clic » suffit à s’assurer de la fermeture de l’embout buccal par le capuchon.
IMPORTANT
Les étapes 5, 6 et 7 ne devront pas être réalisées dans la précipitation. Il est important que le patient débute une respiration aussi lente que possible avant de déclencher son dispositif. Le patient devra s’entraîner les premières fois devant un miroir. S’il voit un peu de « fumée » sortir du haut de l’aérosol doseur ou à la commissure des lèvres, il doit alors recommencer à partir de l’étape 3.
Les patients devront se rincer la bouche avec de l’eau en la recrachant et/ou se brosser les dents après chaque utilisation de médicament, afin de réduire les risques de candidose buccale et pharyngée ainsi que l’apparition d’une raucité de la voix.
Les patients doivent penser au remplacement de l'inhalateur quand l'indicateur affiche le nombre « 40 » et que la couleur de l'indicateur de doses passe du vert au rouge. Les patients doivent arrêter l'utilisation de l'inhalateur quand l'indicateur affiche « 0 » parce que son contenu est insuffisant pour l'administration d'une dose complète.
Ne jamais tenter de modifier les nombres de l'indicateur ou de détacher l'indicateur du poussoir d'activation. L'indicateur ne peut pas être réinitialisé et il est fixé de manière permanente au poussoir d'activation.
Nettoyage :
L'inhalateur doit être nettoyé au moins une fois par semaine.
1. Retirer le capuchon de l'embout buccal.
2. Ne pas sortir le flacon de son adaptateur en plastique.
3. Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et de l’adaptateur en plastique avec un tissu ou un mouchoir propre et sec.
4. Remettre le capuchon de l’embout buccal en veillant à ce qu’il soit placé correctement dans le bon sens. Il n’y a pas besoin d’exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l’embout buccal, un simple « clic » suffit à s’assurer de la fermeture de l’embout buccal par le capuchon.
NE PAS METTRE LE FLACON METALLIQUE DANS L'EAU.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le propionate de fluticasone/salmétérol n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapide et de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.
Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d’aggravation significative ou de détérioration aiguë de son asthme.
Des événements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA. Il convient d’informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.
Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs à action rapide et de courte durée (dit « médicaments de secours ») ou une diminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de la maladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.
Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie. Le patient doit également faire l’objet d’une réévaluation si la posologie actuelle de propionate de fluticasone/salmétérol n'a pas permis un contrôle adéquat de son asthme. Il faudra alors envisager l'instauration d'une corticothérapie supplémentaire.
Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de propionate de fluticasone/salmétérol doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne devra pas être interrompu brusquement en raison du risque d'exacerbation. Le traitement ne devra être diminué que sous la supervision d'un médecin.
Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, le propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infections fongiques et virales ou d'autres infections des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement si nécessaire.
Rarement, le propionate de fluticasone/salmétérol peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu’une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. Le propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque et chez les patients présentant un diabète, une hyperthyroïdie, une hypokaliémie non corrigée ou à risque d’hypokaliémie.
Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.
Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflement survenant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de propionate de fluticasone/salmétérol, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un traitement alternatif.
Il convient d'être prudent lors du passage à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, particulièrement s'il existe des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est affectée par une corticothérapie systémique antérieure.
Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β2 agoniste, tels que tremblements, palpitations et maux de tête ont été rapportés, mais ces manifestations sont généralement transitoires et s'atténuent au cours d'un traitement régulier.
La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plus d’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez les enfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.
Une perturbation visuelle peut être signalée lors de l’utilisation systémique et topique des corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d'autres troubles visuels, il devra être orienté vers un ophtalmologiste pour une évaluation des causes possibles qui peuvent inclure une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été rapportés après l'administration de corticostéroïdes systémiques et topiques.
L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonction surrénalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.
Le propionate de fluticasone et le salmétérol sont essentiellement absorbés par voie pulmonaire. L’utilisation d’une chambre d’inhalation associée à l’aérosol-doseur peut augmenter la dose de produit délivrée au poumon, pouvant ainsi augmenter le risque de survenue d’effets indésirables systémiques. Des données de cinétique en administration en dose unique ont mis en évidence que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées.
L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leur fonction cortico-surrénalienne régulièrement surveillée. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.
Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, il convient d’éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d’effets indésirables systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d’administration concomitante de propionate de fluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 incluant des produits contenant du cobicistat (voir rubrique 4.5).
Une augmentation des cas d’infections respiratoires basses (en particulier pneumonie et bronchite) a été observée dans une étude menée sur 3 ans chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) traités par l’association fixe salmétérol et propionate de fluticasone administrée via le dispositif Diskus, par rapport à ceux recevant du placebo (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, le risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était le plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible indice de masse corporelle (< 25 kg/m2) et ceux ayant une maladie très sévère (VEMS < 30 % de la valeur théorique). Les médecins doivent rester vigilants sur la survenue possible d’une pneumonie ou d’autres infections respiratoires basses chez les patients atteints de BPCO car les manifestations cliniques de ce type d’infection et d’une simple exacerbation sont souvent confondues. La survenue d’une pneumonie chez un sujet atteint de BPCO à un stade sévère doit conduire à réévaluer le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol. La sécurité et l’efficacité du propionate de fluticasone/salmétérol n’a pas été établie pour les patients atteints de BPCO, par conséquent le propionate de fluticasone/salmétérol n’est pas indiqué dans le traitement des patients atteints de BPCO.
L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effets systémiques (par exemple : prolongation de l’intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1000 microgrammes par jour) sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alors d’adresser l’enfant ou l’adolescent à un pédiatre spécialisé en pneumologie.
La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhalée devra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace de l’asthme.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l’effet du salmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d’asthme, sauf nécessité absolue. Une hypokaliémie potentiellement grave peut survenir suite à un traitement par β2 agoniste. Une attention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère en raison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administration d’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, de stéroïdes et de diurétiques.
L’administration concomitante d’autres b-adrénergiques peut potentialiser les effets b2 mimétiques.
+ Propionate de fluticasone
Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, le risque d’interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.
Une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n’y a pas de donnée documentant l’interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue. Des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d’éviter l’administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets systémiques de la corticothérapie.
Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l’administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l’exposition systémique et du risque d’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administration concomitante d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex : itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d’inhibiteurs modérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doit être évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.
+ Salmétérol
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (Cmax) augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d’un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l’intervalle QT et palpitations, par rapport à l’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).
Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L’administration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.
Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risque d’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d’un facteur 1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’a été associé à l’administration concomitante avec l’érythromycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il n’existe pas de données chez l’Homme. Cependant, les études menées chez l’animal n’ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fertilité.
Grossesse
Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1 000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœto-néonatale en relation avec du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction après l'administration d'agonistes des adrénorécepteurs β2 et de glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).
L'administration de propionate de fluticasone/salmétérol pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour le fœtus.
Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme.
Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.
Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites, sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d’interruption de l’allaitement ou du traitement par propionate de fluticasone/salmétérol sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n’est apparu lors de l’administration conjointe des deux principes actifs dans la même formulation.
Les effets indésirables associés au propionate de fluticasone/salmétérol sont indiqués ci-dessous, listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les fréquences ont été définies d'après les données des essais cliniques. L'incidence dans les groupes placebo n'a pas été prise en considération.
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Classe de systèmes d'organes |
Evénement indésirable |
Fréquence |
|
Infections et infestations |
Candidose buccale et pharyngée |
Fréquent |
|
Pneumonie |
Fréquent1,3 |
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Bronchite |
Fréquent1,3 |
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Candidose œsophagienne |
Rare |
|
|
Affections du système immunitaire |
Réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes : |
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Réactions cutanées d'hypersensibilité |
Peu fréquent |
|
|
Dyspnée |
Peu fréquent |
|
|
Angio-œdème (principalement œdème facial et oropharyngé) |
Rare |
|
|
Bronchospasme |
Rare |
|
|
Réactions anaphylactiques notamment choc anaphylactique |
Rare |
|
|
Affections endocriniennes |
Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse |
Rare4 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypokaliémie |
Fréquent3 |
|
Hyperglycémie |
Peu fréquent4 |
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|
Affections psychiatriques |
Anxiété |
Peu fréquent |
|
Troubles du sommeil |
Peu fréquent |
|
|
Troubles comportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez l'enfant) |
Rare |
|
|
Dépression, agressivité (principalement chez l'enfant) |
Fréquence indéterminée |
|
|
Affections du système nerveux |
Céphalées |
Très fréquent1 |
|
Tremblements |
Peu fréquent |
|
|
Affections oculaires |
Cataracte |
Peu fréquent |
|
Glaucome |
Rare4 |
|
|
Vision floue (voir la section 4.4) |
Fréquence indéterminée |
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Affections cardiaques |
Palpitations |
Peu fréquent |
|
Tachycardie |
Peu fréquent |
|
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Fibrillation auriculaire |
Peu fréquent |
|
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Angine de poitrine |
Peu fréquent |
|
|
Arythmies cardiaques (y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) |
Rare |
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rhinopharyngite |
Très fréquent2,3 |
|
Gêne pharyngée |
Fréquent |
|
|
Raucité de la voie/dysphonie |
Fréquent |
|
|
Sinusite |
Fréquent1,3 |
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|
Bronchospasme paradoxal |
Rare4 |
|
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Contusions |
Fréquent1,3 |
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Affections musculo‑squelettiques et systémiques |
Crampes musculaires |
Fréquent |
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Fractures traumatiques |
Fréquent1,3 |
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Arthralgie |
Fréquent |
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Myalgie |
Fréquent |
1. Rapporté fréquemment dans les groupes placebo.
2. Rapporté très fréquemment dans les groupes placebo.
3. Rapporté sur 3 ans dans une étude dans la BPCO.
4. Voir rubrique 4.4.
Description d'effets indésirables particuliers
Des effets pharmacologiques indésirables du traitement par β2 agoniste, comme des tremblements, des palpitations et des maux de tête, ont été rapportés, mais ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.
Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflement survenant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convient alors de cesser immédiatement toute administration de propionate de fluticasone/salmétérol, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un traitement alternatif.
Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée, et rarement œsophagienne, peuvent survenir chez certains patients. La raucité de la voie et les candidoses buccales et pharyngées peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l’eau et/ou le brossage de dents après utilisation de propionate de fluticasone/salmétérol. Les candidoses buccales et pharyngées symptomatiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout en continuant le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol.
Population pédiatrique
Les effets systémiques, tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chez l’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4). Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluant hyperactivité et irritabilité, peuvent également survenir chez les enfants et les adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Les signes et symptômes d’un surdosage en salmétérol sont des vertiges, une augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie. Les antidotes à utiliser préférentiellement sont les β‑bloquants cardiosélectifs ; ils doivent cependant être utilisés avec prudence chez les patients avec antécédents de bronchospasme. Si le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol doit être interrompu en raison d’une exposition excessive aux β2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium et la kaliémie devra être surveillée.
Surdosage aigu
L'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.
Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé
La fonction surrénalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïde systémique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Se reporter à la rubrique 4.4 : Risque d’inhibition surrénalienne.
Une surveillance de la réserve surrénalienne peut être indiquée. En cas de surdosage aigu et chronique en propionate de fluticasone, le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol doit être poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l’asthme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL TEVA contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.
Les mécanismes d'action respectifs des deux médicaments sont présentés ci-après.
Salmétérol
Le salmétérol est un agoniste sélectif à longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β2‑adrénergiques possédant une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.
Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant au moins 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.
Propionate de fluticasone
Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.
Efficacité clinique et sécurité
Etudes cliniques conduites avec le propionate de fluticasone/salmétérol dans l'asthme
Une étude de douze mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), sur 3 416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité du propionate de fluticasone/salmétérol à celle d’une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d’évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus élevée du médicament de l'étude ait été atteinte. L'étude GOAL a montré qu'un nombre plus important de patients traités par propionate de fluticasone/salmétérol ont obtenu le contrôle de l'asthme par rapport à ceux traités par un corticoïde inhalé (CSI) seul ; ce contrôle était obtenu avec une plus faible posologie de corticoïde.
Un contrôle satisfaisant* de l'asthme était obtenu plus rapidement avec le propionate de fluticasone/salmétérol qu'avec le seul CSI. La durée de traitement nécessaire pour que 50 % des sujets obtiennent leur première semaine de contrôle satisfaisant était de 16 jours dans le groupe propionate de fluticasone/salmétérol contre 37 jours pour le groupe CSI. Dans le sous-groupe des patients asthmatiques naïfs de corticoïdes, la durée de traitement avant une première semaine bien contrôlée était de 16 jours dans le groupe propionate de fluticasone/salmétérol contre 23 jours dans le groupe CSI.
Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :
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Pourcentage de patients obtenant un contrôle satisfaisant* (CS) et un contrôle total** (CT) de l'asthme sur 12 mois |
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Traitement avant l'étude |
PF/Salmétérol |
PF |
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CS |
CT |
CS |
CT |
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|
Aucun CSI (BACA seul) |
78 % |
50 % |
70 % |
40 % |
|
CSI à faible dose (≤ 500 microgrammes de BDP ou équivalent/jour) |
75 % |
44 % |
60 % |
28 % |
|
CSI à dose moyenne (> 500–1 000 microgrammes de BDP ou équivalent/jour) |
62 % |
29 % |
47 % |
16 % |
|
Résultats regroupés des 3 niveaux de traitement |
71 % |
41 % |
59 % |
28 % |
*Contrôle satisfaisant de l'asthme ; au plus 2 jours avec un score des symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme « symptômes de courte durée pendant la journée »), utilisation de BACA pendant au plus 2 jours et au plus à 4 occasions/semaine, débit maximal expiratoire matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, ni d'exacerbations, ni d'effets indésirables nécessitant une modification de traitement.
**Contrôle total de l'asthme ; pas de symptômes, pas d'utilisation de BACA, débit maximal expiratoire matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, ni d'exacerbations, ni d'effets indésirables nécessitant une modification de traitement.
Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles sur 318 patients d'au moins 18 ans atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de propionate de fluticasone/salmétérol pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de propionate de fluticasone/salmétérol (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne par rapport à l’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l’activité β-mimétique (tremblements, 1 patient [1 %] contre 0 ; palpitations, 6 [3 %] contre 1 [<1 %] ; crampes musculaires, 6 [3 %] contre 1 [<1 %]) et une incidence similaire des événements indésirables liés au corticoïde inhalé (par ex. candidose buccale, 6 [6%] contre 16 [8%] ;raucité de la voie, 2 [2 %] contre 4 [2 %]).
La faible augmentation des effets indésirables liés à l’activité β-mimétique doit être prise en considération, s’il est envisagé de doubler la dose prescrite de propionate de fluticasone/salmétérol chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu’à 14 jours).
Asthme
Etude de recherche SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)
L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était une étude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes et adolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placebo ajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différence significative n’ait été observée pour le critère principal d’évaluation, critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étude a montré une augmentation significative du nombre de décès liés à l’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pour évaluer l’impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ; à l’inclusion, l’utilisation de CSI n’a été rapportée que chez 47 % des patients.
Sécurité et efficacité de propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l’asthme
Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l’efficacité de propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées à l’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’année précédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme (hospitalisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès). L’objectif secondaire d’efficacité de ces études consistait à évaluer si l’association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).
Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).
Effets indésirables graves liés à l’asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI
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AUSTRI |
VESTRI |
|||
|
PF-Salmétérol (n = 5 834) |
PF en monthérapie (n = 5 845) |
PF-Salmétérol (n = 3 107) |
PF en monothérapie (n = 3 101) |
|
|
Critère d’évaluation composite (hospitalisation liée à l’asthme, intubation endotrachéale ou décès) |
34 (0,6 %) |
33 (0,6 %) |
27 (0,9 %) |
21 (0,7 %) |
|
PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) |
1,029 (0,638-1,662)a |
1,285 (0,726-2,272)b |
||
|
Décès |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
Hospitalisation liée à l’asthme |
34 |
33 |
27 |
21 |
|
Intubation endotrachéale |
0 |
2 |
0 |
0 |
a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.
b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.
Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dans l’étude AUSTRI.
|
AUSTRI |
VESTRI |
|||
|
PF-Salmétérol (n = 5 834) |
PF en monothérapie (n = 5 845) |
PF-Salmétérol (n = 3 107) |
PF en monothérapie (n = 3 101) |
|
|
Nombre de sujets présentant une exacerbation de leur asthme |
480 (8 %) |
597 (10 %) |
265 (9 %) |
309 (10 %) |
|
PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) |
0,787 (0,698 ; 0,888) |
0,859 (0,729 ; 1,012) |
||
Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse
Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus dans cette étude.
Au sein de la cohorte « asthme » de 5 362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1 612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l’association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 %; 0,5 – 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7 – 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a été identifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l’association propionate de fluticasone/salmétérol. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l’asthme d’après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Salmétérol
Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), et difficilement mesurables.
Propionate de fluticasone
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalée chez les sujets sains est de l'ordre d'environ 5 à 11 % de la dose nominale, selon le dispositif d'inhalation utilisé. Chez les patients asthmatiques, on a observé une exposition systémique moins importante au propionate de fluticasone inhalé.
L'absorption systémique s'effectue principalement par voie pulmonaire ; elle est initialement rapide puis prolongée. Le reste de la dose inhalée peut être avalé, mais contribue de façon minime à l'exposition systémique du fait de la faible solubilité aqueuse et d'une biotransformation présystémique, entraînant une biodisponibilité orale inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de manière linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.
L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (1 150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’un effet malformatif chez l’homme aux doses recommandées. Les études menées chez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale seulement après exposition à de fortes doses. Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d’apparition de transposition de l’artère ombilicale et d’ossifications incomplètes au niveau de l’occipital. Ni le xinafoate de salmétérol ni le propionate de fluticasone n’ont montré d’effet potentiel en termes de toxicité génétique.
L’expérimentation animale, menée en administration quotidienne pendant deux ans, n’a pas mis en évidence d’effet toxique du gaz propulseur, le norflurane, lorsqu’il était administré à des doses nettement supérieures à celles qui peuvent être utilisées en thérapeutique.
6.4. Précautions particulières de conservation
Remettre fermement en place le capuchon de l'embout buccal et l’emboîter complètement.
Le flacon contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à une température supérieure à 50 °C. Ne pas perforer le flacon.
Comme pour la plupart des médicaments pressurisés en flacon, l'effet thérapeutique de ce médicament peut diminuer quand le flacon est froid.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en aluminium muni d'une valve doseuse adaptée et d'un poussoir d'activation en polypropylène avec un indicateur de doses et un capuchon.
Chaque flacon contient 120 doses.
Présentations :
1, 2 (conditionnement multiple 2 x 1) ou 3 (conditionnement multiple 3 x 1) flacons contenant 120 doses.
10 (conditionnement multiple 10 x 1) flacons contenant 120 doses – destiné à l'usage hospitalier uniquement.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SWENSWEG 5
2031 GA HAARLEM
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 564 5 2 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses. Boîte de 1.
· 34009 550 582 1 2 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses. Boîte de 2.
· 34009 550 582 3 6 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses. Boîte de 3.
· 34009 550 582 4 3 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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