ANSM - Mis à jour le : 21/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TIBERAL comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ornidazole................................................................................................................................500,00 mg

Pour un comprimé enrobé de 665,00 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire de l'ornidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits anti-infectieux actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis ci-dessus comme sensibles :

· Amibiase

· Trichomonases urogénitales

· Lambliases

· Traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germes anaérobies sensibles,

· Traitement préventif des infections à germes anaérobies sensibles lors des interventions chirurgicales comportant un haut risque de survenue de ce type d'infection.

· Relais des traitements par voie injectable des infections à germes anaérobies sensibles, à titre curatif, ou préventif.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Amibiase :

- Adultes : 1 à 1,50 g par jour.

- Enfants : 30 mg/kg/jour.

Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par l'ornidazole.

Trichomonase :

- soit 1 g par jour en deux prises pendant 5 jours,

- soit 1,50 g en une seule prise après le repas du soir (traitement "minute").

Lambliase :

- Adultes : 1 g par jour.

- Enfants : 30 mg/kg/jour.

Traitement des infections à germes anaérobies (en première intention ou en traitement de relais) :

- Adultes : 1 g/jour à 1,5 g/jour.

- Enfants : 20 à 30 mg/kg/jour.

Prévention des infections post-opératoires à germes anaérobies (en première intention ou en traitement de relais) :

Adultes: préopératoire : 0,500 g 12 heures environ avant l'intervention, postopératoire : 0,500 g toutes les 12 heures pendant 3 jours (relais éventuel de la forme injectable)

Enfants : même protocole à la posologie de 20 à 30 mg/kg/jour.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose et/ou un espacement de l'intervalle d’administration sont recommandées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients hémodialysés, il est recommandé d’adapter la posologie. L’administration d’ornidazole (à la même dose) peut se faire après la dialyse, sinon une dose supplémentaire de 250 ou 500 mg d'ornidazole (pour des doses de 1 ou 2 g/jour, respectivement) pourrait être administrée avant l’hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d'eau

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à l'ornidazole, à une autre substance active de la famille des imidazolés, ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges ou de confusion mentale.

· Tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, fixées ou évolutives.

· En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.

· En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.

· Il est recommandé d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.2).

· Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool (effet antabuse).

Population pédiatrique

La posologie doit être adaptée à la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées :

· Alcool

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool : effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).

Associations à prendre en compte :

· Fluorouracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ornidazole chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré de risque tératogène. Une étude animale a mis en évidence une toxicité péri/post-natale (voir section 5.3). Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de TIBERAL au cours du premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'ornidazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des données animales (voir section 5.3), un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, TIBERAL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée avec l'ornidazole chez l’Homme. Une diminution réversible de la fertilité a été rapportée chez le rat mâle (voir section 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

TIBERAL a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez les patients souffrant de vertiges et de confusion, la conduite et l'utilisation des machines doivent être évitées.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés sont mentionnés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Leucopénie pouvant être observée en cas de traitement à forte dose ou de traitement prolongé

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance -Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

4.9. Surdosage  

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIBACTERIENS, code ATC P01AB03

(P : Produits antiparasitaires, insecticides et répellents).

L’ornidazole est un anti-infectieux de la famille des nitro-5-imidazolés.

L’ornidazole a des propriétés anti-infectieuses contre certaines bactéries anaérobies à Gram négatif telles que diverses espèces de Bacteroides (B. fragilis, P. melaninogenica, ...), Clostridium et Fusobacterium, ainsi que les cocci anaérobies.

L’ornidazole est également actif contre Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica et Giardia intestinalis, et inactif contre Candida albicans.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action de TIBERAL est identique à celui des autres dérivés du nitroimidazole : il réside dans une toxicité sélective vis-à-vis des micro-organismes anaérobies ou micro-aérophiles, ainsi que des cellules hypoxiques. Le groupe nitré agit comme un accepteur d'électrons, la forme réduite du médicament produisant dans des conditions déficientes en oxygène, des lésions biochimiques dans la structure hélicoïdale de l'ADN entraînant la mort cellulaire.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-MICROBIENNE

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à l’anti-infectieux :

Il existe une résistance croisée entre l'ornidazole et d'autres 5-nitroimidazoles; la résistance croisée avec d'autres substances chimiquement non apparentées n'est pas connue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration par voie orale, l'absorption de l'ornidazole est rapide et presque complète, avec un t_max compris entre 2 et 4 heures et une biodisponibilité supérieure de 90%.

Après administration orale de doses uniques de 750 mg d'ornidazole, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 10,9 μg / mL (9,1 à 14,8 μg / mL).

Distribution

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 1 gramme, les concentrations plasmatiques sont les suivantes :

- 1 heure : 17,7 μg/ml

- 24 heures : 4,9 μg/ml

Après administration intraveineuse lente d'une dose unique de 20 mg / kg, les concentrations plasmatiques sont les suivantes: Cmax: 18,7 μg / ml; 24 heures: 7,32 μg / ml.

L'ornidazole diffuse bien dans l'organisme, passe dans le liquide céphalorachidien et traverse la barrière placentaire.

Le volume de distribution varie de 0,73 à 0,90 L / kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 15%.

Métabolisme

L'ornidazole est fortement métabolisé par le foie (95%).

Cinq métabolites libres ou glucuro- et sulfo-conjugués sont identifiés.

Élimination

L'élimination de l'ornidazole se fait principalement par voie rénale (63%) et biliaire (22%).

L’excrétion urinaire est essentiellement sous forme de métabolites. Moins de 4% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d’élimination est de 12 à 14 heures.

Propriétés pharmacocinétiques dans des populations particulières

Insuffisance hépatique

En raison d’une clairance totale diminuée (35 versus 51 mL/min, en moyenne), la demi-vie d’élimination de l’ornidazole est augmentée (22 h versus 14 h, en moyenne) chez les patients atteints de cirrhose hépatique comparativement à des sujets normo-hépatiques.

Afin d’éviter une surexposition systémique très marquée de l’ornidazole et ses métabolites, il est recommandé d’adapter la posologie chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

En raison de son faible poids moléculaire et sa faible liaison aux protéines plasmatique, l'ornidazole est éliminé par hémodialyse. Il est donc recommandé d’adapter la posologie chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude conventionnelle de pharmacologie de sécurité n’a été rapportée.

L’administration orale d’ornidazole lors d’études de toxicité à doses répétées a montré une ataxie chez le chien à 100 mg/kg. Toutefois, considérant la durée d’administration courte chez l’homme, ces résultats peuvent dans l’ensemble être considérés comme peu pertinents d’un point de vue clinique.

Une diminution réversible de la fertilité a été observée chez le rat mâle à la dose orale de 400 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m²).

Des études limitées n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène jusqu’à des doses orales de 400 mg/kg/jour chez la souris et le rat, et 100 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 1-3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m²)

Une étude de toxicité péri- et post-natale conduite chez le rat a montré une augmentation de la mortalité post-natale et une diminution de l’évolution pondérale des petits à la dose orale de 400 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose, talc, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Comprimés sous plaquette (PVC-Aluminium). Boîte de 3, 10, 20 ou 50 comprimés enrobés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SERB

40, avenue George V

75008 Paris

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 327 785-4 ou 3400932778546 : 3 comprimés enrobés sous plaquette (PVC-Aluminium) (non commercialisé).

· 327 786-0 ou 3400932778607 : 10 comprimés enrobés sous plaquette (PVC-Aluminium) (commercialisé).

· 323 962-9 ou 3400932396290 : 20 comprimés enrobés sous plaquette (PVC-Aluminium) (non commercialisé).

· 375 479-7 ou 3400937547970 : 50 comprimés enrobés sous plaquette (PVC-Aluminium) (commercialisé).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation: 01 septembre 1983

Date de dernier renouvellement : 01 juin 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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