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ROPINIROLE EG 0,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 22/01/2024
ROPINIROLE EG 0,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de ropinirole.................................................................................................... 0,57 mg
Equivalent à 0,50 mg de ropinirole.
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 101,58 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés jaunes et ronds.
4.1. Indications thérapeutiques
ROPINIROLE EG est indiqué dans :
· Le traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :
o traitement de première intention en monothérapie, pour retarder l’introduction de la lévodopa ;
o en association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").
· Le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos (SJSR) idiopathique modéré à sévère (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
ROPINIROLE EG peut être pris au cours des repas afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Maladie de Parkinson
Le ropinirole doit être administré en trois prises par jour.
Instauration du traitement
La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour pendant une semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :
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Semaine |
|||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
||
|
Dose de ropinirole par prise (mg) |
0,25 |
0,5 |
0,75 |
1,0 |
|
|
Dose de ropinirole quotidienne totale (mg) |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3,0 |
|
Poursuite du traitement
Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).
Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses allant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.
Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas été étudiées.
Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, il conviendra d’envisager la reprise du traitement selon le même schéma posologique (voir ci-dessus).
Lorsque ROPINIROLE EG est administré en association à la lévodopa, la posologie de la lévodopa peut être réduite progressivement en fonction de la réponse symptomatique. Au cours des essais cliniques, la posologie de la lévodopa a été réduite progressivement d’environ 20 % chez les patients recevant ROPINIROLE EG en tant que traitement adjuvant. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et recevant du ropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître au cours de l’ajustement initial de la posologie du ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu’une diminution de la posologie de la lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).
Syndrome des jambes sans repos
Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui-ci.
Instauration du traitement (semaine 1) :
La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (comme indiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, elle sera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la première semaine.
Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2) :
Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne sera augmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans les essais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, a été de 2 mg une fois par jour.
La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à la deuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semaine sur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une fois par jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, la dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en une prise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de 0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puis de 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois par jour, comme le montre le tableau ci-dessous.
Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos (SJSR).
Schéma posologique
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Semaine |
2 |
3 |
4 |
5* |
6* |
7* |
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Dose quotidienne (mg/jour en une prise) |
1 |
1,5 |
2 |
2,5 |
3 |
4 |
* Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.
L’efficacité du traitement par ropinirole n’a pas été démontrée au-delà de 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement, la réponse du patient au ropinirole et la nécessité de continuer le traitement devront être réévaluées. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique décrit plus haut.
Informations générales pour toutes les indications thérapeutiques
Arrêt du traitement
L’arrêt brutal d’une thérapie dopaminergique peut conduire au développement d’un syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Sujets âgés
La clairance du ropinirole est réduite d’approximativement 15 % chez les patients de 65 ans ou plus. Bien qu’aucun ajustement de la posologie ne soit nécessaire, la posologie du ropinirole doit être adaptée individuellement, avec une surveillance attentive de la tolérance, jusqu’à obtention de la réponse clinique optimale.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucune altération de la clairance du ropinirole n’a été observée, indiquant qu’aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire dans cette population.
L’utilisation du ropinirole chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyse régulière n’a pas été étudiée.
Maladie de Parkinson
Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'un ajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la description ci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE EG est de 0,25 mg trois fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximale recommandée de ROPINIROLE EG est de 18 mg/jour. Après l'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).
Syndrome des jambes sans repos
Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'un ajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la description ci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE EG est de 0,25 mg une fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximale recommandée de ROPINIROLE EG est de 3 mg/jour. Après l'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
ROPINIROLE EG n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l’absence de données de sécurité d’emploi et d’efficacité.
Pour les posologies non réalisables/faisables avec ce dosage, d'autres dosages sont disponibles pour ce médicament.
Mode d’administration
Voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sans hémodialyse régulière.
· Insuffisance hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Somnolence et accès de sommeil d’apparition soudaine
Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents (voir rubrique 4.8). Néanmoins, dans le syndrome des jambes sans repos, ce phénomène est très rare. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitement par ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Troubles psychiques ou psychotiques
Troubles du contrôle des impulsions
Il convient de surveiller les patients régulièrement pour détecter tout développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les aidants doivent être avertis que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions, incluant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l'hypersexualité, l’achat ou les dépenses compulsifs, l’hyperphagie boulimique et la compulsion alimentaire, peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris ROPINIROLE EG. Une diminution de la posologie/un arrêt progressif du traitement doit être envisagé si de tels symptômes apparaissent.
Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors d’un arrêt brutal de la thérapie dopaminergique. C’est pourquoi il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique 4.2).
Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l'akathisie, la tasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques) ou un syndrome des jambes sans repos secondaire (par exemple : lié à une insuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à une grossesse).
Une aggravation paradoxale des symptômes du syndrome des jambes sans repos, comme une augmentation (début plus précoce, intensité augmentée, ou étendue des symptômes n’affectant pas les membres auparavant) ou une réapparition des symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée), peuvent être observés au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas, le traitement devra être réévalué et une adaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés (voir rubrique 4.8).
En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration du traitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier une insuffisance coronarienne).
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)
Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit être diminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceux qui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulatives élevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque de développer un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la diminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.
Hallucinations
Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient du lactose monohydraté.
Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de ces médicaments.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.
Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens (avec du ropinirole à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe du ropinirole, respectivement de 60 et 84 %, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2, tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine,ou la fluvoxamine, sont introduits ou arrêtés.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline. Par conséquent, il n'est pas attendu que le ropinirole entre en compétition avec les autres médicaments métabolisés par le CYP1A2.
Sur la base de données in vitro, le ropinirole ne présente qu'un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450 à des posologies thérapeutiques. Il est donc peu probable que le ropinirole affecte la pharmacocinétique des autres médicaments, par la voie du cytochrome P450.
Chez les patients recevant l'association : antagonistes de vitamine K et ropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Une augmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée..
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du ropinirole chez la femme enceinte. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont été transférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lors de l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation. Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces accès récurrents d’endormissement ou de cette somnolence (voir rubrique 4.4).
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Utilisation du ropinirole dans le syndrome des jambes sans repos
Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos, l’effet indésirable le plus fréquemment observé a été des nausées (environ 30 % des patients). En général, les effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus en début de traitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patients sont sortis des essais en raison d'effets indésirables.
Le tableau 1 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure à 1 % par rapport à celle du placebo lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés au ropinirole.
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos (ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)
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Affections psychiatriques |
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Fréquent |
Nervosité |
|
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Peu fréquent |
Confusion |
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Affections du système nerveux |
||
|
Fréquent |
Syncope, somnolence, étourdissement (y compris vertiges) |
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|
Affections vasculaires |
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|
Peu fréquent |
Hypotension orthostatique, hypotension |
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Affections gastro-intestinales |
||
|
Très fréquent |
Vomissements, nausées |
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Fréquent |
Douleurs abdominales |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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|
Fréquent |
Fatigue |
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Indéterminée |
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sueurs et douleur. |
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Tableau 2
Effets indésirables rapportés lors d’autres essais cliniques chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos
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Affections psychiatriques |
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|
Peu fréquent |
Hallucinations |
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Affections du système nerveux |
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|
Fréquent |
Augmentation, rebond en début de matinée (voir rubrique 4.4) |
Prise en charge des effets indésirables
Une réduction de la dose doit être envisagée si les patients présentent des effets indésirables significatifs. Si l'effet indésirable disparaît, une titration progressive à la hausse peut être réinstaurée. On peut utiliser des médicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques à action centrale tels que la dompéridone, si nécessaire.
Autre utilisation du ropiniroleeLe ropinirole est également indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson traités par le ropinirole utilisé en monothérapie ou en traitement adjuvant à des doses allant jusqu’à 24 mg/jour à une incidence supérieure à celle du placebo sont décrits ci-dessous.
Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité (notamment urticaire, angioedème, éruption cutanée, prurit).
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée : syndrome de dérégulation dopaminergique (SDD), agressivité*
* l’agressivité a été associée à des réactions psychotiques et à des symptômes compulsifs
Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations), notamment un délire, des idées délirantes, une paranoïa, ont été rapportées.
Troubles du contrôle des impulsions
Des symptômes de jeu pathologique, d’augmentation de la libido, d'hypersexualité, d’achat compulsif, d’hyperphagie boulimique et de compulsion alimentaire peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris ROPINIROLE EG (voir rubrique 4.4).
Dans la maladie de Parkinson, le ropinirole est associé à la somnolence et a été associé de manière peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100) à des cas de somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine. Néanmoins, dans le syndrome des jambes sans repos, ce phénomène est très rare (< 1/10 000).
Après un traitement par ropinirole, des cas d’hypotension orthostatique ou d’hypotension ont été peu fréquemment rapportés (≥ 1/1 000 à < 1/100) et sont rarement sévères.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquent : hoquet.
Troubles hépato-biliaires
De très rares cas de réactions hépatiques (< 1/10 000), principalement une augmentation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.
Troubles de l'appareil reproducteur et du sein
Fréquence indéterminée : érection spontanée du pénis
Troubles généraux et réaction au site d’administration
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Utilisation du ropinirole dans la maladie de Parkinson
Il est indiqué si les effets indésirables ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques menées sur le ropinirole en monothérapie ou en association à la lévodopa.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité (notamment urticaire, angioedème, éruption cutanée, prurit).
Affections psychiatriques
Fréquent : hallucinations.
Peu fréquent : réactions psychotiques (autres que des hallucinations), notamment un délire, des idées délirantes, une paranoïa.
*L'agressivité a été associée à des réactions psychotiques ainsi qu'à des symptômes compulsifs.
**Troubles du contrôle des impulsions : Des symptômes de jeu pathologique, d’augmentation de la libido, d'hypersexualité, d’achats ou de dépenses compulsifs, d’hyperphagie boulimique et de compulsion alimentaire peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris ROPINIROLE EG (voir rubrique 4.4).
Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en association à la lévodopa :
Fréquent : confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquent : somnolence.
Fréquent : étourdissements (y compris vertiges).
Peu fréquent : sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive.
Le ropinirole est associé à la somnolence et a été associé de manière peu fréquente à des cas de somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine.
Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en monothérapie:
Très fréquent : syncope.
Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en association à la lévodopa:
Très fréquent : dyskinésie. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, des dyskinésies peuvent apparaître au cours de la phase initiale d’instauration du traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu’une diminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.2).
Affections vasculaires
Peu fréquent : hypotension orthostatique, hypotension.
L'hypotension orthostatique ou l'hypotension sont rarement sévères.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Hoquet
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : brûlures d'estomac.
Utilisation dans le cadre d’études cliniques, en monothérapie:
Fréquent : vomissements, douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée : réactions hépatiques, principalement augmentation des enzymes hépatiques.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : Erection spontanée
Troubles généraux et réaction au site d’administration
Fréquent : Œdèmes périphériques (incluant un œdème des membres inférieurs)
Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sueurs et douleur.
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/..
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents dopaminergiques, agoniste dopaminergique, code ATC : N04BC04.
Mécanisme d'action
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Efficacité clinique dans le traitement de la maladie de Parkinson
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs dopaminergiques du striatum.
Efficacité clinique dans le traitement du syndrome des jambes sans repos
Le ropinirole doit être seulement prescrit aux patients présentant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère. Les patients ayant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère se plaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.
Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un syndrome des jambes sans repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Syndrome Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l'état initial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de 2,0 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez les patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, la différence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score de l'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a été, entre l'état initial et la semaine 12, de -4,0 points (IC à 95 % [-5,6 ; -2,4], p < 0,0001). Chez ces patients, le score moyen d'IRLS est passé de 28,4 à 13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.
Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant un syndrome des jambes sans repos, a évalué l'effet du traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre l'état initial et la semaine 12 pour l'indice des mouvements périodiques des jambes durant le sommeil.
L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, a montré que les patients traités par ropinirole ont présenté une amélioration significative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep (Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine excepté pour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les bras ropinirole et placebo ont été : de -15,2 (IC à 95 % [-19,37 ; -10,94] ; p < 0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC à 95 % [0,49 ; 0,94]; p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC à 95 % [13,77 ; 23,45] ; p < 0,0001) pour la qualité du sommeil et de -7,45 (IC à 95 % [-10,86 ; -4,23] ; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.
L'efficacité à long terme a été évaluée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Les résultats globaux ont été difficiles à interpréter en raison d'une interaction significative des centres de traitement et de la proportion élevée de données manquantes. On n'a pas pu démontrer de maintien de l'efficacité à 26 semaines par rapport au placebo.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d'origine caucasienne.
Autres effets cliniques
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.
Étude de l’effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie de l’intervalle QT conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant des doses de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole, comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximale de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimation ponctuelle) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
Les données cliniques disponibles issues d’une étude approfondie de l'intervalle QT n'indiquent pas de risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole allant jusqu’à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car aucune étude allant jusqu'à la posologie de 24 mg/jour n'a été menée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %). L'absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) est rapide avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après la prise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, comme l'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25 % de la Cmax.
Distribution
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %).
En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (approximativement 7 l/kg).
Biotransformation
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 du cytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux de la fonction dopaminergique.
Élimination
Le ropinirole est éliminé de la circulation systémique avec une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6 heures. L’augmentation de l’exposition systémique (Cmax et ASC) au ropinirole est à peu près proportionnelle sur la plage de doses thérapeutiques. Aucune variation de la clairance orale du ropinirole n’est observée après administration des doses orales uniques ou répétées. Une grande variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.
Linéarité
La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC) dans l'intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg, après une dose unique et après des doses répétées.
Caractéristiques liées à la population
La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez les patients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n'a été observé.
Maladie de Parkinson
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale régulièrement hémodialysés, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez ces patients atteints de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).
Syndrome des jambes sans repos
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale régulièrement hémodialysés, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, la dose maximale recommandée est limitée à 3 mg/jour chez ces patients atteints de SJSR (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (syndrome des jambes sans repos)
Des données limitées de pharmacocinétique obtenues chez des adolescents (12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu'après l'administration de doses uniques de 0,125 mg et 0,25 mg, l'exposition systémique a été similaire à celle observée chez l'adulte (voir aussi le sous paragraphe « Enfants et adolescents » de la rubrique 4.2).
ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (y compris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussi rubrique 4.6).
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude au long cours et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), et a été probablement liée à une surexposition à la lumière.
Génotoxicité
Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.
Carcinogénicité
Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris.
Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Maladie de Parkinson
L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques pour la mère a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (AUC moyenne approximativement 2 fois supérieure à l’’AUC la plus élevée à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH)), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (AUC moyenne approximativement 3 fois supérieure à l’AUC la plus élevée à la DMRH) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (AUC moyenne approximativement 5 fois supérieure à l’AUC la plus élevée à la DMRH). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (AUC moyenne approximativement 4 fois supérieure à l’AUC la plus élevée à la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogenèse du lapin lorsque le ropinirole est administré seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyenne chez l’homme à la DMRH). Cependant chez le lapin le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule de L-Dopa .
Syndrome des jambes sans repos
L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (approximativement 15 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 25 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 40 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 30 fois l'ASC à la dose maximale chez l'Homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.
Pharmacologie de sécurité
Maladie de Parkinson
Les études menées in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les courants médiés par le canal hERG. La CI50 est 5 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités à la dose recommandée la plus élevée (24 mg/jour), voir rubrique 5.1.
Syndrome des jambes sans repos
Les études menées in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les courants médiés par le canal hERG. La CI50 est 30 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités à la dose recommandée la plus élevée (4 mg/jour), voir rubrique 5.1.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Plaquette (PVC/Aclar/Aluminium) : 2 ans.
Flacon (PEHD) : 18 mois.
Plaquette (Aluminium/Aluminium) : 3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquette (PVC/Aclar/Aluminium)
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Flacon (PEHD)
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
Plaquette (Aluminium/Aluminium)
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en Aluminium/Aluminium
Boîte de 7, 21, 28, 30, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés.
Flacon en PEHD avec fermeture de sécurité pour les enfants (PP)
Flacon de 7, 21, 28, 30, 60, 84 ou 90 comprimés pelliculés.
Plaquette en PVC/Aclar/Aluminium
Boîte de 7, 21, 28, 30, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET,
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 388 949 7 4 : 7 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 950 5 6 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 951 1 7 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 952 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 953 4 6 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 954 0 7 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 388 955 7 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 273 518 3 9 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 520 8 9 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 521 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 522 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 523 7 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 524 3 0 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 273 526 6 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
· 34009 388 956 3 6 : 7 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 958 6 5 : 21 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 959 2 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 960 0 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 961 7 6 : 60 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 962 3 7 : 84 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 964 6 6 : 90 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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