Résumé des caractéristiques du produit - CLIMENE, comprimé enrobé

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	CLIMENE, comprimé enrobé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 30/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLIMENE, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérate d'estradiol micronisé ............................................................................................ 2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé ............................................................................................ 2,000 mg

Acétate de cyprotérone micronisé....................................................................................... 1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir également rubrique 4.4).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

CLIMENE est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant :

Prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant :

· 1 comprimé blanc (valérate d'estradiol) du 1^er au 11^ème jour,

· 1 comprimé rose (valérate d'estradiol + acétate de cyprotérone) du 12^ème au 21^ème jour.

Après un intervalle libre de tout traitement de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent survenir.

Le traitement peut débuter n’importe quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie substitutive séquentielle.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d'oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de 12 heures. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » ou saignements.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique soit nécessaire chez les personnes âgées.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique.

CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les femmes atteintes d’insuffisance de la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées et en cas de détérioration des marqueurs de la fonction hépatique, l’utilisation du THS doit être arrêtée (voir rubrique 4.4).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex : cancer de l'endomètre),

· Hémorragie génitale non diagnostiquée,

· Hyperplasie endométriale non traitée,

· Antécédent ou présence d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

· Troubles thrombophiliques connus (p. ex : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4),

· Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (p. ex : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Porphyrie,

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Méningiome ou antécédents de méningiome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance : Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par CLIMENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (p. ex. : adénome hépatique),

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou une thérapie combinée continue estroprogestative prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner la détection radiologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Méningiome :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate de cyprotérone, principalement à des doses élevées de 25 mg et plus et sur une durée prolongée (voir rubrique 5.1). Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient, tout traitement contenant de la cyprotérone, y compris CLIMENE, doit être interrompu par mesure de précaution.

Accidents thrombo-emboliques veineux :

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thromboembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont : utilisation des estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Afin de prévenir le risque thromboembolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie de confort, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un facteur de risque individuel de sévérité supérieure, une augmentation synergique du risque de thrombose est possible. Ce risque accru peut être supérieur à un simple cumul des facteurs de risque. Le THS ne doit pas être prescrit en cas d’évaluation négative du rapport bénéfice/risque.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estrogène/progestatif ou à base d’estrogène seul.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Les thérapies combinées estrogène/progestatif ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Élévations des ALAT (alanine aminotransférase)

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Autres précautions d’emploi :

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec des taux modérément élevés de triglycérides dans le sang doivent être étroitement surveillées. Ces taux des triglycérides peuvent augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement continu combiné ou à base d’estrogène seul après 65 ans.

· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioedème héréditaire ou acquis.

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicament associé doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Effets des autres médicaments sur CLIMENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité par induction enzymatique), par exemple :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex : les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex : la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec les inhibiteurs du VHC, peut entrainer une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux. Dans certains cas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH / VHC prescrit conjointement doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex : la clarithromycine, l’erythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux.

Effet de CLIMENE sur d’autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de la lamotrigine lorsqu'ils sont co-administrés en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises d’épilepsie. Bien que l'interaction potentielle entre l'hormonothérapie substitutive et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on peut s’attendre à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui peut conduire à une réduction du contrôle des crises d’épilepsie chez les femmes prenant les deux médicaments de façon concomitante.

Autres interactions

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) telles que la protéine porteuse des corticostéroïdes et des fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des sucres, et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plus d’information, voir rubrique 4.4. « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone sur le fœtus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les femmes utilisant CLIMENE.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont aussi mentionnés en rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans que l’association à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

· réaction d’hypersensibilité,

· modification du poids (augmentation ou diminution),

· humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

· céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

· troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

· palpitations,

· douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements,

· rash, prurit, érythème noueux, urticaire, hirsutisme, acné,

· crampes musculaires,

· saignements utérins/vaginaux incluant « spottings » (saignements irréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire,

· œdème, fatigue.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à deux fois du risque de cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans) *	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans
THS par estrogènes seuls
50	13,3	1,2	2,7
Association estroprogestative
50	13,3	1,6	8,0
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²). Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans) *	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans
THS par estrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
Association estroprogestative
50	26,6	1,8	20,8
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²). Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes US WHI

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Tranche d’âge (années)	Incidence pour 1 000 patientes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
Estrogène seul (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6 - 0)*
Estrogène / progestatifs (CEE + MPA)^§
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0 - 9)
CEE : estrogènes conjugués équins ; MPA : acétate de médroxyprogestérone * Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pas montré d’augmentation du cancer du sein. § Quand l’analyse était restreinte aux femmes qui n’avaient pas reçu de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendant au moins 10 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque thrombo-embolique veineux (TEV)

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque ratio et IC 95%	Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS
THS oral à base d’estrogène seul*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 - 10)
THS oral combiné estrogène/progestérone
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1 - 13)
*4 Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie des artères coronaires

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après l’âge de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque ratio et IC 95%	Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
*5 Aucune différenciation faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique.

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont également été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : anti-androgènes et estrogènes, code ATC : G03HB01.

CLIMENE contient une association cyclique de valérate d'estradiol micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé.

VALERATE D’ESTRADIOL :

Le principe actif, le 17ß-estradiol est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

ACETATE DE CYPTROTERONE :

L'acétate de cyprotérone dérivé de la 17-OH-progestérone est un progestatif puissant à longue durée d'action, et forte activité antigonadotrope. Il est dépourvu d'activité androgénique. L'adjonction d'acétate de cyprotérone, en seconde partie du traitement, permet d'exercer un effet protecteur vis à vis du risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

· Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française de cohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate de cyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’est appuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM) et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés de cyprotérone à 50 mg - 100 mg. L’incidence des méningiomes traités par chirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées à l’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et les femmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée < 3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été mise en évidence.

Dose cumulée d’acétate de cyprotérone	Taux d’incidence (en patient-années)	HR_ajusté (IC à 95%) ^a
Faiblement exposé (<3 g)	4,5/100 000	Réf.
Exposé à ≥3 g	23,8/100 000	6,6 [4,0-11,1]
12 à 36 g	26/100 000	6,4 [3,6-11,5]
36 à 60 g	54,4/100 000	11,3 [5,8-22,2]
Plus de 60 g	129,1/100 000	21,7 [10,8-43,5]

^a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et des œstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an de traitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'association de valérate d'estradiol 17-ß micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autre des principes actifs pris isolément.

Le valérate d'estradiol et l'acétate de cyprotérone sont complètement absorbés par voie orale. Lors de l'absorption et du premier passage hépatique, le valérate d'estradiol subit une hydrolyse complète en 17-ß estradiol et acide valérique, qui suit le catabolisme classique des acides gras.

Après administration unique, le Cmax est atteint en 1-3 heures, pour les deux principes actifs. Le retour de la concentration plasmatique de l'estrogène aux valeurs de base se produit entre 6 et 24 heures. Les taux plasmatiques d'estradiol induits par le traitement sont de l'ordre de ceux considérés comme efficaces pour la prévention de l'ostéoporose (50 à 100 pg/ml).

La concentration plasmatique de l'acétate de cyprotérone diminue en 2 phases dont les demi-vies sont de 3-4 heures et de 2-4 jours. En administration réitérée, les concentrations plasmatiques d'acétate de cyprotérone peuvent être augmentées de 2 à 4 fois.

L'estradiol est éliminé à 90 % par l'urine et 10 % par les fèces avec une demi-vie d'un jour. L'acétate de cyprotérone est éliminé sous forme de métabolites à 30 % par le rein et 70 % par voie biliaire avec une demi-vie de 2 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë et les études en administration réitérée n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in-vivo et in-vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plus récentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivés stéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente, pouvait induire la formation d'adduits à l'ADN (accompagnée d'une augmentation de la réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'exposition, qui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in-vivo à l'animal, l'acétate de cyprotérone provoque, comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésions hépatiques en foyers, peut-être prénéoplasiques, avec altération des enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Les données cliniques disponibles à ce jour ne laissent pas supposer une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, povidone 25, talc, stéarate de magnésium, saccharose, povidone 90, macrogol 6 000, carbonate de calcium, montanate de glycol*, glycérol, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, pigment à l'oxyde de fer rouge.

Le montanate de glycol* est obtenue par estérification partielle d'un mono acide aliphatique saturé extrait de la lignite naturelle avec de l'éthylène glycol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/Aluminium) de 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS