ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre. Chaque comprimé contient 272,4 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

Comprimé de couleur jaune, biconvexe, oblong, gravé avec un « E » d’un côté de la barre de sécabilité, un « H » de l’autre côté de la barre de sécabilité, sur une face du comprimé, et un « M » sur l’autre face du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril en monothérapie.

Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association libre de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes de l'association, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est de 1 comprimé, une fois par jour.

Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifs séparés.

Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min, énalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg doit être utilisé seulement après ajustement de la dose de chacun des deux principes actifs séparés. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min: voir rubrique 4.3.

Populations particulières

Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une instauration individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.

Sujets âgés

Dans des études cliniques, l’efficacité et la tolérance du maléate d’énalapril et de l’hydrochlorothiazide administrés concomitamment étaient aussi bonnes chez les sujets âgés que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d’ajuster la dose avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association à doses fixes.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale, avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité au maléate d’énalapril, à l’hydrochlorothiazide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).

· anurie.

· antécédents d'angio-œdème lors d'un traitement antérieur par un IEC.

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· hypersensibilité aux dérivés sulfamides.

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6)

· insuffisance hépatique sévère.

· L’association d'énalapril/hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Maléate d’énalapril / hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Chez les hypertendus traités par l'énalapril/hydrochlorothiazide, le risque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, par exemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8.). Chez ces patients, un dosage des électrolytes sériques doit être réalisé à intervalles réguliers. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque avec ou sans insuffisance rénale associée.

Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients le traitement doit débuter sous surveillance médicale et ils doivent être étroitement suivis lors de l’ajustement de la dose d’énalapril/hydrochlorothiazide et/ou du diurétique.

En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pression artérielle normale ou basse, l'énalapril/hydrochlorothiazide peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou de l'énalapril.

Insuffisance rénale

Enalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 80 ml/min et > 30 ml/min), tant que l’ajustement de la dose nécessaire d’énalapril ne correspond pas à celle présente dans ce médicament (voir rubrique 4.2).

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique (voir rubrique 4.4.). Dans ce cas, le traitement par énalapril / hydrochlorothiazide doit être arrêté. Cette situation devra faire évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4.).

L’utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide associée à l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou atteints d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml /min/1,73 m²) (voir rubrique 4.3).

Hyperkaliémie

L’association d’énalapril et d’une faible dose de diurétique ne peut exclure l’apparition possible d’une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Lithium

L’association de lithium avec l’énalapril et un agent diurétique n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées lors d'études contrôlées chez l'enfant.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Maléate d’énalapril

Sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire à l’éjection du ventricule gauche, et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible (voir rubriques 4.2. et 4.4.). Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatininesérique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale avec une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients hémodialysés

L’utilisation de l’énalapril n’est pas recommandée chez les patients hémodialysés. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré (voir rubrique 4.4.).

Neutropénie/agranulocytose

Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou le procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par Enalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, une altération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), un diabète sucré, ceux présentant des événements intercurrents notamment une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et ceux utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, éplérénone, triamtérène or amiloride), des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium; il en est de même si les patients utilisent d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou des sels de substitution contenant du potassium chez les patients avec une insuffisance rénale peut conduire à une augmentation significative du taux de potassium sérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies sévères voire fatales. Si l'utilisation concomitante d’énalapril et des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé (voir rubriques 4.4. et 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC. (voir rubriques 4.4. et 4.5).

Hypersensibilité/Œdème angioneurotique

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le maléate d’énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.

Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angiœdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être mises en œuvre.

On a rapporté une incidence plus forte d'angiœdème chez les patients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients non noirs. Cependant, d’une manière générale, il apparait que les patients noirs ont un risque plus élevé d’angiœdème.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3.)

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Rarement des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Enalapril bloque la formation d’angiotensine II. Par conséquent, il empêche les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou à une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, de compenser, via le système rénine-angiotensine, l’hypotension induite.

Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.5.).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Différences ethniques

Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés chez les patients avec une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est ≤ 30 ml/min (i.e. insuffisance rénale modérée à sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de la créatininémie.

Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquence chez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire une encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.4.).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation des agents antidiabétiques incluant l'insuline peut être nécessaire (voir rubrique 4.4.). Un traitement par diurétique thiazidique peut diminuer les taux de sodium, magnésium et potassium sériques.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides mais à la dose de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide, l’effet rapporté était minime voire nul. De plus, dans des études cliniques utilisant une dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide, aucun effet clinique significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’a été observé.

Le traitement par diurétiques thiazidiques peut précipiter une hyperuricémie et/ou les accès de goutte chez certains patients. Cet effet sur l’hyperuricémie est dose-dépendant et n’est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide contenue dans Enalapril/hydrochlorothiazide. Néanmoins, l’énalapril peut augmenter l’élimination urinaire d’acide urique et ainsi atténuer l’effet hyperuricémiant de l’hydrochlorothiazide.

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue d’arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, en commençant la première semaine du traitement.

Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque comme les sujets âgés, les sujets dénutris, et les cirrhotiques (voir les rubriques 4.8 et 4.9).

Une hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence de trouble connu du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Test antidopage

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.

Hypersensiblité

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous thiazidiques avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une activation ou d’une exacerbation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l’utilisation de thiazides.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

MALEATE D’ENALAPRIL / HYDROCHLOROTHIAZIDE

+ Autres agents anti-hypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces agents (par exemple bêta-bloquants, méthyldopa, inhibiteurs calciques) peut accroître les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l’hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante avec de la nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vaso-dilatateurs, peut encore réduire la pression sanguine.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître l’augmentation des taux de lithium et renforcer la toxicité du lithium déjà accrue par les IEC.

L'utilisation d'énalapril / hydrochlorothiazide avec le lithium n'est pas recommandée, mais, si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en œuvre (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet anti-hypertenseur d'un IEC ou diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.

Les AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, des cas d'insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est compromise (comme les patients âgés ou déshydratés, incluant ceux recevant un traitement diurétique).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Le double blocage (par exemple : l’ajout d’un IEC à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance de la fonction rénale.

MALEATE D’ENALAPRIL

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

Les inhibiteurs de l'EC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volémique et donc un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par l'énalapril (voir rubriques 4.2. et 4.4). L'effet hypotenseur peut être réduit par l'arrêt du diurétique, l'augmentation de volume ou l'ingestion de sel.

+Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d'avoir lieu au cours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.8.).

+ Alcool

L'alcool accentue l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'EC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants

L'énalapril peut être utilisé en même temps que l'acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques et les bêtabloquants.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant bouffée vasomotrice, nausées, vomissements et hypotension) après injection d'or (par exemple aurothiomalate sodique) ont été rapportées rarement chez les patients suivant un traitement par inhibiteur de l'EC incluant l’énalapril.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

+ Relaxants des muscles squelettiques non dépolarisants

Possibilité d'augmentation de la capacité de réponse à la tubocurarine.

+ Alcool, barbituriques, narcotiques, antidépresseurs

Un renforcement de l'hypotension orthostatique peut survenir.

+ Substances antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Il peut parfois être nécessaire d'adapter la dose d'agent antidiabétique (voir rubrique 4.8.). Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induit par une insuffisance rénale fonctionnelle possible liée à l'hydrochlorothiazide.

+ Résines de cholestyramine et de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption digestive de jusqu'à 85 et 43 %, respectivement.

+ Glycosides digitaliques

L'hypokaliémie peut favoriser ou renforcer la réponse cardiaque induite par les effets toxiques des digitaliques (par exemple augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

+ Amphotéricine B (parentérale), corticostéroïdes, ACTH

Intensification de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.

+ Diurétiques hypokaliémiants (par exemple furosémide), carbenoxolone ou abus de laxatifs

L'hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou magnésium.

+ Amines pressives (par ex. noradrénaline)

Possibilité de diminution de la réponse aux amines pressives.

+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.

+ Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Une adaptation de la dose des uricosuriques peut être nécessaire ; en effet, l'hydrochlorothiazide peut augmenter le niveau d'acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration conjointe d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

+ Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motricité digestive et de la vitesse de vidange gastrique.

+ Salicylates

En cas d'administration de doses élevées de salicylates, l'hydrochlorothiazide peut renforcer l'effet toxique des salicylates sur le système nerveux central.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique survenant lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa ont été rapportés.

+ Ciclosporine

Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.

+ Médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie et augmentant l’intervalle QT

Une surveillance périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandée lorsque l'énalapril/hydrochlorothiazide est administré en même temps que des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex. glycosides digitaliques et anti-arythmiques) et avec les médicaments suivants augmentant le risque de torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, car l'hypokaliémie est un facteur de prédisposition aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):

· anti-arythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide, procaïnamide);

· anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide);

· certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol);

· autres (par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

+ Sels de calcium et vitamine D

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les concentrations sériques de calcium en raison d'une diminution de l'excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, il conviendra de surveiller la calcémie et d'ajuster en conséquence la dose de calcium.

+ Interaction avec les tests biologiques

En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiques peuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est nécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est majoré, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Les patients doivent être réhydratés avant administration.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformations après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuvent survenir et entrainer des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire.

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L'expérience est limitée avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre.

Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Etant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut perturber la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtal et néonatal tel qu'un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdème gestationnel, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Allaitement

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration d’énalapril / hydrochlorothiazide n’est pas recommandée chez les femmes allaitant des prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un nourrisson plus âgé, l'administration d’énalapril / hydrochlorothiazide peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses causant une diurèse intense peuvent inhiber la lactation. L’administration d’énalapril / hydrochlorothiazide n’est pas recommandée au cours de l’allaitement. Si l’énalapril / hydrochlorothiazide est utilisé au cours de l’allaitement, les doses administrées doivent être aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Enalapril / hydrocholortiazide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril / hydrochlorothiazide, l’énalapril seul ou l’hydrochlorothiazide seul soit au cours d’études cliniques ou après leur commercialisation incluent :

La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent: anémie (y compris aplasique et hémolytique).

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Troubles endocriniens :

Non connu: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Métabolisme et troubles nutritionnels :

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides, hyperuricémie

Peu fréquent: hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte*

Rare : augmentation du glucose

Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4.)

Troubles psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent: insomnie, nervosité, diminution de la libido*.

Rare: rêves étranges, troubles du sommeil.

Système nerveux

Très fréquent : étourdissement

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût

Peu fréquent : confusion, somnolence, paresthésie, vertiges

Rare : parésie (due à l’hokaliémie)

Troubles oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Troubles du labyrinthe et de l'oreille :

Peu fréquent : acouphènes.

Troubles cardiaques:

Fréquent: troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde potentiellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Troubles vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique

Peu fréquent : rougeurs, accident vasculaire cérébral* potentiellement secondaire à une hypotension importante chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Rare : syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent: rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme.

Rare: infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (incluant pneumonite et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausée.

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent: occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal, flatulence*

Rare: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.

Très rares : angio-œdème intestinal.

Troubles hépato-biliaires:

Rare: insuffisance hépatique, nécrose hépatique (potentiellement fatale), hépatite - cytolytique ou cholestatique, ictère, cholestase (en particulier chez les patients avec cholélithiase pré-existante)

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Fréquent: rash (exanthème), hypersensibilité/œdème de Quincke, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus.

Un ensemble de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs (anticorps antinucléaires), VS (vitesse de sédimentation) élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : crampes musculaires†.

Peu fréquent : arthralgie*

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare: oligurie, néphrite interstitielle

Troubles du système reproducteur et du sein :

Peu fréquent: impuissance.

Rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalie aux sites d'administration :

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: douleur dans la poitrine, fatigue.

Peu fréquent: malaise, fièvre.

Bilan biologique :

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquent: augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie.

Rare: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.

* Ces effets indésirables sont significatifs uniquement avec des doses de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

† Les crampes musculaires sont un effet « fréquent » avec les dosages de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et de 25 mg d’hydrochlorothiazide. Cependant, cet effet devient « peu fréquent » avec un dosage de 6 mg d’hydrochlorothiazide.

Effets secondaires additionnels liés à l’hydrochlorothiazide

Infections et infestations :

Sialadénite

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Glycosurie

Troubles du système nerveux :

EtourdissementTroubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Réactions anaphylactiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucune information spécifique quant au traitement d'un surdosage d'Enalapril/Hydrochlorothiazide.

Traitement

Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement à l'Enalapril/Hydrochlorothiazide doit être interrompu et le patient doit être surveillé avec précaution. Les mesures recommandées consistent à induire les vomissements, administrer du charbon activé et administrer un laxatif si les comprimés ont été absorbés récemment. La déshydratation, tout déséquilibre électrolytique et l'hypotension doivent être traitésselon les procédures habituelles.

ENALAPRIL

Symptômes

Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur.

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de 300 mg et 440 mg d'énalapril.

Traitement

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution salée physiologique. En cas d’hypotension, le patient doit être allongé, les jambes surélevées. Dans la mesure du possible, l’administration d’angiotensine II en perfusion et/ou l’injection intraveineuse de catécholamines peut également être envisagée. Si l’ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants et de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. (Voir rubrique 4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en continu.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Symptômes

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et par la déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l’hypokaliémie peut aggraver les arythmies cardiaques.

En plus de la diurèse attendue, un surdosage de thiazidiques peut produire des degrés variables de léthargie qui peuvent progresser vers un coma en quelques heures, avec une dépression minimale de la respiration et de la fonction cardiovasculaire, et sans signe de variations sériques des électrolytes ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induit par les thiazidiques est inconnu.

Une irritation gastrique ainsi qu'une augmentation de l'urée dans le sang ont été rapportées et des variations sériques des électrolytes, particulièrement chez les patients avec une altération de la fonction rénale.

Du point de vue clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie allant jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION ET DIURETIQUES, code ATC: C09BA02.

Mécanisme d’action

LIE A L'ENALAPRIL

Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle de ce blocage dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme antihypertenseur par inhibition de transporteurs qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

LIEES A L'ENALAPRIL

Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension avec des faibles concentrations de rénine.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.

Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.

Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.

LIEES A L'ENALAPRIL

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations sériquesd'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.

Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.

Lactation

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrée par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L); ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L. La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.

Biotransformation

Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.

Élimination

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 ml/min), l'ASC à l'équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé (Voir rubrique 4.2, Posologie dans l'insuffisance rénale).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 ml/min.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (T_max) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines est d'environ 40 %.

La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun à été rapportée de 5 à 15 heures.

Élimination

L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines.

Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et du potentiel carcinogène.

Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles ont reçu le médicament avant l'accouplement et pendant la gestation, une augmentation de la fréquence de morts chez les rats nouveaux-nés a été observée au cours de la lactation.

Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant que classe, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisième trimestres.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, lactose anhydre, acide maléique, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PE/ Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium) (avec indication des jours).

30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PE/Aluminium).

10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium) (avec indication des jours).

30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aclar/Aluminium).

500 comprimés en flacon blanc opaque (PEHD) avec un bouchon à vis blanc opaque (PP) muni d’un opercule en aluminium et d’un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 451 2 8 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium). Boîte de 30.

· 34009 301 451 3 5 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium). Boîte de 90.

· 34009 301 451 4 2 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PE/ Aluminium). Boîte de 30x1.

· 34009 301 451 5 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 30.

· 34009 301 451 6 6 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 90.

· 34009 301 451 7 3 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 30x1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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