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TRIENTINE WAYMADE 200 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 31/08/2023
TRIENTINE WAYMADE 200 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque gélule contient 300 mg de dichlorhydrate de trientine équivalent à 200 mg de trientine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule en gélatine de taille cylindrique « 1 » (longueur de verrouillage - 19,30 ± 0,40 mm) avec un capuchon opaque de couleur blanche imprimé avec « NAV » à l’encre noire et un corps opaque de couleur blanche, imprimé avec « 121 » à l’encre noire. La capsule est remplie de poudre blanche à blanc cassé.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose initiale doit généralement correspondre à la dose la plus faible dans la plage recommandée ; la dose doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique 4.4).
Adultes
La dose recommandée est de 800 à 1 600 mg (4 à 8 gélules) par jour fractionnée en 2 à 4 prises.
Les doses recommandées de TRIENTINE WAYMADE sont exprimées en mg de trientine base (et non en mg de sel de dichlorhydrate de trientine) (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Sujets âgés
Il n’y a pas suffisamment d’informations cliniques disponibles sur TRIENTINE WAYMADE pour déterminer s’il existe des différences de réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes. De manière générale, il convient de choisir la dose avec prudence en démarrant par la dose la plus basse de la plage posologique recommandée chez l’adulte, afin de prendre en compte la fréquence supérieure de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladie concomitante ou de traitements médicamenteux associés.
Insuffisance rénale
Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose recommandée est la même que chez l’adulte. Pour connaître les précautions spécifiques, voir la rubrique 4.4.
Insuffisance hépatique
Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la dose recommandée est la même que chez l’adulte. Pour connaître les précautions spécifiques, voir la rubrique 4.4.
Patients présentant principalement des symptômes hépatiques
Chez les patients présentant principalement des symptômes hépatiques, la dose recommandée est la même que chez l’adulte. Il est conseillé, toutefois, que ces patients fassent l’objet d’un suivi toutes les deux à trois semaines après le début du traitement par TRIENTINE WAYMADE.
Patients présentant principalement des symptômes neurologiques
Les recommandations de dose sont les mêmes que chez l’adulte. Toutefois, toute augmentation de la dose doit être effectuée lentement et avec précaution, et être adaptée à la réponse clinique du patient, comme l’aggravation des tremblements, car certains patients peuvent présenter une détérioration neurologique au début du traitement (voir rubrique 4.4) Il est également conseillé que les patients présentant des symptômes neurologiques fassent l’objet d’un suivi toutes les une à deux semaines après le début du traitement par TRIENTINE WAYMADE et jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte.
Population pédiatrique
La dose est inférieure à celle indiquée chez l’adulte et dépend de l’âge et du poids. La dose devra être ajustée en fonction de la réponse clinique ; des doses situées entre 400 et 1 000 mg (2 à 5 gélules) ont été utilisées au début du traitement (voir rubrique 4.4).
Enfants âgés de moins de 5 ans
La sécurité et l’efficacité de TRIENTINE WAYMADE chez les enfants de 0 à 5 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau.
Il est important de prendre TRIENTINE WAYMADE à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après les repas, et à intervalle d’au moins une heure avec d’autres médicaments, des aliments ou du lait (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La trientine est un agent chélateur qui diminue les taux de fer sérique. Une supplémentation en de fer peut être nécessaire dans certains cas. Toute administration concomitante de fer par voie orale doit se faire à distance de celle de la trientine (voir rubrique 4.5).
L’association de trientine et de zinc n’est pas recommandée. Il n’existe que des données limitées sur une administration concomitante et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.
Bien qu’il n’existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l’efficacité de la trientine, il est recommandé de séparer leur administration (voir rubrique 4.5).
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur à la D-pénicillamine, des réactions de type lupus ont été signalées lors d'un traitement ultérieur à la trientine ; toutefois, il n'est pas possible de déterminer s'il existe un lien de causalité avec la trientine.
Suivi
Les patients traités par TRIENTINE WAYMADE doivent faire l’objet d’un suivi médical régulier et être cliniquement surveillés. Le traitement doit être optimisé afin de contrôler les symptômes de la cuprémie. Le suivi doit être effectué au moins deux fois par an. Une surveillance plus fréquente est conseillée pendant la phase initiale du traitement et pendant les phases de progression de la maladie ou lorsque des ajustements posologiques sont décidés par le médecin (voir rubrique 4.2).
L’objectif du traitement d’entretien est de maintenir le taux de cuivre libre sérique (aussi appelé fraction non céruloplasminique du cuivre plasmatique) et l’excrétion urinaire de cuivre dans les limites acceptables.
La détermination du taux de cuivre libre sérique, calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruloplasmine du taux de cuivre plasmatique total (le taux normal de cuivre libre sérique est généralement de 100 à 150 microgrammes/L), peut être un indice utile pour la surveillance du traitement.
La mesure de l'excrétion urinaire du cuivre peut être réalisée pendant le traitement. Dans la mesure où le traitement chélateur entraîne une augmentation de la concentration urinaire de cuivre, cette valeur ne donnera pas une représentation précise de la surcharge corporelle en cuivre mais pourrait constituer une mesure utile de la compliance au traitement.
L’utilisation de valeurs de paramètres cibles appropriées pour le cuivre est décrite dans les recommandations de pratique clinique relatives à la maladie de Wilson.
Comme pour tous les agents anti-cuivre, un excès de ce traitement entraîne un risque de carence en cuivre particulièrement nocif pour les enfants et les femmes enceintes (voir rubrique 4.6), car le cuivre est nécessaire pour garantir une croissance et un développement mental satisfaisants. Par conséquent, il convient de surveiller les manifestations de surdosage.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique traités par la trientine, le contrôle adéquat des symptômes et de la cuprémie doit être effectué régulièrement. Une surveillance étroite de la fonction rénale et/ou hépatique est également recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Une aggravation des symptômes neurologiques peut survenir au début du traitement chélateur en raison d’un excès de cuivre sérique libre pendant la réponse initiale au traitement. Il est possible que cet effet soit plus évident chez les patients présentant des symptômes neurologiques pré-existants. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pour déceler de tels signes et symptômes et d’envisager un ajustement minutieux pour atteindre la dose thérapeutique recommandée et de réduire la dose au besoin.
Des ajustements posologiques de la dose de trientine doivent être envisagés en cas de signes d’efficacité réduite tels qu’une augmentation (persistante) du taux des enzymes hépatiques et une aggravation des tremblements. Lorsque les doses de trientine sont ajustées, il convient de le faire par très progressivement. La dose de trientine peut également être réduite en cas d’effets indésirables de la trientine, tels que des troubles gastro-intestinaux et des changements hématologiques. Les doses de trientine doivent être réduites à une dose mieux tolérée et peuvent être augmentées de nouveau, une fois que les effets indésirables ont été résolus.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Zinc
Les données sont insuffisantes concernant l’utilisation concomitante du zinc et de la trientine. L’association de trientine et de zinc n’est pas recommandée car l’interaction du zinc avec la trientine est probable, réduisant l’effet des deux substances actives.
Autres agents anti-cuivre
Aucune étude d’interaction n’a été effectuée sur l’administration concomitante de trientine et de D- pénicillamine.
Nourriture
La trientine est faiblement absorbée après administration orale et les aliments diminuent encore cette absorption. Des études spécifiques sur l’interaction de la trientine avec les aliments chez des individus sains ont été réalisées, indiquant une réduction du degré d’absorption de la trientine allant jusqu’à 45 %. L’exposition systémique est le point critique du principal mécanisme d’action de la trientine, la chélation du cuivre (voir rubrique 5.1). Par conséquent, il est recommandé de prendre la trientine au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à un intervalle d’au moins une heure avec tout autre médicament, aliment ou lait pour permettre une absorption maximale et diminuer le risque de formation de complexes par liaison du médicament aux métaux présents dans l’appareil digestif (voir rubrique 4.2).
Autres produits
La trientine diminue le taux de fer sérique. Par conséquent, une supplémentation en fer peut être nécessaire dans certains cas. L’administration concomitante de fer ou d’autres métaux lourds par voie orale doit se faire à distance de celle de la trientine pour éviter la formation de complexes (voir rubrique 4.4).
Bien qu’il n’existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l’efficacité de la trientine, il est recommandé de séparer leur administration (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de la trientine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, qui était probablement due à la carence en cuivre induite par la trientine (voir rubrique 5.3).
La trientine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’après une évaluation attentive chez chaque patiente du rapport bénéfice-risque du traitement. Les facteurs dont il convient de tenir compte comprennent les risques connus associés à une maladie de Wilson non traitée ou sous-traitée, les risques associés au stade de la maladie, les risques des alternatives thérapeutiques disponibles et les effets possibles de la trientine (voir rubrique 5.3).
Si le traitement à la trientine doit être poursuivi à la suite d’une analyse du rapport bénéfique-risque, il faut envisager de réduire la dose de trientine à la dose efficace la plus faible et de surveiller le respect du schéma thérapeutique.
La grossesse doit être étroitement surveillée afin de détecter toute anomalie fœtale éventuelle et de suivre la cuprémie de la mère tout au long de la grossesse. La dose de trientine utilisée doit être ajustée afin de maintenir le taux de cuivre sérique dans des limites normales. Le cuivre étant nécessaire pour permettre la croissance et le développement mental, une surveillance étroite de la patiente est essentielle, et des ajustements posologiques peuvent être requis pour éviter une carence en cuivre chez le fœtus (voir rubrique 4.4).
Chez les nourrissons dont la mère est traitée par la trientine, la cuprémie et les taux de céruloplasmine doivent être surveillés le cas échéant.
Allaitement
Il existe des données cliniques limitées suggérant que la trientine n’est pas excrétée dans le lait maternel. Toutefois, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit donc être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la trientine en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’effet de la trientine sur la fertilité humaine n’est pas connu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Des nausées peuvent survenir fréquemment au début du traitement et, parfois des éruptions cutanées peuvent survenir. Des cas de duodénite et de colite sévère ont été rapportés. Une détérioration neurologique peut survenir au début du traitement.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (SOC et niveau de terme préféré). Leur fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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MedDRA - base de données des classes de systèmes d’organes |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique : |
Peu fréquent : Anémie |
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Peu fréquent : Anémie aplasique |
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Peu fréquent : Anémie sidéroblastique |
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Troubles du système nerveux : |
Peu fréquent : Dystonie |
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Peu fréquent : Tremblements |
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Fréquence inconnue : Dysarthrie |
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Fréquence inconnue : Rigidité musculaire |
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Fréquence inconnue : Détérioration neurologique |
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Troubles du système immunitaire : |
Fréquence inconnue : Syndrome de type lupus |
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Fréquence inconnue : Lupus néphrétique |
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Affections gastro-intestinales : |
Fréquent : Nausées |
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Fréquence inconnue : Colite |
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Fréquence inconnue : Duodénite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : |
Peu fréquent : Éruption cutanée |
Description de certains effets indésirables
Des cas de détérioration neurologique ont été rapportés au début du traitement chez des patients atteints de la maladie de Wilson traités par des chélateurs du cuivre, y compris la trientine, avec des symptômes de dystonie, de rigidité, de tremblements et de dysarthrie, par exemple (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
L'étude portant sur d’un nombre limité d’enfants âgés de 5 à 17 ans au début du traitement indiquent que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Des cas de surdosage de trientine ont été rapportés. Lors de surdosages allant jusqu’à 20 g de trientine base, aucun effet indésirable n’a été observé. Un cas de surdosage important de 40 g de trientine base a entraîné des sensations vertigineuses et des vomissements spontanément résolutifs, sans séquelles cliniques ni anomalies biochimiques significatives.
En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient, de procéder à une analyse biochimique appropriée et de lui administrer un traitement symptomatique. Il n’y a pas d’antidote.
Un traitement excessif chronique peut entraîner une carence en cuivre et une anémie sidéroblastique réversible. Le surtraitement et l’élimination excessive du cuivre peuvent être surveillés à l’aide des valeurs de la cuprurie et du taux de cuivre non lié à la céruloplasmine. Une surveillance étroite s’impose pour optimiser la dose ou adapter le traitement si nécessaire (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AX12
Mécanisme d’action
La trientine est un agent chélateur sélectif du cuivre dont le principal mécanisme d’action est d’éliminer de l’organisme le cuivre absorbé en formant un complexe stable qui est ensuite éliminé par excrétion rénale. La trientine est un chélateur à structure polyaminée et le cuivre est chélaté par formation d’un complexe stable avec les quatre atomes d’azote constitutifs dans un cycle plan.
Ainsi, l’action pharmacodynamique de la trientine dépend de sa propriété chimique de chélation du cuivre et non de son interaction avec les récepteurs, les systèmes enzymatiques ou tout autre système biologique qui pourrait différer selon les espèces. La trientine pourrait également chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi inhiber son absorption.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité des gélules de trientine chez l’Homme n'a pas été établie. Au vu des données précliniques, du mécanisme d'absorption et de l’effet de premier passage élevé, on s’attend à ce que la biodisponibilité de la trientine après administration orale soit faible et fortement variable. Des études cliniques ont révélé que la trientine est absorbée avec une concentration maximale (tmax) atteinte entre 0,5 et 6 heures après administration chez les volontaires sains et les patients. L’exposition à la trientine est très variable entre les sujets, avec une variation allant jusqu’à 60 %.
La prise de nourriture dans les 30 minutes précédant l’administration de trientine retarde le délai avant concentration maximale de 2 heures et réduit l’absorption de la trientine de 45 % environ.
Distribution
La trientine est faiblement liée aux protéines plasmatiques humaines et est largement distribuée dans les tissus avec des concentrations relativement élevées mesurées dans le foie, le cœur et les reins chez le rat.
Biotransformation
La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1), N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Les données cliniques chez les volontaires sains indiquent que l’exposition plasmatique au métabolite MAT est d’environ 3 fois celle de la trientine sous forme inchangée, tandis que l’exposition au métabolite DAT est légèrement inférieure à celle de la trientine. Les métabolites de la trientine ont des propriétés de chélation du cuivre. Toutefois, la stabilité de ces complexes cuivre est faible, du fait de l’introduction des groupes acétyle. Les données cliniques chez des volontaires sains suggèrent une contribution limitée de l'activité de chélation par les métabolites MAT et DAT. Le rôle de la MAT et de la DAT dans l’effet global de TRIENTINE WAYMADE sur le taux de cuivre reste à déterminer chez les patients atteints de la maladie de Wilson.
La trientine est métabolisée par acétylation via la spermidine/spermine N-acétyltransférase et non via la N-acétyltransférase 2.
Élimination
Après absorption, la trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, soit liés au cuivre, soit non liés. La fraction de la trientine administrée par voie orale non absorbée est liée au cuivre intestinal et est éliminée par excrétion fécale.
La demi-vie d'élimination de la trientine est d'environ 4 heures (t1/2 moyen de 3,8 ± 1,3 heures mesurés à l’état stationnaire chez les patients atteints de la maladie de Wilson et de 4,4 ± 4,7 heures mesurés après une dose unique chez les volontaires sains). Les demi-vies d’élimination des deux métabolites étaient de 14,1 ± 3,7 heures pour la MAT et de 8,5 ± 3,0 heures pour la DAT après l’administration d’une dose unique de trientine chez les volontaires sains.
Populations spéciales
Âge / sexe / poids
Les données des études cliniques menées chez des patients adultes sains indiquent que l'âge, le sexe et le poids corporel ne semblent pas influencer la pharmacocinétique de la trientine.
Origine ethnique
Aucune analyse pharmacocinétique n'a été réalisée sur les différences interethniques.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets observés dans les études non cliniques sont, dans une large mesure, compatibles avec une carence en cuivre induite dans le plasma et le foie d’animaux présentant auparavant des taux de cuivre normaux et pouvaient donc être attribués à l’action pharmacologique de la trientine. Les principaux résultats toxicologiques associés à la trientine, qui ont généralement été observés chez toutes les espèces examinées, comprenaient une perte de poids ou un gain de poids plus faible, une altération des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre et divers changements histopathologiques dans les poumons (principalement une pneumonite interstitielle). Tous les effets étaient réversibles, à l’exception des effets sur les poumons ; toutefois, les doses auxquelles ces effets ont été observés sont beaucoup plus élevées que celles utilisées cliniquement. De plus, il y avait un certain doute quant à la relation avec la trientine, puisque les résultats pulmonaires ont également été observés chez la plupart des chiens témoins dans l’étude de 26 semaines. Chez le chien, on a observé une ataxie, des tremblements, une démarche anormale et une sous-activité après l’administration de doses très élevées de trientine. Certaines anomalies neurologiques fonctionnelles ont également été identifiées, en particulier chez les animaux gravement atteints, mais aucune lésion nerveuse associée n’a été observée. L’électrocardiographie n’a pas non plus été affectée.
Chez les femelles gravides, l’administration de doses élevées de trientine, associée à une réduction significative de la cuprémie, a révélé un effet précoce sur la survie embryonnaire et un poids fœtal légèrement plus faible. On n’a observé aucun signe de toxicité embryo-fœtale à des doses plus faibles, malgré les réductions de la cuprémie liées à la dose. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible, mais la cyclicité œstrale n’a pas été affectée et les organes reproducteurs n’ont pas été identifiés comme organes cibles lors des études générales de toxicité en administration répétée.
Le SIDS de l’OCDE relatif à la triéthylènetétramine (2002) a classé le profil génotoxique de la trientine comme faible priorité/peu préoccupant. Certaines données positives sur la mutagénicité ont été obtenues dans les études in vitro, mais les études in vivo n’ont révélé aucune activité mutagène. Aucun essai de cancérogénicité à long terme chez l’animal n’a été réalisé à ce jour avec la trientine par voie orale, mais par voie cutanée, il n’y a pas eu d’augmentation du nombre de cancers par rapport à la situation de base. De plus, des données suggèrent que la trientine réduit les dommages à l’ADN endogène chez une souche de rat (Long-Evans) considérée comme représentant un modèle approprié de la maladie de Wilson. Cela suggère une réduction du risque cancérogène pour les patients atteints de la maladie de Wilson à la suite d’un traitement à la trientine.
Le dichlorhydrate de trientine a des propriétés irritantes, en particulier pour les muqueuses, les voies respiratoires supérieures et la peau, et provoque une sensibilisation cutanée chez les cobayes, les souris et l’homme (SIDS de l’OCDE relatif à la triéthylènetétramine, 2002).
Acide stéarique
Enveloppe de la gélule :
Gélatine, dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression :
Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium
36 mois.
Après première ouverture du flacon : 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Après première ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
A conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé et conserver le dessiccant de gel de silice dans le flacon, à l’abri de l’humidité.
NE PAS manger le dessiccant.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons ronds blancs en polyéthylène haute densité (PEHD), contenant un dessicant de gel de silice dans le flacon, et fermés avec un bouchon à vis en polypropylène blanc avec doublure d’étanchéité thermique par induction.
Présentation : Un flacon de 100 gélules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HERIKERBERGWEG 88,
1101CM AMSTERDAM,
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 619 4 1 : 100 gélules en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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