Résumé des caractéristiques du produit - BUDESONIDE TEVA SANTE 3 mg, gélule à libération modifiée

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	BUDESONIDE TEVA SANTE 3 mg, gélule à libération modifiée - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 05/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUDESONIDE TEVA SANTE 3 mg, gélule à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 3 mg de budésonide.

Excipient à effet notoire : chaque gélule de 3 mg contient environ 285 mg de saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération modifiée.

Gélules en gélatine d’environ 19 mm, avec un corps opaque gris clair et une tête opaque orange.

Les gélules sont remplies de microgranules blancs à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Crohn légère à modérée de l’iléon et du côlon ascendant.

Colite microscopique active.

Traitement d’entretien de colite microscopique sévère récurrente. Voir également 4.2.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, la gélule peut être ouverte et le contenu avalé mélangé à une cuillère à soupe de compote de pomme. Le contenu de la gélule ne doit pas être brisé en morceaux ou mâché.

Posologie

Adultes

La dose doit être ajustée en fonction de l’activité de la maladie.

Maladie de Crohn : La posologie recommandée dans la maladie de Crohn active légère à modérée est de 9 mg (équivalent à 3 gélules à libération modifiée) par jour pendant 8 semaines.

L’effet complet est généralement obtenu en 2 à 4 semaines. Les gélules à libération modifiée doivent être prises le matin. Les gélules à libération modifiée doivent être avalées entières.

La posologie recommandée pour la rémission de la maladie est de 6 mg (équivalent à 2 gélules à libération modifiée) par jour. L’utilisation à long terme n’est pas recommandée.

Lors du remplacement de la prednisolone chez les patients dépendants aux stéroïdes, 6 mg par jour sont recommandés. Lors du début du traitement par Budésonide Teva Santé, la posologie de prednisolone doit être réduite.

Colite microscopique :

Induction de la rémission : La posologie recommandée dans la maladie active est de 9 mg (équivalent à 3 gélules) une fois par jour pendant 8 semaines.

Maintien de la rémission chez les patients atteints de colite microscopique : Le traitement de maintien de la rémission ne doit être utilisé que chez les patients ayant déjà présenté une récidive après l’arrêt du traitement d’induction. La dose recommandée est de 2 gélules par jour (c.-à-d. 6 mg de budésonide) prises en dose unique le matin.

La dose efficace la plus faible doit être utilisée. Le traitement doit être évalué régulièrement pour évaluer si la poursuite du traitement est nécessaire.

L’arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuant la dose.

Les gélules à libération modifiée doivent être prises le matin.

Sujets âgés

Posologie comme pour les adultes. L’expérience est limitée en ce qui concerne le traitement des personnes âgées avec Budésonide Teva Santé

Population pédiatrique

Enfants ≥ 8 ans, avec un poids corporel supérieur à 25 kg : La posologie recommandée pour la maladie de Crohn active, légère à modérée, est de 9 mg (équivalent à 3 gélules à libération modifiée) par jour pendant 8 semaines. L’effet complet est généralement obtenu en 2 à 4 semaines. Les gélules à libération modifiée doivent être prises le matin, voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Aucune expérience n’est disponible concernant les cycles de traitement de plus de 12 semaines.

Patients souffrant de maladies du foie

L’atteinte hépatique augmente la disponibilité systémique du budésonide.

Lorsque les patients subissent une intervention chirurgicale, de la fièvre ou d’autres situations de stress, la dose peut devoir être augmentée, ou un traitement systémique supplémentaire par glucocorticoïdes est recommandé. Les personnes diabétiques peuvent avoir besoin d’une augmentation de leur dose d’insuline.

Le traitement ne doit pas être arrêté brusquement, mais progressivement (diminution progressive des doses), voir rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à une ou plusieurs substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets secondaires typiques des corticoïdes systémiques peuvent survenir. Les effets systémiques potentiels comprennent le glaucome.

La prudence est de rigueur lors du traitement des patients atteints d’infections, d’hypertension, de diabète sucré, d’ostéoporose, d’ulcère gastrique, de glaucome ou de cataracte, ou présentant une propension héréditaire au diabète, au glaucome ou à d’autres affections, car les corticoïdes peuvent produire des effets indésirables.

Lorsque les patients passent d’une corticothérapie systémique supérieure à un traitement par Budésonide Teva Santé, ils peuvent développer une suppression surrénalienne.

La varicelle et la rougeole peuvent s’aggraver chez les patients traités par glucocorticoïdes oraux. Il convient donc de faire particulièrement attention à l’exposition chez les patients qui n’ont pas eu ou qui n’ont pas été protégés contre ces maladies. Un traitement par VZIG (immunoglobuline Varicella Zoster) ou IVIG (immunoglobuline intraveineuse groupée) peut être indiqué. Si la varicelle se développe, un traitement antiviral peut être entrepris.

La posologie doit être arrêtée progressivement, car la sécrétion d’ACTH du patient peut être réduite après un traitement prolongé avec Budésonide Teva Santé. Certains patients ne se sentent généralement pas bien pendant la phase d’arrêt avec, par exemple, des douleurs musculaires et articulaires. Un effet stéroïdien généralement insuffisant doit être suspecté si, dans de rares cas, des symptômes tels que fatigue, maux de tête, nausées et vomissements surviennent. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose systémique de glucocorticoïdes peut être nécessaire.

Lorsque Budésonide Teva Santé remplace un traitement stéroïdien systémique, les allergies telles que la rhinite et l’eczéma, qui étaient auparavant contrôlées par le traitement systémique, réapparaissent parfois.

Le budésonide peut réduire la réponse de l’axe HPA au stress. En cas d’intervention chirurgicale ou d’autres situations stressantes, l’ajout d’un glucocorticoïde systémique est recommandé.

L’insuffisance hépatique affecte l’élimination des corticoïdes, entraînant des taux d’élimination plus faibles et une exposition systémique accrue. Soyez conscient de tout effet secondaire systémique.

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A. Un traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A, y compris le kétoconazole ou des médicaments contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque d’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets secondaires liés aux corticoïdes systémiques, et si c’est le cas, les patients doivent être surveillés pour détecter lesdits effets secondaires liés aux corticoïdes systémiques. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre les doses des produits doit être aussi long que possible et une réduction de la dose de budésonide doit également être envisagée (voir également rubrique 4.5).

Après une consommation abondante de jus de pamplemousse (qui inhibe l’activité du CYP3A4 principalement au niveau de la muqueuse intestinale), l’exposition systémique au budésonide oral augmente d’environ deux fois. Comme avec d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, la prise régulière de pamplemousse ou de jus de pamplemousse en association avec l’administration de budésonide doit être évitée (d’autres jus, comme le jus d’orange ou de pomme, n’inhibent pas le CYP3A4). Voir également la rubrique 4.5.

Avec l’utilisation à long terme d’une dose élevée de Budésonide Teva Santé, des effets glucocorticoïdes systémiques, tels que l’hypercorticisme et l’inhibition de la fonction du cortex surrénal peuvent survenir.

L’expérience de l’utilisation du budésonide ou d’autres glucocorticoïdes dans la maladie de Crohn récurrente après un traitement prolongé est limitée.

Il manque des études comparatives directes de l’efficacité/des effets secondaires entre le traitement à long terme par budésonide et le traitement pulsatile par glucocorticoïdes.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l’utilisation systémique et topique de corticoïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, il convient de déterminer si le patient doit être orienté vers un ophtalmologiste pour étudier les causes possibles de ces symptômes. Il peut s’agir de cataractes, de glaucome ou de maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), qui ont été rapportées après l’utilisation de corticoïdes systémiques et topiques.

Population pédiatrique

Faites preuve de prudence lorsque vous traitez des personnes en croissance. Le contrôle de la croissance de la taille est recommandé chez les enfants et les adolescents.

Saccharose

Ce médicament n’est pas indiqué pour les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose et du galactose, de déficit en sucrase-isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aux doses recommandées, l’oméprazole ne modifie pas la pharmacocinétique du budésonide oral, alors que la cimétidine a un effet léger, mais cliniquement non significatif.

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4.

Les inhibiteurs de cette enzyme, par exemple le kétoconazole, l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, peuvent donc augmenter l’exposition systémique au budésonide plusieurs fois, voir rubrique 4.4. Etant donné qu’aucune donnée n’est disponible pour étayer une recommandation posologique, l’association doit être évitée. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre les doses des produits doit être aussi long que possible et une réduction de la dose de budésonide doit également être envisagée.

Il est peu probable que le budésonide inhibe le métabolisme d’autres médicaments via le CYP3A4, car le budésonide a une faible affinité pour cette enzyme.

Un traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine, peut réduire l’exposition au budésonide, ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets accrus de corticoïdes ont été observés chez les femmes également traitées par œstrogènes et stéroïdes contraceptifs, mais aucun effet de ce type n’a été observé avec le budésonide et la pilule contraceptive combinée à faible dose concomitante.

Etant donné que la fonction surrénalienne peut être altérée, un test de stimulation à l’ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire peut montrer des résultats erronés (valeurs faibles).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les animaux gravides, l’administration de budésonide, comme d’autres corticoïdes, est associée à des anomalies du développement fœtal. Toutefois, la pertinence de ces résultats n’a pas été établie chez l’être humain. Comme avec d’autres médicaments, l’administration de budésonide pendant la grossesse nécessite que les bénéfices pour la mère soient évalués par rapport aux risques pour le fœtus.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d’entretien par budésonide inhalé (200 ou 400 microgrammes deux fois par jour) chez les femmes asthmatiques allaitantes entraîne une exposition systémique négligeable au budésonide chez les nourrissons allaités.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne estimée chez le nourrisson était de 0,3 % de la dose maternelle quotidienne pour les deux niveaux de dose, et la concentration plasmatique moyenne chez le nourrisson était estimée à 1/600e des concentrations observées dans le plasma maternel, en supposant une biodisponibilité orale complète chez le nourrisson. Les concentrations de budésonide dans les échantillons de plasma de nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

D’après les données du budésonide inhalé et le fait que le budésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans les plages posologiques thérapeutiques après une administration inhalée, orale et rectale, l’exposition du nourrisson allaité devrait être faible.

Ces données appuient l’utilisation continue du budésonide, par voie orale et rectale, pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Budésonide Teva Santé a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires observés avec les gélules Budésonide Teva Santé sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les définitions suivantes s’appliquent à la survenue d’effets secondaires :

très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système d’organes	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Système immunitaire :				Réaction anaphylactique.
Système endocrinien :	Image des symptômes de type syndrome de Cushing.			Retard de la croissance.
Métabolisme et nutrition :	Hypokaliémie.
Troubles mentaux :	Changements de comportement tels que nervosité, insomnie, sautes d’humeur et dépression.	Anxiété.	Agressivité.
Système nerveux central et périphérique :		Tremblements, hyperactivité psychomotrice.
Yeux :			Glaucome, cataracte, y compris cataracte sous-capsulaire, vision floue (voir également rubrique 4.4).
Cœur :	Palpitations.
Voie gastro-intestinale :	Dyspepsie.
Peau et tissu sous-cutané :	Réactions cutanées (urticaire, exanthème).		Ecchymose.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :	Crampes musculaires.
Système reproducteur et glandes mammaires :	Troubles menstruels.

La plupart des effets indésirables mentionnés dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit peuvent aussi survenir au cours d’autres traitements contenant des glucocorticoïdes.

Description d’événements indésirables particuliers

Des effets secondaires typiques des glucocorticoïdes systémiques (p. ex. symptômes de type syndrome de Cushing et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effets dépendent de la posologie, de la durée du traitement, de l’existence ou non d’une prise antérieure ou concomitante de glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle.

Des études cliniques ont montré que la fréquence des effets indésirables liés aux glucocorticoïdes est plus faible (environ deux fois moindre) en cas d’utilisation de Budésonide Teva Santé comparativement à la prednisolone à doses équipotentes.

Population pédiatrique

Le traitement systémique et le traitement par inhalation avec des corticoïdes, y compris Budésonide Teva Santé, peuvent entraîner une diminution du taux de croissance chez les enfants. Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez les enfants traités avec Budésonide Teva Santé. D’après les données disponibles issues d’études à court terme (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité d’emploi global de Budésonide Teva Santé observé chez les patients pédiatriques est cohérent avec le profil de sécurité d’emploi chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les cas de toxicité aiguë ou de décès dûs à un surdosage en glucocorticoïdes sont rares. Un surdosage aigu, même à des doses excessives, ne devrait pas causer de problèmes cliniques. Aucun antidote spécifique n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : glucocorticoïdes pour le traitement local, code ATC : A07EA06

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action des glucocorticoïdes dans le traitement de la maladie de Crohn n’est pas entièrement compris. Les effets anti-inflammatoires tels que l’inhibition de la libération des médiateurs inflammatoires et l’inhibition des systèmes immunitaires médiés par les cytokines sont susceptibles d’être importants.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Les données cliniques indiquent que budésonide a un fort effet anti-inflammatoire local. Par rapport à la prednisolone 40 mg, budésonide présente une fréquence clinique équivalente de rémission chez les patients atteints d’une maladie légère à modérée (score CDAI < 450), mais aux doses recommandées, significativement moins d’effet sur l’axe HPA (à la fois sur le cortisol plasmatique du matin et sur le cortisol plasmatique et urinaire sur 24 heures) et les marqueurs inflammatoires systémiques, la glycémie et la phosphatase alcaline sérique.

Les tests ACTH ont montré un effet significativement réduit sur la fonction surrénalienne à la posologie recommandée par rapport au traitement par prednisolone 40 mg.

Dans une analyse de sous-groupes de patients adultes naïfs de stéroïdes, dans laquelle la densité osseuse a été surveillée pendant deux ans, le traitement par budésonide a montré une calcification osseuse significativement inférieure à celle du traitement par prednisolone. Chez les patients précédemment traités par stéroïdes, aucune différence n’a été détectée entre les groupes de traitement.

La dose estimée de budésonide nécessaire pour supprimer les concentrations plasmatiques de cortisol jusqu’à 20 mg de prednisolone est de 29 mg – 3 fois la dose quotidienne maximale de budésonide.

Population pédiatrique

Aucune étude à long terme n’a été menée chez les enfants traités par budésonide. Dans une étude évaluant l’effet de budésonide sur la suppression du cortisol chez 8 enfants (sur une plage de 9 à 14 ans) et 6 adultes, l’administration orale de 9 mg de budésonide pendant 7 jours a induit une suppression moyenne du cortisol (± ET) de 64 % (± 18 %) chez les enfants et de 50 % (± 27 %) chez les adultes par rapport aux valeurs de référence. Aucun résultat de sécurité cliniquement pertinent n’a été rapporté. (Etude 08-3044). Une étude menée chez des enfants atteints de la maladie de Crohn légère à modérée (CDAI ≥ 200) a comparé l’effet des gélules de budésonide à une dose de 9 mg une fois par jour avec l’effet de la prednisolone administrée à des doses réduites à partir de 1 mg/kg. Vingt-deux patients ont été traités par gélules de budésonide et 26 par le médicament de référence prednisolone. Après 8 semaines de traitement, 70,8 % des patients traités par prednisolone ont atteint la mesure de l’efficacité (CDAI ≤ 150), contre 54,5 % des patients traités par budésonide. La différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,13). Au cours de l’étude, des effets indésirables ont été observés chez 96 % des patients traités par prednisolone et chez 91 % des patients traités par budésonide. La nature de ces effets secondaires était similaire dans les deux bras de l’étude, mais l’incidence des effets secondaires liés aux glucocorticoïdes (tels que l’acné et le syndrome de Cushing – « face lunaire ») était plus faible chez les patients traités par budésonide.

L’étude D9422C0001 était une étude non contrôlée, en ouvert, conçue pour évaluer budésonide chez 108 patients pédiatriques (enfants et adolescents, âgés de 5 à 17 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Crohn légère à modérée au niveau de l’iléon et/ou du côlon ascendant. La durée médiane du traitement par budésonide était de 58 jours (intervalle : 5 jours à 90 jours). Les patients ont été traités par budésonide voie orale une fois par jour, en fonction de la masse corporelle – les patients pesant ≤ 25 kg ont reçu 6 mg une fois par jour pendant 8 semaines ; les patients pesant > 25 kg ont reçu 9 mg une fois par jour pendant 8 semaines.

Au cours des 8 semaines de traitement, une diminution de la moyenne (± ET) des valeurs PCDAI a été observée de 19,1 (± 10,1) à 9,1 (± 8,5), indiquant une amélioration de la maladie ; avec une amélioration de la moyenne (± ET) pour les valeurs IMPACT 3 de 132,1 (± 18,8) à 140,9 (± 16,9).

Des effets indésirables ont été observés à une fréquence et une gravité similaires à celles observées chez les adultes, et étaient principalement liées à la maladie de Crohn, à la puberté et à d’éventuels effets secondaires liés aux glucocorticoïdes.

L’étude D9422C00002 était une étude non comparative, en ouvert, conçue pour évaluer budésonide, 6 mg une fois par jour comme traitement d’entretien chez 50 patients pédiatriques (enfants et adolescents, âgés de 5 à 17 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Crohn légère à modérée de l’iléon et/ou du côlon ascendant en rémission clinique (PCDAI ≤ 10). Le traitement comprenait une phase de traitement d’entretien de 12 semaines de 6 mg une fois par jour et une phase d’élimination progressive de 2 semaines de 3 mg une fois par jour. La durée médiane du traitement par budésonide était de 98,5 jours (intervalle : 11 jours à 135 jours). La plupart des patients sont restés en rémission clinique, car il n’y a eu aucune variation majeure des valeurs PCDAI moyennes ou des valeurs IMPACT 3. La moyenne (± ET) pour le PCDAI était de 4,85 (3,62) au départ et de 6,89 (8,08) après 12 semaines de traitement d’entretien par budésonide, 6 mg par jour. Dans le même temps, les valeurs moyennes IMPACT 3 étaient de 145,62 (12,43) et 146,98 (15,48), respectivement.

Des effets indésirables ont été observés à une fréquence et une gravité similaires à celles observées chez les adultes, et étaient principalement liés à la maladie de Crohn, à la puberté et à d’éventuels effets secondaires liés aux glucocorticoïdes.

Colite au collagène :

Deux études d’induction randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, avec six et huit semaines de traitement, respectivement, ont examiné les effets cliniques et histologiques de budésonide 9 mg/jour dans le traitement de la colite au collagène. Dans la première étude, 23 patients ont été randomisés pour recevoir budésonide 9 mg/jour et 22 patients pour recevoir le placebo pendant 6 semaines. La fréquence de rémission clinique était significativement plus élevée (p < 0,001) dans le groupe budésonide par rapport au groupe placebo, 86,9 % et 13,6 %, respectivement. Une amélioration histologique a été observée chez 14 patients du groupe budésonide (60,9 %) et chez un patient du groupe placebo (4,5 % ; p < 0,001). Dans la deuxième étude, 10 patients ont été randomisés pour recevoir budésonide pendant 8 semaines (9 mg/jour pendant 4 semaines, 6 mg/jour pendant 2 semaines et 3 mg/jour pendant 2 semaines) et 10 pour recevoir le placebo. Les 10 patients recevant budésonide ont tous répondu cliniquement par rapport à deux dans le groupe placebo (p < 0,001).

Deux études en ouvert (phase d’induction d’études d’entretien randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo) ont examiné l’effet de budésonide 9 mg/jour pendant 6 semaines. Dans la première étude, 46 patients (96 %) ont obtenu une rémission clinique dans les 2 à 30 jours (moyenne de 6,4), avec une nette amélioration de la consistance des selles. Dans la deuxième étude, 34 patients (81 %) des 42 patients ayant commencé l’étude étaient en rémission clinique (moins de trois selles par jour en moyenne) à la semaine 6.

Colite lymphocytaire :

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée chez 15 patients atteints de colite lymphocytaire. Onze sujets ont été traités par budésonide, 9 mg/jour, et quatre patients ont reçu le placebo pendant 8 semaines. Une réponse clinique (définie comme une amélioration minimale de 50 % de la fréquence des selles) a été observée chez 25 % dans le groupe placebo, contre 91 % dans le groupe budésonide (p = 0,03).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de budésonide micronisé ordinaire, l’absorption est rapide et semble complète. La majeure partie du médicament est absorbée au niveau de l’iléon et du côlon ascendant. Chez les patients présentant une maladie de Crohn active, la disponibilité systémique est d’environ 12 à 20 % au début du traitement. La disponibilité systémique chez les sujets sains est d’environ 9 à 12 %.

Les enfants semblent avoir des concentrations plasmatiques de budésonide légèrement plus élevées que les adultes à la posologie recommandée.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 85 à 90 %. Chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 5 à 10 nmol/L ont été observées 3 à 5 heures après une dose orale unique de budésonide 9 mg.

Biotransformation

Le budésonide subit ensuite une biotransformation importante (environ 90 %) dans le foie en métabolites de faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide. Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A, une sous-famille du cytochrome P450.

Elimination

L’élimination est limitée par l’absorption. La demi-vie terminale moyenne est de 4 heures. Les métabolites sont excrétés sous forme inchangée ou sous forme de conjugués, principalement par les reins. Aucun budésonide intact n’a été détecté dans les urines. Le budésonide a une clairance systémique élevée (environ 1,2 L/min), et la demi-vie plasmatique après l’administration intraveineuse est en moyenne de 2 à 3 heures.

Linéarité

La pharmacocinétique du budésonide est proportionnelle à la dose dans la plage de doses thérapeutiques.

Population pédiatrique

Dans une étude comparant la pharmacocinétique du budésonide chez 8 enfants (tranche d’âge de 9 à 14 ans) et 6 adultes, le budésonide 9 mg pendant 7 jours a induit une exposition systémique (ASC) 17 % plus élevée chez les enfants que chez les adultes, avec des concentrations maximales (C_max) 50 % plus élevées chez les enfants que chez les adultes (ASC moyenne ± ET : enfants 41,3 nmol/L ± 21,2 ; adultes 35,0 nmol/L ± 19,8 ; C_max moyenne ± ET : enfants 5,99 nmol/L ± 3,45 ; adultes 3,97 nmol/L ± 2,11).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats d’études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique montrent que les effets systémiques du budésonide sont moins graves ou similaires à ceux observés après l’administration d’autres glucocorticoïdes, par exemple une diminution de la prise de poids corporel et une atrophie des tissus lymphoïdes et du cortex surrénal.

Le budésonide, évalué dans six systèmes de test différents, n’a montré aucun effet mutagène ou clastogène.

Une incidence accrue de gliomes cérébraux chez les rats mâles dans une étude de carcinogénicité n’a pas pu être vérifiée dans une étude répétée, dans laquelle l’incidence de gliomes ne différait entre aucun des groupes sous traitement actif (budésonide, prednisolone, acétonide de triamcinolone) et les groupes témoins.

Des changements hépatiques (néoplasmes hépatocellulaires primaires) observés chez les rats mâles dans l’étude de cancérogénicité initiale ont été notés à nouveau dans l’étude répétée avec le budésonide ainsi que les glucocorticoïdes de référence. Ces effets sont très probablement liés à un effet récepteur et représentent donc un effet de classe.

L’expérience clinique disponible montre qu’il n’existe aucune indication que le budésonide ou d’autres glucocorticoïdes induisent des gliomes cérébraux ou des néoplasmes hépatocellulaires primaires chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Ethylcellulose

Copolymère acide méthacrylique-acrylate d’éthyle

Acide oléique

Polysorbate 80

Sphères de sucre (amidon de maïs, saccharose)

Talc

Citrate de triéthyle

Triglycérides, chaîne moyenne

Enveloppe de la gélule