ANSM - Mis à jour le : 17/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BICNU, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carmustine..................................................................................................................... 100,00 mg

Pour un flacon

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de solvant contient 3 mL de propylène glycol (équivalant à 3,1125 g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

Poudre : poudre jaunâtre pour reconstitution.

Solvant : liquide visqueux, limpide et incolore.

Apparence de la solution : solution jaune pâle, limpide, exempte de particules visibles.

Le pH et l’osmolarité de la solution pour perfusion prête à l’emploi sont :

pH : 4,0 à 6,8 diluée ou non avec une solution physiologique ou une solution de dextrose à 5 %.

Osmolarité : 320 à 390 mOsmol/l (si diluée dans une solution pour injection de dextrose 50 mg/mL [5 %]) ou dans une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL [0,9 %])

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

BICNU est utilisé seul ou en association dans le traitement des :

· tumeurs cérébrales primitives ou secondaires,

· myélomes multiples,

· lymphomes hodgkiniens,

· lymphomes non hodgkiniens,

· mélanomes,

· conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour le traitement des maladies hématologiques malignes (Maladie de Hodgkin’s / lymphome Non-Hodgkinien).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou en polychimiothérapie, le délai entre les cures contenant du BICNU ne devra pas être inférieur à 6 semaines.

Dans la majorité des cas, BICNU est prescrit en polychimiothérapie à la posologie moyenne de 150 mg/m² toutes les 6 semaines.

Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébrales primitives).

La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m² par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite en une seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de 100 mg/m² administrées pendant 2 jours consécutifs.

En traitement de conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (Forte dose) :

Avant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques chez des patients souffrant des maladies hématologiques malignes, la carmustine est administrée en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Population pédiatrique

BICNU ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 5 ans.

Dans le cadre d’un conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (Forte dose), BICNU est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3)

Mode d’administration

Pour une utilisation par voie intraveineuse après reconstitution et dilution supplémentaire.

La reconstitution et la dilution, comme recommandé, donnent une solution mère limpide, incolore à jaune pâle qui doit être à nouveau diluée jusqu’à 500 mL avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour injection de dextrose à 50 mg/mL (5 %).

La solution pour perfusion prête à l’emploi résultante doit ensuite être administrée immédiatement par goutte-à-goutte intraveineux sur une période d’une à deux heures à l’abri de la lumière. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à une heure, sinon cela entraîne des brûlures et des douleurs au site d’injection. Le site d’injection doit être surveillé pendant l’administration.

Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Ne pas administrer aux personnes ayant présenté une diminution du nombre de plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédente chimiothérapie ou pour d'autres causes (voir rubrique 4.4).

· Enfant de moins de 5 ans.

· Dans le cadre d’un conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (Forte dose), BICNU est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Toxicité pulmonaire : voir rubrique 4.8.

Les injections ne seront répétées que lorsque le nombre de plaquettes et de granulocytes sera redevenu acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 4 000/mm3 habituellement après 6 semaines. Les numérations sanguines seront effectuées fréquemment et la cure suivante ne sera pas administrée avant 6 semaines du fait de la toxicité retardée. Les doses seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du malade aux doses précédentes.

Le schéma suivant peut servir de guide pour ajuster les doses.

Une myélosuppression sévère, pouvant survenir en raison de l'utilisation de carmustine à forte dose ou en association avec d'autres agents cytotoxiques, peut entraîner des infections opportunistes, y compris une pneumonie. De telles infections systémiques peuvent conduire à un sepsis et avoir, par la suite, des conséquences fatales ou mortelles. En cas de myélosuppression sévère, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'infection.

Chez les patients traités par nitroso-urées, des cas de leucémies aiguës et de dysplasie de la moelle osseuse ont été rapportés.

Les fonctions rénale et hépatique doivent être surveillées régulièrement.

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. Par conséquent, les hommes devant être traités par BICNU doivent être avertis du risque encouru en cas de conception d’un enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement. Une cryoconservation de leur sperme peut être envisagée avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité irréversible dû au traitement par BICNU.

Suite à un contact cutané accidentel avec la solution reconstituée, une hyperpigmentation transitoire des zones atteintes a été rapportée. En cas de contact de la poudre lyophilisée ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l’eau.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 3112,5 mg de propylène glycol dans chaque unité posologique de 100 mg de carmustine, ce qui est équivalent à 11205 mg de propylène glycol ou 10,8 mL de propylène glycol par dose.

Une surveillance médicale est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou d’une altération de la fonction hépatique, car différents effets indésirables attribués au propylène glycol ont été signalés, notamment un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement hépatique.

BICNU doit être administré en injection intraveineuse lente d’une durée comprise entre 1 à 2 heures.

Des réactions au site d'injection peuvent survenir durant l'administration du BICNU (voir rubrique 4.8). Compte-tenu du risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion pour rechercher des signes d'infiltration durant l'administration du produit. Il n'existe pas de traitement spécifique des réactions d'extravasation à ce jour.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Contre-indication pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de l'INR est nécessaire

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

INTERACTION SPECIFIQUE A LA CARMUSTINE

Associations déconseillées

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter une grossesse au cours du traitement et au moins 6 mois après le traitement.

Il convient de conseiller aux patients de sexe masculin d’utiliser une méthode de contraception appropriée pendant le traitement par carmustine et pendant au moins 6 mois après le traitement.

Grossesse

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de carmustine est contre-indiquée au cours de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. La carmustine est embryotoxique chez les rats et les lapins et tératogène chez les rats à des doses équivalentes à celles utilisées dans l'espèce humaine.

Allaitement

On ignore si la carmustine est excrétée dans le lait. En raison des potentiels effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant nourri au sein, l'allaitement doit être interrompu pendant la prise de BICNU.

Fertilité

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. La carmustine peut altérer la fertilité masculine. Il convient d’informer les patients de sexe masculin du risque potentiel d’infertilité et de recourir à des conseils en matière de fertilité/planification familiale avant un traitement par carmustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été réalisée sur les conséquences du médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il faudra prendre en compte la possibilité que des vertiges, qui sont un effet indésirable rapporté pour ce médicament, puissent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Population pédiatrique

Chez les patients ayant reçu de la carmustine durant l’enfance ou l’adolescence, des cas de fibrose pulmonaire apparue extrêmement tardivement (jusqu’à 17 ans après le traitement) ont été décrits. Une étude de suivi à long terme portant sur 17 patients ayant survécu à des tumeurs cérébrales durant l’enfance a montré que huit d’entre eux ont succombé à une fibrose pulmonaire. Deux de ces huit décès sont survenus au cours des trois premières années de traitement et six d’entre eux 8 à 13 ans après le traitement. L’âge médian des patients décédés au cours du traitement était de 2,5 ans (1-12 ans), l’âge médian des survivants à long terme sous traitement était de 10 ans (5- 16 ans). Tous les patients âgés de moins de 5 ans au moment du traitement sont décédés d’une fibrose pulmonaire; ni la dose de carmustine, ni une dose supplémentaire de vincristine ni une irradiation spinale n’ont eu d’influence sur l’issue fatale. Une fibrose pulmonaire a été diagnostiquée chez tous les survivants disponibles pour un suivi.

Troubles hématologiques principalement :

Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent.

La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours.

Infections et infestations

· Des cas d’infections opportunistes, incluant des pneumonies, ont été rapportés. Certains ont eu une évolution fatale.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques.

L’apparition de mucites est également très fréquemment observée

Troubles respiratoires :

La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec une fréquence allant jusqu’à

30 %. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les 3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ou une fibrose pulmonaire ; des cas d’évolution fatale ont été rapportés. Des cas de fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitement ont également été rapportés.

Ces troubles surviennent quel que soit l’âge des patients.

La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totales comprises entre 1200 et 1500 mg/m² étant associées à un risque accru de fibrose pulmonaire.

Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l’existence d’une pathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, une irradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l’association avec d’autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.

Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

Une surveillance pulmonaire particulière pourra être envisagée.

La toxicité pulmonaire se manifeste également par une pneumopathie inflammatoire et une pneumopathie interstitielle au cours de l’expérience post-commercialisation.

Troubles hépatiques :

Lors de l'administration de fortes doses de BICNU, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Troubles rénaux :

Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été notées chez les malades recevant des doses plus faibles.

Troubles cardiovasculaires :

· Hypotension, tachycardie.

Egalement notés :

· Brûlures sur le trajet veineux.

· Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la

· conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

· Aménorrhée, azoospermie.

· Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées, réactions allergiques ont été rapportés.

Réaction au point d'injection :

Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de BICNU a été rapportée. L'infiltration de BICNU peut entraîner gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose de la peau.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anticancéreux, immunomodulateur, agent alkylant nitroso-uré, code ATC : L01AD01.

BICNU est un antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe des nitroso-urées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARN ainsi que par carbamylation des protéines.

L'intérêt particulier de BICNU dans le domaine des cytostatiques est représenté notamment par sa grande solubilité dans les graisses qui favorise alors son passage à travers la barrière hémato-encéphalique.

Mécanisme d’action

Sans objet.

Effets pharmacodynamiques

Sans objet.

Efficacité et sécurité clinique

Sans objet.

Population pédiatrique

Sans objet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Administré par voie IV, BICNU est rapidement métabolisé et, après 15 minutes, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé.

Cependant après administration du produit marqué au C¹⁴, des taux prolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus.

L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à ses métabolites.

Distribution

Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absence d'ionisation au pH physiologique, BICNU traverse la barrière méningée.

Biotransformation

Sans objet.

Élimination

Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrétée dans les urines après 96 heures, et environ 10 % est éliminée par voie respiratoire sous forme de CO².

Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien représentent 50 % ou plus des taux plasmatiques.

Linéarité/non-linéarité

Sans objet.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La carmustine s’est avérée embryotoxique et tératogène chez les rats et embryotoxique chez les lapins à des doses équivalentes à la dose humaine. La carmustine a affecté la fertilité des rats mâles à des doses supérieures à la dose humaine. La carmustine, à des doses cliniquement pertinentes, s’est avérée cancérigène chez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Propylène glycol

6.2. Incompatibilités  

Compatibilité / Incompatibilité avec les conteneurs

La solution intraveineuse est instable dans un récipient en chlorure de polyvinyle. La solution de carmustine ne peut être administrée qu'à partir de bouteilles en verre ou de récipients en polypropylène.

Le médicament doit être utilisé conformément aux instructions de la rubrique 6.6, et non mélangé avec d'autres médicaments pharmaceutiques.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture

3 ans.

Après reconstitution selon les recommandations, la carmustine est stable pendant 480 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et 24 heures à température ambiante (25 °C ± 2 °C) dans un récipient en verre. Avant utilisation, les flacons reconstitués doivent être examinés pour vérifier qu’il n’y a pas de formation de cristaux. Si des cristaux sont observés, ils peuvent être redissous en réchauffant le flacon à température ambiante sous agitation.

La solution mère reconstituée, de nouveau diluée jusqu’à 500 mL avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou du dextrose à 5 % pour injection dans des récipients en verre ou en polypropylène, est physiquement et chimiquement stable pendant 8 heures à 25 °C ± 2 °C à l’abri de la lumière. Ces solutions sont également stables jusqu’à 48 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et pendant 6 heures supplémentaires à 25 °C ± 2 °C à l’abri de la lumière.

La solution doit être conservée à l’abri de la lumière jusqu’à la fin de l’administration.

Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, l’utilisateur est responsable des conditions et durées de conservation.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (entre +2° C et +8° C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

100 mg de poudre en flacon (verre) + 3,0 mL de solvant en flacon (verre) ; boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

· Dissoudre la carmustine avec 3 mL du diluant stérile (solution injectable de propylène glycol) fourni jusqu’à l’obtention d’une solution limpide. Si nécessaire, agiter vigoureusement pour obtenir une solution limpide. Utiliser le flacon de propylène glycol pour la reconstitution seulement après avoir atteint la température ambiante et utiliser l’aiguille de plus grand diamètre (aiguille de calibre inférieur à 22) pour retirer le diluant du flacon.

· Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 33,3 mg de carmustine.

· La reconstitution, telle que recommandée, donne une solution jaunâtre.

· La solution reconstituée doit en outre être diluée jusqu’à 500 mL avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 % ou une solution injectable de dextrose à 5 %. La solution résultante contient une concentration finale de 0,2 mg/mL de carmustine et doit être conservée à l’abri de la lumière. La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et 2 heures. L’administration doit être effectuée avec un set de perfusion PE sans PVC.

· La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (Voir rubrique 4.2.).

· BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

· La conservation de la carmustine à 27 °C ou à une température supérieure peut conduire à la liquéfaction de la substance, en raison du point de fusion bas de la carmustine (environ 30,5 °C à 32,0 °C). Un signe de décomposition est l’apparition d’une pellicule huileuse au fond du flacon qui est visible lorsque le flacon est exposé à une lumière vive. Ce médicament ne doit plus être utilisé. Des manifestations physiques se traduisant par des flocons pointus allant jusqu’à une masse solidifiée peuvent survenir dans le flacon non ouvert sans qu’une décomposition de la carmustine n’ait lieu.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRAßE 5 / 5A

12529 SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 561 991 6 7 : 100 mg de poudre en flacon (verre) + 3 mL de solvant en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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