ANSM - Mis à jour le : 03/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DEXMEDETOMIDINE ALTAN 4 microgrammes/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dexmédétomidine................................................................................................... 4 microgrammes

Sous forme de chlorhydrate de dexmédétomidine.

Pour 1 mL.

Chaque poche de 100 mL contient 400 microgrammes de dexmédétomidine.

Excipient(s) à effet notoire : glucose monohydraté. Chaque poche de 100 mL contient 5,5 g de glucose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore, pH compris entre 3,5 et 5,5.

Osmolalité : 285-315 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DEXMEDETOMIDINE ALTAN est indiqué dans :

1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)).

2. Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, telle qu’une sédation procédurale/vigile.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Indication 1 : Sédation de l’adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l’échelle vigilance - agitation de Richmond (RASS)).

Réservé à l’usage hospitalier. DEXMEDETOMIDINE ALTAN doit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.

Posologie

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de dexmédétomidine avec une dose initiale de 0,7 microgrammes/kg/h qui pourra être ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgrammes/kg/h pour atteindre le niveau de sédation désiré, en fonction de la réponse du patient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pour des patients fragiles. La dexmédétomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

Dose maximale

La dose maximale de 1,4 microgrammes/kg/h ne devra pas être dépassée. Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmédétomidine un agent sédatif alternatif devra être utilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de DEXMEDETOMIDINE ALTAN n’est pas recommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu’à ce que les effets de la dexmédétomidine apparaissent.

Durée

Les données d’utilisation de DEXMEDETOMIDINE ALTAN sont limitées à 14 jours. L’utilisation de DEXMEDETOMIDINE ALTAN sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.

Indication 2 : Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, telle qu’une sédation procédurale/vigile.

DEXMEDETOMIDINE ALTAN doit être administré uniquement par des professionnels de santé habilités à gérer l’anesthésie de patients en bloc opératoire ou lors d’actes à visée diagnostique. Lorsque DEXMEDETOMIDINE ALTAN est administré pour une sédation vigile, les patients doivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dans l’acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent être surveillés continuellement pour détecter les signes précoces d’hypotension, d’hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d’obstruction des voies respiratoires, d’apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir rubrique 4.8). De l’oxygène d’appoint doit être immédiatement disponible et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.

DEXMEDETOMIDINE ALTAN est administré sous forme d’une dose de charge puis d’une dose d’entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré. Il est recommandé d’utiliser des analgésiques supplémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol) en cas d’actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La phase de distribution rapide de dexmédétomidine avec une estimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise en considération avec les effets des autres médicaments administrés pour évaluer le temps nécessaire au titrage de l’effet clinique souhaité de dexmédétomidine.

Initiation de la procédure de sédation :

La dose de charge en perfusion est de 1 microgramme/kg pendant 10 minutes. Pour les actes moins invasifs comme la chirurgie ophtalmique : une dose de charge de 0,5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.

Entretien de la procédure de sédation :

La dose d’entretien en perfusion est généralement initiée à 0,6-0,7 microgramme/kg/heure et titrée de façon à obtenir l’effet clinique souhaité à des doses allant de 0,2 à 1 microgramme/kg/heure. La vitesse de la perfusion d’entretien doit être ajustée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.

Population à risque

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les patients âgés sont plus sujets à l’hypotension (voir rubrique 4.4) mais les données disponibles relatives à la procédure de sédation sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet insuffisant rénal.

Insuffisance hépatique

Dexmédétomidine est métabolisé au niveau hépatique et devrait être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dose d’entretien réduite pourra être envisagée (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de dexmédétomidine chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

DEXMEDETOMIDINE ALTAN ne doit pas être dilué avant utilisation : il est fourni prêt à l’emploi. Il ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

La dexmédétomidine doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré.

La dexmédétomidine ne doit pas être administrée en bolus. Voir également les précautions générales en rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) sauf si pacemaker.

· Hypotension non-contrôlée.

· Pathologies cérébrovasculaires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Surveillance

La dexmédétomidine est destinée à être utilisée dans une USI et en bloc opératoire et lors d’actes à visée diagnostique. L’utilisation en dehors de cet environnement n’est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de dexmédétomidine. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d’apnée (voir rubrique 4.8).

Le temps de récupération constaté après l’administration de dexmédétomidine est d’environ 1 heure. En cas d’utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l’état du patient). Le maintien d’une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.

Précautions générales

La dexmédétomidine ne doit pas être administrée en bolus et, en USI, la dose de charge n’est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation ou pendant des procédures, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation, un bolus « à faible dose » d’un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.

Il a été observé que certains patients recevant de la dexmédétomidine pouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d’efficacité en l’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

Normalement, la dexmédétomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés.

La dexmédétomidine n’est donc pas adaptée aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.

La dexmédétomidine ne doit pas être utilisée comme agent d’induction à l’anesthésie générale pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’un myorelaxant est utilisé.

La dexmédétomidine n’a pas l'action anticonvulsivante de certains sédatifs et donc ne supprimera pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmédétomidine est associée à d’autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.

La dexmédétomidine n’est pas recommandée pour la sédation contrôlée par les patients. Aucune donnée pertinente n’est disponible.

Lorsque la dexmédétomidine est utilisée en ambulatoire, les patients doivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d’utiliser d’autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de la dexmédétomidine, des actes, des traitements concomitants, de l’âge et de l’état du patient.

Patients âgées

La vigilance est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidine chez les patients âgés.

Les patients de plus de 65 ans peuvent être plus sujets à l’hypotension lors de l’administration de dexmédétomidine, incluant une dose de charge pour les actes à visée diagnostique ou chirurgicale. Une réduction de la dose devra être envisagée. Voir rubrique 4.2.

Mortalité chez les patients en USI âgés de 65 ans ou moins

Dans l’essai pragmatique randomisé et contrôlé SPICE III portant sur 3 904 patients adultes en soins intensifs gravement malades, la dexmédétomidine a été utilisée comme sédatif de première intention et comparée aux soins conventionnels. Il n’y avait pas de différence globale de mortalité à 90 jours entre le groupe dexmédétomidine et le groupe soins conventionnels (mortalité de 29,1 % dans les deux groupes), mais une hétérogénéité de l’effet de l’âge sur la mortalité a été observée. La dexmédétomidine a été associée à une augmentation de la mortalité dans le groupe d’âge des 65 ans ou moins (odds ratio 1,26 ; intervalle de confiance à 95 % 1,02 à 1,56) par rapport aux autres sédatifs. Bien que le mécanisme ne soit pas connu, l’hétérogénéité de l’effet de l’âge sur la mortalité était plus importante chez les patients admis pour des raisons autres que les soins postopératoires, et montre une augmentation avec la hausse des scores APACHE II et avec la diminution de l’âge. Ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmédétomidine par rapport aux sédatifs alternatifs chez les patients plus jeunes.

Effets cardiovasculaires et précautions

La dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale, mais, à des concentrations plus élevées, elle entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique 5.1). La dexmédétomidine n'est donc pas adaptée chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L’administration de dexmédétomidine devrait se faire avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de la dexmédétomidine chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautions particulières devront être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en très bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être sujets aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusal transitoire ont été observés. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir rubrique 4.8).

Les effets hypotenseurs de la dexmédétomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier si non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave, des sujets âgés et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L’hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmédétomidine et doivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmédétomidine. Une dose de charge n’est pas recommandée pour la sédation en USI. Généralement, le traitement de l’hypertension n’a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitement surveillés. La réduction de la dose ou l’arrêt devra être envisagé chez un patient développant des signes d’ischémie myocardique ou cérébrale.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidine en même temps qu’une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l’augmentation possible du risque d’hypotension ou de bradycardie.

Patients avec une insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatique sévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmédétomidine.

Patients avec un trouble neurologique

L’expérience avec la dexmédétomidine dans les altérations neurologiques sévères tels qu’un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et il devrait être utilisé avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire.

La dexmédétomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne, ceci devra être pris en compte avant de choisir un traitement.

Autre

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt de dexmédétomidine.

La dexmédétomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut être résistante aux méthodes habituelles de refroidissement. Le traitement par dexmédétomidine devra être arrêté dans l’éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît et son utilisation n'est pas recommandée chez les patients à risque d’hyperthermie maligne.

Un diabète insipide a été rapporté en association avec des traitements par dexmédétomidine. Si une polyurie survient, il est recommandé d’arrêter la dexmédétomidine et de vérifier le taux de sodium sérique ainsi que l’osmolalité urinaire.

Excipients :

DEXMEDETOMIDINE ALTAN contient 5,5 g de glucose par poche de 100 mL. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’administration de dexmédétomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut entraîner une potentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires. Des études spécifiques ont confirmé une potentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmédétomidine et l’isoflurane, le propofol, alfentanil et le midazolam n’a été démontrée. Cependant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lors d’une co-administration avec la dexmédétomidine, une réduction de la posologie de dexmédétomidine ou du traitement concomitant anesthésique, sédatif, hypnotique, ou par opioïdes peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par la dexmédétomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmédétomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmédétomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevant d’autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêtabloquants, bien que les effets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avec l’esmolol aient été modérés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La dexmédétomidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que l’état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec la dexmédétomidine.

Allaitement

La dexmédétomidine est excrétée dans le lait maternel, cependant les niveaux se situent sous la limite de détection 24 heures après l’arrêt du traitement. Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec la dexmédétomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmédétomidine n’a pas eu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucune donnée pour la fertilité humaine n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La dexmédétomidine a un impact majeur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du fait qu’ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu de la dexmédétomidine pour un acte de sédation.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Indication 1 : Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs) :

Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec la dexmédétomidine en USI sont l’hypotension, l’hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients respectivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à la dexmédétomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés.

Indication 2 : Sédation procédurale/vigile :

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec la dexmédétomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d’essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables).

· Hypotension (55 % dans le groupe ayant reçu de la dexmédétomidine vs. 30 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

· Dépression respiratoire (38 % dans le groupe ayant reçu de la dexmédétomidine vs. 35 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

· Bradycardie (14 % dans le groupe ayant reçu de la dexmédétomidine vs. 4 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés à partir des données issues des essais cliniques en soins intensifs.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

¹ Voir rubrique Description des effets indésirables sélectionnés.

² Evénement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale.

³ Occurrence « fréquente » dans les études portant sur la sédation en USI.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significatives devront être prises en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors-USI traités par dexmédétomidine, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause. Les symptômes ont répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l’atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie s’est transformée en périodes d’asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de charge et cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Population pédiatrique

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellement en post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profil de sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été observé. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux doses d’entretien ≤ 0,2 µg/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans la littérature.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Plusieurs cas de surdosage avec la dexmédétomidine ont été observés lors d’études cliniques mais également à partir de données de post-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de dexmédétomidine les plus élevées observées ont atteint 60 µg/kg/h pendant 36 minutes et 30 µg/kg/h pendant 15 minutes respectivement chez un enfant de 20 mois et chez un adulte. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage sont la bradycardie, l’hypotension, l’hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l’arrêt cardiaque.

Conduite à tenir

Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de dexmédétomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu’ils se manifestent cliniquement. A des concentrations élevées, l’hypertension est plus importante que l’hypotension. Lors d’études cliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. La réanimation a été nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques et sédatifs, Code ATC : N05CM18.

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avec des propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sont dûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral. La dexmédétomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose ; avec des vitesses de perfusion plus lentes, les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effet bradycardisant est amplifié.

La dexmédétomidine n’a relativement pas d’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elle est administrée en monothérapie à des sujets sains.

Sédation de l’adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chez une population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec le midazolam ou le propofol, la dexmédétomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sous dexmédétomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitements sédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sans arrêter la perfusion de dexmédétomidine. Les études chez les patients en dehors d’USI ont confirmé que la dexmédétomidine peut être administrée sans risque aux patients sans intubation endotrachéale avec la mise en place d’une surveillance appropriée.

La dexmédétomidine était similaire au midazolam (Ratio 1,07 ; 95 % CI 0.971, 1,176) et au propofol (Ratio 1.00 ; 95 % 0,922, 1,075) sur le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis chez une population médicalisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASS de 0 à - 3) dans une USI jusqu’à 14 jours, a réduit la durée de ventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la durée d’extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison au midazolam et au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, plus coopérants et plus capables à communiquer, qu’ils aient des douleurs ou non.

Les patients traités par dexmédétomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevants le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par le propofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusion en unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étude comparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaient moins fréquents chez les patients traités par dexmédétomidine comparé au propofol. Les patients sortis d’étude dû à une sédation insuffisante ont été passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédation insuffisante était augmenté chez les patients qui étaient difficiles à sédater avec les traitements usuels, juste avant le changement de traitement.

L’efficacité de la dexmédétomidine en pédiatrie a été démontrée dans une étude contrôlée (à différentes doses) menée en USI en post-opératoire dans une importante population de patients âgés de 1 mois à ≤ 17 ans. Environ 50 % des patients traités par dexmédétomidine n’ont pas nécessité de recours d’urgence au midazolam pendant le traitement d’une durée médiane de 20,3 heures, et n’excédant pas 24 heures. Il n’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de 24 heures. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤ 0,2 microgrammes/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveaux-nés peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants de la dexmédétomidine en présence d’hypothermie et de pathologies liées au débit cardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI, l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec la dexmédétomidine (n=778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patients traités avec soit le midazolam (n=338) ou le propofol (n=275). L’effet observé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

Sédation procédurale/vigile

L’efficacité et la sécurité de la dexmédétomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo.

Essai clinique 1 : patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n=129) ou de 0,5 microgramme/kg (n=134) ou un placebo (solution saline standard) (n=63) administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretien commençant à 0,6 microgramme/kg/h. La perfusion d’entretien pouvait être ajustée par paliers de 0,2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l’échelle de vigilance/sédation par l’observateur ≤ 4) sans utilisation de midazolam d’urgence était de 54 % des patients recevant de la dexmédétomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant de la dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine à 1 microgramme/kg et dans le groupe dexmédétomidine à 0,5 microgramme/kg, la proportion de patients avait 48 % (95 % IC : 37 %-57 %) et 40 % (95 % IC : 28 %-48 %) moins besoin de midazolam d’urgence respectivement comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam d’urgence utilisée était de 1,5 (0,5-7,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 1 microgramme/kg ; 2,0 (0,5-8,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0 (0,5-14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d’urgence dans les groupes dexmédétomidine 1 microgramme/kg et 0,5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3,1 mg (95 % IC : -3,8- -2,5) et -2,7 mg (95 % IC : -3,3- -2,1) en faveur de la dexmédétomidine. Le temps moyen de la première dose d’urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmédétomidine 1,0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.

Essai clinique 2 : patients vigiles randomisés subissant une intubation fibroscopique vigile sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n=55) ou un placebo (solution saline standard) (n=50) administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretien de 0,7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l’échelle de Sédation de Ramsay ≥ 2, 53 % des patients recevant de la dexmédétomidine n’ont pas eu besoin de midazolam d’urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n’ayant pas eu besoin de midazolam d’urgence était 43 % (95 % IC : 23 %-57 %). La dose moyenne de midazolam d’urgence était de 1,1 mg dans le groupe dexmédétomidine et de 2,8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d’urgence était -1,8 mg (95 % IC : -2,7 - -0,86) en faveur de la dexmédétomidine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée à court terme à la suite d’une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en USI.

Distribution

La dexmédétomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t_1/2α) à environ 6 minutes.

L’estimation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t_1/2) est d’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et de Cl est de 69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmédétomidine est similaire parmi la population en USI à la suite d’une perfusion > 24h. Les paramètres pharmacocinétiques estimés sont : t_1/2 d’environ 1,5 heure, le Vss est d’environ 93 litres et la Cl est d’environ 43 l/h. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1,4 µg/kg/h et il n’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. La dexmédétomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0,85 à 85 ng/mL. La dexmédétomidine se lie à la fois à l’albumine sérique humaine et à l’Alpha-1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmédétomidine dans le plasma à l’albumine sérique.

Biotransformation et Élimination

La dexmédétomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques : N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmédétomidine. Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl dexmédétomidine produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle de dexmédétomidine et H-3 produit par oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.

Suite à l’administration IV de dexmédétomidine marquée par un agent radioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4 % dans les fèces après 9 jours. La majorité des métabolites urinaires sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de la dose et N-methyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide qui représente 14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmédétomidine sont l’acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmédétomidine et l’O-glucuronide représentant chacun environ 1,11 à 7,66 % de la dose. Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites mineurs non identifiés.

Populations spéciales

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge.

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmédétomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmédétomidine non liée dans le plasma allait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets insuffisants hépatiques. Les sujets présentant des niveaux d’atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de dexmédétomidine et une prolongation de la t_1/2 d’élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne plasmatique de dexmédétomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t_1/2 moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9 ; 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmédétomidine soit administrée jusqu’à l’obtention d’un effet, il peut être nécessaire d’envisager une diminution de la dose initiale ou d’entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l’atteinte et de la réponse.

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’est pas altérée comparée aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie de la dexmédétomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaire à celle observée chez les adultes ; mais chez les nouveaux-nés (en dessous de 1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à 6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel semble être plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveaux-nés (en dessous de 1 mois) semble être inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observée chez les enfants plus âgés du fait de l’immaturité.

Les données disponibles sont résumées dans le tableau suivant :

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicité de la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 µg/kg/jour, a produit des expositions comparables aux niveaux d’exposition observés en clinique. Chez le rat, l’administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 µg/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 µg/kg/jour et était accompagnée d’un retard d’ossification à la dose de 54 µg/kg/jour. Le niveau d’exposition observé chez les rats est en-dessous de la dose d’exposition en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glucose monohydraté et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

24 mois pour les poches en polypropylène.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

DEXMEDETOMIDINE ALTAN 4 microgrammes/mL, solution pour perfusion est disponible dans les présentations suivantes :

· 100 mL de solution dans une poche en polypropylène flexible de 100 mL avec un suremballage en aluminium.

Chaque poche en polypropylène contient un embout non-PVC correspondant au port de remplissage et de fermeture de la poche et un correspondant au port pour l’administration.

Présentations :

· Poche en polypropylène : 1 x 100 mL, 4 x 100 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les poches sont à usage unique et pour un patient.

A usage unique.

La solution doit être utilisée uniquement si elle est limpide, sans particules ni décoloration.

La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALTAN PHARMA LTD

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 687 0 9 : 100 mL de solution en poche (polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 550 687 1 6 : 100 mL de solution en poche (polypropylène). Boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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