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ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 09/09/2024
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire : lactose.
Chaque comprimé contient 272,4 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé de couleur jaune, biconvexe, oblong, gravé avec un « E » d’un côté de la barre de sécabilité, un « H » de l’autre côté de la barre de sécabilité, sur une face du comprimé, et un « M » sur l’autre face du comprimé.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril seul.
Cette dose fixe peut également remplacer l'association de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des substances actives, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de 1 comprimé, une fois par jour.
Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux substances actives séparées.
Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min, énalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg doit être utilisé seulement après ajustement de la dose de chacun des composants. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min : voir rubrique 4.3.
Populations particulières
Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril, voire plus faible. Une instauration individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.
Sujets âgés
Dans des études cliniques, l’efficacité et la tolérabilité du maléate d’énalapril et de l’hydrochlorothiazide administrés concomitamment étaient aussi bonnes chez les sujets âgés que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d’ajuster la dose avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association à doses fixes.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d’administration
Voie orale, avec ou sans aliments.
· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).
· anurie.
· antécédents d'angio-œdème lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
· angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· hypersensibilité aux dérivés sulfamides.
· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6).
· insuffisance hépatique sévère.
· L’utilisation concomitante de ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Maléate d’énalapril / hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique
Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus traités par l'énalapril/hydrochlorothiazide, une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir si le patient présente une déplétion hydrique préalable, par exemple en cas de traitement par diurétique, de régime hyposodé, de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8.). Un dosage régulier des électrolytes sériques doit être effectué à des intervalles appropriés chez ces patients. Les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral, doivent faire l’objet d’une attention particulière. Chez les patients hypertendus ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée.
Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients le traitement doit débuter sous surveillance médicale et ils doivent être étroitement suivis lors de l’ajustement de la dose d’énalapril/hydrochlorothiazide et/ou du diurétique.
Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication aux doses ultérieures, lesquelles peuvent être données habituellement sans problème une fois la pression artérielle remontée après normalisation de la volémie.
Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pression artérielle normale ou basse, l'énalapril/hydrochlorothiazide peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou de l'énalapril.
Insuffisance rénale
Enalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 80 ml/min et > 30 ml/min), tant que l’ajustement de la dose nécessaire d’énalapril ne correspond pas à celle présente dans cette formulation (voir rubrique 4.2).
Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine lorsque l'énalapril a été administré en même temps qu'un diurétique (voir rubrique 4.4.). Si cela se produit, le traitement par énalapril / hydrochlorothiazide doit être interrompu. Cette situation devra faire évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4.).
L’utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide associée à l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou atteints d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml /min/1,73 m²) (voir rubrique 4.3).
Hyperkaliémie
L’association d’énalapril et d’une faible dose de diurétique ne peut exclure l’apparition possible d’une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).
Lithium
L’association de lithium avec l’énalapril et des agents diurétiques n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées lors d'études contrôlées chez l'enfant.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Maléate d’énalapril
Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire à l’éjection du ventricule gauche, et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible (voir rubriques 4.2. et 4.4.). Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine doit faire partie de la pratique médicale normale chez ces patients.
Hypertension rénovasculaire
Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique sont traités avec des IEC. L’arrêt de la fonction rénale peut survenir même en cas de modifications mineures de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié sous surveillance médicale étroite et un contrôle de la fonction rénale.
Transplantation rénale
Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé.
Patients hémodialysés
L’utilisation de l’énalapril n’est pas indiquée chez les patients nécessitant une dialyse en raison d’une insuffisance rénale. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'agent antihypertenseur.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique
Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu’à une nécrose hépatique fulminante et (parfois) un décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé un ictère ou des élévations importantes des enzymes hépatiques doivent interrompre l’IEC et recevoir un suivi médical approprié (voir rubrique 4.4.).
Neutropénie / Agranulocytose
Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez de tels patients, un contrôle périodique du nombre de leucocytes est conseillé et les patients doivent être alertés de la nécessité de signaler tout signe d'infection.
Potassium sérique
Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, une altération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), un diabète sucré, ceux présentant des événements intercurrents notamment une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et ceux utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, éplérénone, triamtérène or amiloride), des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium ; il en est de même si les patients utilisent d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou les patients prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), de diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies sévères, voire fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).
Patients diabétiques
Les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veiller particulièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premier mois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voir rubriques 4.4. et 4.5).
Hypersensibilité / Angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, maléate d’énalapril inclus. Cela peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.
Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer insuffisant.
Des issues fatales ont été très rarement rapportées à la suite d'un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection sous-cutanée d'une solution d'adrénaline au 1/1 000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes, doivent être mis en œuvre.
On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients noirs traités par IEC par rapport aux patients caucasiens. Cependant, d’une manière générale, il apparait que les patients noirs ont un risque plus élevé d’angio-œdème.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3.)
L’utilisation concomitante des IEC avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE. Le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante des IEC avec d’autres inhibiteurs de la NEP (par exemple, le racécadotril) un inhibiteur mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entrainer un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteur mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC. Par conséquent, une évaluation prudente du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier un traitement chez des patients recevant ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères
Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL
Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactiques potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.
Intervention chirurgicale / anesthésie
L’énalapril bloque la formation d’angiotensine II. Par conséquent, il empêche les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou à une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, de compenser, via le système rénine-angiotensine, l’hypotension induite.
L’hypotension produite par ce mécanisme peut être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.5.).
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Différences ethniques
Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée de faibles concentrations en rénine dans la population noire hypertendue.
Hydrochlorothiazide
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Insuffisance rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés en cas d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 ml/min (i.e. insuffisance rénale modérée à sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de la créatininémie.
Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquence chez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Insuffisance hépatique
Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des altérations de la fonction hépatique ou une maladie hépatique évolutive, étant donné que des altérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter l'apparition d'un coma hépatique (voir rubrique 4.4.).
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie des agents antidiabétiques, y compris l'insuline, peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4.). Les thiazidiques peuvent diminuer les taux de sodium, magnésium et potassium sériques.
Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides ; cependant, à la dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, l’effet rapporté était minime voire nul. De plus, dans des études cliniques utilisant une dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide, aucun effet clinique significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’a été rapporté.
Le traitement par diurétiques thiazidiques peut précipiter une hyperuricémie et/ou les accès de goutte chez certains patients. Cet effet sur l’hyperuricémie paraît être lié à la dose et n’est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide contenue dans Enalapril/hydrochlorothiazide. De plus, l’énalapril peut augmenter l’élimination urinaire d’acide urique et ainsi atténuer l’effet hyperuricémiant de l’hydrochlorothiazide.
Comme pour tout patient recevant un traitement par diurétiques, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés.
Les thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une xérostomie, une soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.
Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est plus élevé chez les patients atteints de cirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse brusque, chez les patients ayant une consommation orale inadéquate d'électrolytes et chez les patients recevant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Chez les patients présentant un intervalle QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue d’arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.
Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, en commençant la première semaine du traitement.
Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque comme les sujets âgés, les sujets dénutris, et les cirrhotiques (voir les rubriques 4.8 et 4.9).
L’hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes par temps chaud. Le déficit en chlorure est généralement faible et ne nécessite habituellement pas de traitement.
Les thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut en rapport avec une hyperparathyroïdie latente. Le traitement par les thiazidiques doit être arrêté avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, pouvant entraîner une hypomagnésémie.
Test antidopage
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors d’un contrôle antidopage.
Hypersensiblité
Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous thiazidiques avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l’utilisation de thiazidiques.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant le début du traitement. Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision.
Le traitement primaire consiste à interrompre la prise de médicaments le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides doivent être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
MALÉATE D’ÉNALAPRIL / HYDROCHLOROTHIAZIDE
+ Autres agents anti-hypertenseurs
L'utilisation concomitante de ces agents (par exemple bêta-bloquants, méthyldopa, inhibiteurs calciques) peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l’hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante avec de la nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vaso-dilatateurs, peut réduire davantage la pression sanguine.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC.
L'utilisation d'énalapril / hydrochlorothiazide avec le lithium n'est pas recommandée, mais, si l’association est jugée nécessaire, un contrôle attentif des taux sériques de lithium doit être effectué (voir rubrique 4.4).
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC ou diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez des patients présentant une fonction rénale altérée (tels que les patients âgés ou les patients en déplétion hydrique, y compris ceux recevant un traitement diurétique).
+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Le double blocage (par exemple : l’ajout d’un IEC à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale.
MALÉATE D’ÉNALAPRIL
+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oèdeme
L’utilisation concomitante d’IEC avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.3 et 4.4). Le sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE. Le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
L’utilisation concomitante des IEC avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple, le racécadotril), des inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (tels que temsirolimus, sirolimus, everolimus), un activateur tissulaire du plasminogène et la vildagliptine peut entrainer un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).
+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium
Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE. Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (tels que spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.4).
+ Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
+ Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)
Un traitement préalable par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volémique et donc un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par l'énalapril (voir rubriques 4.2. et 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l'arrêt du diurétique ou en augmentant le volume ou l’apport en sel.
+Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques
L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).
+ Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
+ Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d'avoir lieu au cours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.8.).
+ Alcool
L'alcool accentue l'effet hypotenseur des IEC.
+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants
L'énalapril peut être administré sans risque avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques et des bêtabloquants.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffée vasomotrice faciales, nausées, vomissements et hypotension) après injection d'or (par exemple aurothiomalate sodique) ont été rapportées rarement chez les patients suivant un traitement par inhibiteur de l'EC incluant l’énalapril.
HYDROCHLOROTHIAZIDE
+ Relaxants des muscles squelettiques non dépolarisants
Les thiazidiques peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques, antidépresseurs
Une aggravation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
+ Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline)
Un ajustement de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.8.). Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induit par une insuffisance rénale fonctionnelle possible liée à l'hydrochlorothiazide.
+ Résines de cholestyramine et de colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption depuis le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85 et 43 %, respectivement.
+ Glycosides digitaliques
L'hypokaliémie peut sensibiliser ou intensifier la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques (par exemple, l’augmentation de l’irritabilité ventriculaire).
+ Amphotéricine B (parentérale), corticostéroïdes, ACTH
Déplétion électrolytique intensifiée, particulièrement hypokaliémie.
+ Diurétiques hypokaliémiants (par exemple furosémide), carbenoxolone ou abus de laxatifs
L'hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.
+ Amines pressives (par exemple, noradrénaline)
L'effet des amines pressives peut être diminué.
+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.
+ Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Une adaptation de la dose des uricosuriques peut être nécessaire ; en effet, l'hydrochlorothiazide peut augmenter le niveau d'acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration conjointe d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
+ Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.
+ Salicylates
En cas d'administration de doses élevées de salicylates, l'hydrochlorothiazide peut renforcer l'effet toxique des salicylates sur le système nerveux central.
+ Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique survenant lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa ont été rapportés.
+ Ciclosporine
Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
+ Médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie et augmentant l’intervalle QT
Une surveillance périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandée lorsque l'énalapril/hydrochlorothiazide est administré en même temps que des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex. glycosides digitaliques et anti-arythmiques) et avec les médicaments suivants augmentant le risque de torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, car l'hypokaliémie est un facteur de prédisposition aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):
· anti-arythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide, procaïnamide) ;
· anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
· certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;
· autres (par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
+ Sels de calcium et vitamine D
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les concentrations sériques de calcium en raison d'une diminution de l'excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, il conviendra de surveiller la calcémie et d'ajuster en conséquence la dose de calcium.
+ Interaction avec les tests biologiques
En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiques peuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
+ Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est nécessaire.
+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est majoré, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Les patients doivent être réhydratés avant administration.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
|
L'utilisation des IEC n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque tératogène après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition à un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuvent survenir et entrainer des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire.
En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'expérience est limitée avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre.
Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Étant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut compromettre la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtal et néonatal tels qu'un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie, en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.
Énalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent ne pas être pertinentes sur le plan clinique, l'administration d’énalapril / hydrochlorothiazide n’est pas recommandée chez les femmes allaitant des prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et de l'expérience clinique insuffisante.
Dans le cas de l'allaitement d'un nourrisson plus âgé, l'administration d’énalapril / hydrochlorothiazide peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à fortes doses causant une diurèse intense peuvent inhiber la lactation. L’utilisation d’énalapril / hydrochlorothiazide durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si l’énalapril / hydrochlorothiazide est utilisé au cours de l’allaitement, les doses administrées doivent être aussi faibles que possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril / hydrochlorothiazide, l’énalapril seul ou l’hydrochlorothiazide seul soit au cours d’études cliniques ou après leur commercialisation incluent :
[Très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000, <1/100) ; rare (³1/10 000, <1/1 000) ; Très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)]
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique).
Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.
Affections endocriniennes :
Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides, hyperuricémie
Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte*
Rare : augmentation du glucose
Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4.)
Affections psychiatriques :
Fréquent : dépression.
Peu fréquent : insomnie, nervosité, diminution de la libido*.
Rare : anomalies du rêve, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : étourdissement
Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût
Peu fréquent : confusion, somnolence, paresthésie, vertiges
Rare : parésie (due à l’hypokaliémie)
Affections oculaires :
Très fréquent : vision trouble.
Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : acouphènes.
Affections cardiaques :
Fréquent : troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie
Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir rubrique 4.4).
Affections vasculaires :
Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique
Peu fréquent : rougeurs, accident vasculaire cérébral* possiblement secondaire à une hypotension importante chez les patients à risque élevé (voir rubrique 4.4)
Rare : syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très fréquent : toux.
Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme.
Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (incluant pneumonite et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.
Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausée.
Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales
Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcère gastroduodénal, flatulence*
Rare : stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.
Très rares : angio-œdème intestinal.
Affections hépatobiliaires :
Rare : insuffisance hépatique, nécrose hépatique (pouvant être fatale), hépatite - cytolytique ou cholestatique, ictère, cholestase (en particulier chez les patients avec cholélithiase pré-existante)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : rash (exanthème), hypersensibilité/angio-œdème, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).
Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.
Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus.
Un ensemble de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs (anticorps antinucléaires), VS (vitesse de sédimentation) élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Fréquent : crampes musculaires†.
Peu fréquent : arthralgie*
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.
Rare : oligurie, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : impuissance.
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : asthénie.
Fréquent : douleur dans la poitrine, fatigue.
Peu fréquent : malaise, fièvre.
Investigations :
Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.
Peu fréquent : augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie.
Rare : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.
* Ces effets indésirables sont significatifs uniquement avec des doses de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE 20 mg/12,5 mg) et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
† Les crampes musculaires sont un effet « fréquent » avec les dosages de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE VIATRIS SANTE 20 mg/12,5 mg) et de 25 mg d’hydrochlorothiazide. Cependant, cet effet devient « peu fréquent » avec un dosage de 6 mg d’hydrochlorothiazide.
Effets secondaires additionnels liés à l’hydrochlorothiazide
Infections et infestations :
Sialadénite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :
Fréquence « indéterminée » : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Glycosurie
Affections du système nerveux :
Étourdissement
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Réactions anaphylactiques
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Traitement
Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement à l'Enalapril/Hydrochlorothiazide doit être interrompu et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesures conseillées comprennent l’induction de vomissements, l’administration de charbon actif et l’administration d’un laxatif si l’ingestion est récente, et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension selon les procédures habituelles.
MALÉATE D’ÉNALAPRIL
Symptômes
Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur.
Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de 300 mg et 440 mg de maléate d'énalapril.
Traitement
Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus déclive. Si disponible, un traitement avec une perfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Si l’ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants, et sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. (Voir rubrique 4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être continuellement contrôlés.
HYDROCHLOROTHIAZIDE
Symptômes
Les signes et les symptômes les plus courants sont ceux provoqués par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation qui résulte d’une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l’hypokaliémie peut aggraver les arythmies cardiaques.
En plus de la diurèse attendue, un surdosage de thiazidiques peut produire des degrés variables de léthargie qui peuvent progresser vers un coma en quelques heures, avec une dépression minimale de la respiration et de la fonction cardiovasculaire, et sans signe de variations sériques des électrolytes ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induit par les thiazidiques est inconnu.
Une irritation gastrique ainsi qu'une augmentation de l'urée dans le sang ont été rapportées et des variations sériques des électrolytes, particulièrement chez les patients avec une altération de la fonction rénale.
Du point de vue clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie allant jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
LIÉ À L'ÉNALAPRIL
Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'ECA est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle de ce blocage dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.
LIÉ À L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme antihypertenseur par inhibition de transporteurs qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
LIÉES À L'ÉNALAPRIL
Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension avec des faibles concentrations de rénine.
L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.
Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.
Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.
Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables.
Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
LIÉES À L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
LIÉES À L'ASSOCIATION
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.
Sécurité et efficacité cliniques
LIÉES À L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
LIÉES À L'ÉNALAPRIL
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint en 1 heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations sériques d'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.
Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Lactation
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrée par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h. À partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L. La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Biotransformation
Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.
Élimination
L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 ml/min), l'ASC à l'équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé. (Voir rubrique 4.2, Posologie dans l'insuffisance rénale).
L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 ml/min.
LIÉES À L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines est d'environ 40 %.
La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun a été rapportée de 5 à 15 heures.
Élimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines.
Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles ont reçu le médicament avant l'accouplement et pendant la gestation, une augmentation de la fréquence de morts chez les rats nouveau-nés a été observée au cours de la lactation.
Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant que classe, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisième trimestres.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PE/ Aluminium).
28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium) (conditionnement calendaire).
30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PE/Aluminium).
10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium) (conditionnement calendaire).
30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aclar/Aluminium).
30, 100 et 500 comprimés en flacon blanc opaque (PEHD) avec un bouchon à vis blanc opaque (PP) muni d’un opercule en aluminium et d’un dessicant.
Le flacon en PEHD peut être placé dans une boîte en carton ou fourni sans boîte selon les exigences du marché.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1, RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 451 2 8 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 451 3 5 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/Aluminium). Boîte de 90.
· 34009 301 451 4 2 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PE/ Aluminium). Boîte de 30x1.
· 34009 301 451 5 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 451 6 6 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 90.
· 34009 301 451 7 3 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aclar/Aluminium). Boîte de 30x1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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