Base de données publique
des médicaments
Visiter [medicaments.gouv.fr] ![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenêtre")
GLYPRESSINE 1 mg/5 mL, poudre et solvant pour solution injectable (I.V.) - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 11/01/2023
GLYPRESSINE® 1 mg/5 mL, poudre et solvant pour solution injectable (I.V).
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Acétate de terlipressine........................................................................................................ 1,0 mg
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement d’urgence des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes, en l’attente d’un traitement endoscopique.
Traitement du syndrome hépatorénal de type 1, caractérisé par une insuffisance rénale aiguë et spontanée, chez les malades atteints d’une cirrhose sévère, avec ascite (cf. rubrique 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
GLYPRESSINE est administrée par voie intraveineuse :
1) Dans les ruptures de varices œsophagiennes :
· Un bolus de 2 mg, toutes les 4 heures, jusqu’au contrôle initial du saignement et pendant 48 heures maximum ; ce bolus sera réduit à 1 mg pour les sujets de poids inférieur à 50 kg ;
· Suivi éventuellement d’un bolus de 1 mg, toutes les 4 heures, pendant 3 jours au maximum.
La durée de traitement ne doit pas excéder 5 jours.
2) Dans le syndrome hépato-rénal de type 1 :
· 3 à 4 mg par 24 heures en 3 ou 4 administrations
En l’absence de toute diminution de la créatininémie au bout de 3 jours de traitement, il est conseillé d’arrêter le traitement par GLYPRESSINE.
Dans les autres cas, le traitement par GLYPRESSINE sera poursuivi jusqu’à l’obtention soit d’une créatininémie inférieure à 130 µmol/L soit d’une baisse d’au moins 30 % de la créatininémie par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic de syndrome hépatorénal.
La durée moyenne standard de traitement est de 10 jours.
Mode d’administration :
Comme alternative à l'injection en bolus, la terlipressine peut être administrée en perfusion intraveineuse (IV) continue avec une dose initiale de 2 mg d'acétate de terlipressine/24 heures et augmentée jusqu'à un maximum de 12 mg d'acétate de terlipressine/24 heures. L'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences d'effets indésirables sévères plus faibles qu'avec l'administration par bolus IV (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
Syndrome hépatorénal de type 1
Insuffisance rénale
La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatininémie initiale ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease / Modèle pour hépatite avancée) ≥ 39, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Syndrome hépatorénal de type 1 : injection en bolus IV ou perfusion IV
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Choc d'origine septique.
Grossesse (cf. rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :
· Syndrome coronarien aïgu, insuffisance coronaire ou antécédent d'infarctus du myocarde récent.
· Troubles du rythme cardiaque.
· Hypertension artérielle non contrôlée.
· Insuffisance vasculaire cérébrale et accident vasculaire cérébral d’origine ischémique.
· Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
· Asthme, insuffisance respiratoire.
· Insuffisance rénale chronique sévère.
· Age supérieur à 70 ans.
La terlipressine doit être administrée par voie intraveineuse stricte. En effet, le passage extraveineux du produit est susceptible de provoquer une nécrose cutanée.
L'évolution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doit être contrôlée au cours du traitement.
Une surveillance de la diurèse et du ionogramme sanguin doit être pratiquée dans le cas d'un traitement se prolongeant durant plusieurs jours.
Avant d’initier un traitement par la terlipressine dans le SHR de type I, les éléments suivants devront être pris en compte, pour éliminer en particulier un diagnostic de nécrose tubulaire :
· Diminution de la filtration glomérulaire indiquée par une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min ou une créatininémie supérieure à 130 µmol/L,
· Absence de choc, d’infection bactérienne en cours, de traitement récent ou actuel par des médicaments néphrotoxiques, ou de perte liquidienne gastro-intestinale (perte de poids supérieure à 500 g/jour pendant plusieurs jours chez les malades avec ascite sans œdème périphérique, ou supérieure à 1 000 g/jour chez les patients avec des œdèmes périphériques),
· Pas d’amélioration de la fonction rénale (chute de la créatininémie inférieure à 130 µmol/L ou augmentation de la clairance de la créatinine supérieure à 40 mL/min) à la suite d’un arrêt du traitement diurétique et d’un remplissage vasculaire avec 1,5 L de sérum salé isotonique ou de 60 à 80 g/jour d’albumine,
· Protéinurie inférieure à 0,5 g/L et absence de maladie rénale obstructive sur une échographie.
Torsade de pointes
Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d’anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants qui peuvent prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).
Syndrome hépatorénal de type 1
Insuffisance rénale
La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatinine sérique initiale ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour le syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'effets indésirables et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF ou Acute on Chronic Liver Failure) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39, lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'insuffisance respiratoire et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Événements respiratoires
Des cas mortels d'insuffisance respiratoire, y compris une insuffisance respiratoire due à une surcharge liquidienne, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1.
Les patients présentant une nouvelle apparition de troubles respiratoires ou une aggravation d’une maladie respiratoire doivent être stabilisés avant de recevoir leur première dose de terlipressine.
La prudence s'impose lorsque la terlipressine est administrée avec de l'albumine humaine dans le cadre du traitement standard du syndrome hépatorénal de type 1. En cas de signes ou de symptômes d'insuffisance respiratoire ou de surcharge liquidienne, une réduction de la dose d'albumine humaine doit être envisagée. Si les symptômes respiratoires sont sévères ou ne disparaissent pas, le traitement par la terlipressine doit être interrompu.
Sepsis /choc septique
Des cas de sepsis/choc septique, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1. Les patients doivent être surveillés quotidiennement afin de détecter tout signe ou symptôme suggérant une infection.
Toutes indications
Surveillance pendant le traitement
Pendant le traitement, une surveillance régulière de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène, des taux sériques de sodium et de potassium, ainsi que de l'équilibre liquidien est nécessaire. Une attention particulière est requise dans la prise en charge des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires car la terlipressine peut induire une ischémie et une congestion vasculaire pulmonaire.
Le bénéfice de la terlipressine sur la survie des patients présentant un syndrome hépatorénal de type 1, n’as pas à ce jour été validé. Enfants et personnes âgées : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des personnes âgées, car l’expérience est limitée dans cette population. Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans cette population.
Ce médicament contient du sodium (45 mg soit 0,77 mmol par ampoule de solvant). Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose de 1 mg de terlipressine administré c'est-à-dire « sans sodium ». Cependant si la dose de terlipressine est de 2 mg, il sera nécessaire de le prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'effet hypotenseur des bêta-bloquants non-sélectifs sur la veine porte est augmenté avec la terlipressine. Un traitement concomitant avec des médicaments ayant un effet bradycardisant connu (par exemple le propofol, sufentanil) peut abaisser la fréquence et le débit cardiaque. Ces effets sont dus à l'inhibition réflexogène de l'activité cardiaque par l'intermédiaire du nerf vague en raison de l’élévation de la pression artérielle.
La terlipressine peut provoquer des « torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de GLYPRESSINE est contre-indiquée au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.
En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales ont mis en évidence un effet malformatif (cf. rubriques 4.3 et 5.3).
Il a été montré que GLYPRESSINE provoque des contractions utérines et augmente la pression intra-utérine à un stade précoce de la grossesse et peut diminuer le débit sanguin utérin. GLYPRESSINE peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.
L’avortement spontané et des malformations ont été démontrés chez le lapin après traitement par la terlipressine.
Allaitement
On ne sait pas si la terlipressine est excrété dans le lait maternel humain. L'excrétion de la terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer ou interrompre l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par terlipressine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a été faite concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Certains effets indésirables apparaissent deux fois dans le tableau, car les fréquences estimées diffèrent selon les indications.
|
Classification MedDRA Système Organes Classe (SCO) |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
|
Hyponatrémie en l’absence de surveillance des apports liquidiens |
|
|
Affections du système nerveux |
|
Céphalées |
|
|
|
Affections cardiaques |
|
Bradycardie |
Fibrillation auriculaire Extrasystoles ventriculaires Tachycardie Douleurs thoraciques Infarctus du myocarde Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire Torsade de pointe Insuffisance cardiaque |
|
|
Affections vasculaires |
|
Vasoconstriction périphérique Ischémie périphérique Pâleur du visage Hypertension |
Ischémie intestinale Cyanose périphérique Bouffées de chaleur |
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales |
Insuffisance respiratoirea Dyspnéea |
œdème pulmonairea Détresse respiratoirea |
Insuffisance respiratoireb Oedème pulmonaireb Détresse respiratoireb |
Dyspnéeb |
|
Affections gastro-intestinales |
|
Crampes abdominales transitoires Diarrhées transitoires |
Nausées transitoires Vomissements transitoires |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
|
Nécrose de la peau |
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
|
|
Hypertonie utérine ischémie utérine |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
|
|
Nécrose au site d’injection |
|
|
Infections et infestations |
|
Sepsis/choc septiquea |
|
|
a Applicable au syndrome hépatorénal de type 1. Les fréquences sont calculées sur la base de la population de sécurité regroupée dans les essais cliniques OT-0401, REVERSE et CONFIRM.
b Applicable aux ruptures de varices œsophagiennes
Sécurité liée au mode d'administration
D'après les résultats d'un essai multicentrique contrôlé randomisé dédiée l'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences plus faibles d'effets indésirables sévères qu’avec l'administration en bolus IV (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En cas de poussée hypertensive sévère, un traitement par vasodilatateur de type alpha-bloquant pourra être instauré.
La dose recommandée (2 mg/4 heures) ne doit pas être dépassée car le risque d’effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : HORMONE DE LA POST-HYPOPHYSE, code ATC : H01BA04 (H : hormones systémiques, hormones sexuelles exclues).
La terlipressine est une hormone de synthèse qui diminue la pression portale chez les malades atteints d'hypertension portale : cette réduction résulte d'une vasoconstriction dans le territoire portal.
Efficacité et sécurité cliniques
Perfusion intraveineuse continue versus bolus intraveineux dans le traitement du syndrome hépatorénal de type 1 chez les patients atteints de cirrhose
La sécurité d'une perfusion intraveineuse continue de terlipressine a été comparée à un bolus intraveineux dans un essai multicentrique contrôlé randomisé en ouvert. Soixante-dix-huit patients atteints du syndrome hépatorénal de type 1 ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion intraveineuse continue d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 2 mg/jour, soit des bolus intraveineux d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 0,5 mg toutes les 4 heures. En cas de non-réponse, la dose a été progressivement augmentée jusqu'à une dose finale de 12 mg/jour dans les deux groupes. L'albumine a été administrée à la même dose dans les deux groupes. Le critère principal a été défini comme la fréquence des effets indésirables (EI) liés au traitement dans les deux groupes. Le taux total d'EI liés au traitement ainsi que les EI graves liés au traitement étaient plus faibles dans le groupe perfusion continue que dans le groupe bolus (tous les EI liés au traitement : 12/34 patients (35 %) vs 23/37 patients (62 %), p<0,025. EI sévères liés au traitement : 7/34 patients (21 %) vs 16/37 patients (43 %) ; p<0,05). Le taux de réponse à la terlipressine n'était pas statistiquement significativement différent entre les groupes perfusion continue et bolus (76 % vs 65 %). La probabilité de survie sans greffe à 90 jours n'était pas significativement différente entre le groupe perfusion continue et le groupe bolus (53 % vs 69 %).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La demi-vie plasmatique de distribution de la terlipressine est égale en moyenne à 9 minutes ; sa demi-vie d'élimination est égale en moyenne à 55 minutes.
Sous l'action des endopeptidases plasmatiques et tissulaires, la terlipressine est progressivement métabolisée en lysine-vasopressine qui est l'hormone biologiquement active. Celle-ci apparaît dans le plasma entre 40 et 60 minutes après l'injection de la terlipressine et sa concentration maximale est observée au bout de 120 minutes. La libération de la lysine-vasopressine persiste pendant au moins 180 minutes.
Un pourcentage très faible de la dose administrée est retrouvé dans les urines : environ 1 % sous forme de terlipressine et 10 fois moins sous forme de lysine-vasopressine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Données de reprotoxicité : chez le lapin, l’administration de terlipressine à la dose de 0,1 mg/kg de J6 à J18 de la gestation provoque des avortements ainsi que des malformations fœtales.
Poudre : D-mannitol
Solvant : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Avant reconstitution : 3 ans
Après reconstitution : la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C, à l’abri de la lumière.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement.
En cas d’une utilisation non immédiate, les durées et conditions après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins que la reconstitution n’ait été réalisée sous conditions contrôlées et aseptiques.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.
Après reconstitution : à conserver à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre) + ampoule de solvant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
FERRING S.A.S.
7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT
94250 - GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 556 274 8 7 : poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant en ampoule (boîte de 5 + 5)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
