ANSM - Mis à jour le : 03/01/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RITALINE L.P. 10 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de méthylphénidate........................................................................................ 10,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 56 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule à libération prolongée.

RITALINE L.P. 10 mg est une gélule en gélatine de taille 2, avec une coiffe brun clair opaque et un corps blanc opaque, avec impression "NVR" sur la coiffe et "R10" sur le corps, contenant des billes blanches à blanc cassé de forme à peu près sphérique.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH)

RITALINE L.P. est indiqué dans le traitement du Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) dans le cadre d’une prise en charge globale chez l'enfant et l’adolescent de 6 ans et plus et chez l’adulte, lorsque des mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes.

Le traitement doit être initié et suivi sous le contrôle d’un spécialiste des troubles du comportement, tel qu’un pédiatre, un pédopsychiatre, un psychiatre ou un neurologue.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’enfant

Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM ou les recommandations de l'ICD et doit se fonder sur l'anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d'un ou plusieurs symptômes.

L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de test diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaire d'utiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social et psychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesures psychologiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteux qui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents de troubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer, une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée à sévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être éventuellement altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité des symptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire un psychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévérité des symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisé dans l'indication autorisée et conformément aux recommandations de prescription et de diagnostic.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’adulte

Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM ou les recommandations de l’ICD et doit se fonder sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient.

L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique.

Les adultes souffrant de TDAH présentent des symptômes caractérisés par de l’agitation, de l’impatience et de l’inattention. Les symptômes comme l’hyperactivité ont tendance à s’atténuer avec l’âge, probablement en raison de phénomènes d’adaptation, de maturation du système nerveux et d’automédication. Les symptômes liés à l’inattention sont plus prononcés et impactent plus fortement les adultes souffrant de TDAH.

Chez l’adulte, le diagnostic doit comprendre un entretien structuré avec le patient afin de bien définir les symptômes qu’il présente. La préexistence de TDAH dans l’enfance est nécessaire et doit être déterminée rétrospectivement à l’aide des dossiers des patients (dossiers médicaux, bulletins scolaires, par exemple) ou, à défaut, à l’aide d’outils/entretiens structurés et appropriés (par exemple échelle WURS, questionnaires à destination de l’entourage).

Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d’un ou de plusieurs symptômes. La décision de prescrire un psychostimulant chez l’adulte doit reposer sur une évaluation approfondie et d’un diagnostic bien établi avec un impact fonctionnel modéré ou sévère sur au moins deux composantes (professionnelle et/ou universitaire, sociale y compris familiale) affectant plusieurs aspects de la vie du patient. La prise en charge est multidisciplinaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié et suivi sous le contrôle d’un spécialiste des troubles du comportement, tel qu’un pédiatre, un pédopsychiatre, un psychiatre ou un neurologue.

Formulation

La forme galénique de RITALINE L.P. équivaut à l’administration deux fois par jour d’une formulation de méthylphénidate à libération immédiate. Les gélules contiennent deux types de billes différentes (à libération immédiate et différée) en quantités égales, avec 50 % de la substance active sous une forme à libération immédiate, non retardée, tandis que les 50 % restants sont libérés au bout de 4 heures environ (voir rubrique 5.2).

Dépistage avant traitement

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, sera réalisée. Si nécessaire, selon la pratique en vigueur au niveau national, les adultes recevant le méthylphénidate pour la première fois devront consulter un cardiologue avant de commencer le traitement afin de vérifier l’absence de contre-indications cardiovasculaires.

Une anamnèse complète devra documenter :

· les traitements concomitants,

· les troubles ou symptômes associés, médicaux et psychiatriques, antérieurs et actuels,

· les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué ou d’affections psychiatriques,

· chez l’enfant, le poids et la taille du patient devront être mesurés de manière précise avant le début du traitement et être notés sur une courbe de croissance,

· chez l’adulte, le poids du patient devra être mesuré et consigné de manière précise (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Surveillance continue

La croissance (chez les enfants), le poids ainsi que l’état psychiatrique et cardiovasculaire des patients devront être surveillés en continu (voir rubrique 4.4).

· La pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois.

· Chez l’enfant, la taille, le poids et l'appétit doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et notés sur la courbe de croissance.

· Chez l’adulte, le poids doit être mesuré régulièrement.

· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques préexistants doit être suivie à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, de mésusage et d'abus de méthylphénidate.

Posologie et adaptation posologigue

Généralités

L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début du traitement par méthylphénidate. L'adaptation posologique devra débuter à la dose la plus faible possible chez chaque patient, avec de faibles augmentations espacées d’une semaine, jusqu’à ce qu’une dose bien tolérée et suffisamment efficace soit atteinte (pour plus de précisions, voir ci-dessous les paragraphes respectifs Enfants et adolescents et Adultes).

La dose dépend de l’âge du patient et de la sévérité des symptômes, de l’évaluation clinique et de la réponse du patient au traitement, et elle doit être personnalisée en fonction des besoins du patient. Il conviendra d’opter pour la posologie quotidienne totale la plus faible possible permettant d’obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes.

RITALINE L.P. ne doit pas être administrée trop tard dans la matinée afin d’éviter des troubles du sommeil.

Dans le traitement du TDAH, il faudra essayer de faire coïncider le moment de l’administration avec les périodes où le stress scolaire/professionnel, comportemental ou social est à son niveau le plus élevé.

Il existe d'autres dosages de ce médicament ainsi que d'autres médicaments contenant du méthylphénidate.

Enfant et adolescents (6 ans et plus)

Les gélules de RITALINE L.P. doivent être administrées par voie orale, en une seule prise par jour, le matin.

En général, lorsqu’une formulation à libération immédiate est utilisée, la dose initiale recommandée de méthylphénidate est de 5 mg une ou deux fois par jour (½ comprimé de 10 mg de ritaline, le matin et au déjeuner, par exemple). La dose quotidienne peut être augmentée, si nécessaire, par paliers hebdomadaires de 5 à 10 mg.

Il est possible d’utiliser des gélules de RITALINE L.P. 10 mg une fois par jour à la place du méthylphénidate à libération immédiate à 5 mg deux fois par jour dès le début du traitement, lorsque le médecin traitant estime qu’une dose quotidienne initiale de 10 mg est appropriée. Si le clinicien est d’avis qu’une dose initiale plus élevée est appropriée, le patient peut débuter le traitement avec des gélules de RITALINE L.P. 20 mg.

La dose quotidienne maximale de méthylphénidate chez les enfants et les adolescents est de 60 mg.

Si l’effet du médicament s’estompe trop tôt, le soir, les troubles du comportement et/ou les problèmes d’endormissement peuvent ressurgir. La prise, dans la soirée, d’une faible dose de méthylphénidate en comprimé (5 mg) à libération immédiate (de courte durée d’action) peut aider à résoudre ce problème. Il convient d’évaluer les avantages et inconvénients de la faible dose de méthylphénidate en comprimé de courte durée d’action prise le soir en regard des troubles de l’endormissement.

Si des prises supplémentaires sont nécessaires, il peut être estimé qu’un contrôle adéquat des symptômes pourrait être obtenu avec un traitement par le méthylphénidate à libération immédiate administré deux fois par jour.

Si une dose supplémentaire de méthylphénidate en comprimé de courte durée d’action est nécessaire en fin de journée, le traitement par RITALINE L.P. ne doit pas être poursuivi, sauf s’il est établi que la même dose supplémentaire était également nécessaire dans le cadre d’un traitement conventionnel à libération immédiate pris au petit-déjeuner/déjeuner à une dose équivalente.

Adulte

RITALINE L.P. doit être administrée par voie orale en une seule prise par jour, habituellement le matin. L’heure de la prise peut être adaptée en fonction des besoins du patient.

La posologie journalière maximale chez l’adulte ne doit pas dépasser 80 mg.

Patients adultes débutant un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 5.1) :

La posologie de départ de RITALINE L.P. recommandée chez les patients qui ne sont pas déjà sous traitement par méthylphénidate est de 20 mg en une prise quotidienne. Le traitement par RITALINE L.P. peut également être débuté à la dose de 10 mg par jour si le médecin le juge nécessaire (chez les patients pesant moins de 70 kg, par exemple). La posologie de RITALINE L.P. peut être adaptée progressivement par paliers hebdomadaires de 20 mg maximum chez l’adulte. Une formulation de RITALINE L.P. dosée à 10 mg est disponible pour une plus faible augmentation de la posologie.

Patients adultes passant d’un traitement par RITALINE dans l’enfance à un traitement à l’âge adulte:

Le traitement pourra être poursuivi à la même posologie journalière. Si le patient recevait précédemment un traitement par une forme à libération immédiate, le remplacement par une dose équivalente journalière de RITALINE L.P. devra être envisagé (voir ci-dessous paragraphe « Passage au traitement par RITALINE L.P. »).

Mode d'administration

RITALINE L.P. peut être prise avec ou sans aliments. La gélule de RITALINE L.P. peut être avalée entière ou ouverte, pour faciliter la prise et son contenu mélangé avec un peu de nourriture (voir paragraphe “ Facilité d'administration par ouverture de la gélule”).

Les gélules de RITALINE L.P. et leur contenu ne doivent être ni écrasés, ni mâchés, ni divisés.

Facilité d'administration par ouverture de la gélule

Les gélules peuvent être ouvertes soigneusement et leur contenu dispersé sur de la nourriture d'une consistance semi solide (par exemple: compote de pommes). Les aliments ne doivent pas être chauds car cela pourrait altérer les propriétés de libération du principe actif de cette forme à libération prolongée. Le mélange (contenu de la gélule et aliments) doit être avalé immédiatement et entièrement. Ce mélange ne doit pas être conservé en vue d'un usage ultérieur. Les billes de médicament dispersées sur la nourriture (compote de pommes, par exemple) ne doivent pas être mâchées ni écrasées.

Aliments, boissons et consommation d’alcool

Les gélules de RITALINE L.P. peuvent être prises avec ou sans aliments. La prise de méthylphénidate avec des aliments peut aider à éviter les douleurs abdominales, les nausées ou les vomissements.

Les patients doivent s’abstenir de consommer de l’alcool pendant le traitement (voir rubrique 4.5).

Oubli de dose

Le patient ne doit pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée. Si une dose a été oubliée, le patient doit attendre l'heure de la dose suivante.

Passage au traitement par RITALINE L.P.

RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède une biodisponibilité (ASC) comparable à celle de la même dose totale de RITALINE comprimé sécable à libération immédiate administré bi quotidiennement (matin et midi).

La posologie recommandée de RITALINE L.P. doit être égale à la dose journalière totale de la forme à libération immédiate sans dépasser la dose totale de 60 mg chez l’enfant et l’adolescent et de 80 mg chez l’adulte.

Des exemples du passage des comprimés (à libération immédiate) aux gélules (à libération prolongée) sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1

En cas d’utilisation d’autres posologies du méthylphénidate, la sélection de la dose initiale reposera sur le jugement clinique du médecin.

Utilisation prolongée (plus de 12 mois)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées effectuées.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit limitée. Chez l’enfant et l’adolescent présentant un TDAH, le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. En cas d'administration de méthylphénidate pour une durée prolongée (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, il conviendra de ré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer l’état du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférence pendant les vacances scolaires pour les enfants et les adolescents). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.

Diminution de posologie ou arrêt du traitement

En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologique adéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté. En cas d'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement sera arrêté.

Populations spéciales

Adultes

Seule l’utilisation de la formulation de RITALINE L.P. à libération modifiée est autorisée chez l'adulte atteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité des autres formes de RITALINE n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Sujets âgés (plus de 60 ans)

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge. RITALINE L.P. n’a pas été étudiée chez des patients souffrants de TDAH de plus de 60 ans.

Enfants de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été réalisée avec RITALINE L.P. chez des patients insuffisants hépatiques. Des précautions doivent être prises chez ces patients.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été réalisée avec RITALINE L.P. chez des patients insuffisants rénaux. Des précautions doivent être prises chez ces patients.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome.

· Phéochromocytome.

· En cas de traitement par les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO) ou pendant les 14 jours suivant leur arrêt, en raison du risque de survenue de poussées hypertensives (voir rubrique 4.5).

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale ou troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troubles de l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité psychopathique ou limite (borderline).

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique et sévère (de type 1) (et mal contrôlé).

· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine, cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par un dysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital.

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, tels qu’un anévrisme cérébral, anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicité des symptômes (en tenant compte de l‘âge chez l’enfant).

Utilisation à long terme (plus de 12 mois)

Les patients traités par méthylphénidate à long terme (c'est-à-dire plus de 12 mois) devront être surveillés attentivement conformément aux recommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4, relatives à l'état cardiovasculaire, la croissance, l'appétit, l'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l'objet d'une surveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative : tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait et persévération excessive (voir rubrique 4.2).

Etat cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris leurs antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne ou d’arythmie ventriculaire) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d'une cardiopathie (voir rubrique 4.2).

Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.

L'analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l'enfant ou l'adolescent atteint de TDAH, a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg au repos par comparaison au groupe contrôle.

Des modifications des valeurs de pression artérielle diastolique et systolique ont aussi été observées au cours des études cliniques réalisées chez des adultes souffrant de TDAH (environ 2-3 mm Hg par rapport au groupe contrôle). Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues, mais la possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peut être exclue. La prudence est recommandée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d'entraîner la décompensation d'une pathologie sous-jacente.

Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement par méthylphénidate. Voir rubrique 5.1 « Études cliniques chez l’adulte».

L'état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 mois chez l’enfant et tous les mois chez l’adulte.

L'administration de méthylphénidate est contre-indiquée en cas d’hypertension sévère et dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants, sauf après obtention de l’avis d'un spécialiste en cardiologie (voir rubrique 4.3).

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l'utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, le méthylphénidate n’est pas recommandé chez les patients présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants (voir rubrique 4.3).

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage des stimulants du système nerveux central, y compris le méthylphénidate, peut être associé à une mort subite ou à d'autres événements cardiovasculaires sévères.

Troubles vasculaires cérébraux

Voir en rubrique 4.3 les troubles cérébrovasculaires pour lesquels un traitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle) devront être surveillés à chaque visite après l'initiation du traitement à la recherche de signes et de symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique très rare due à l'exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuves suggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et la survenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'un problème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une forte suspicion, peut permettre l'arrêt rapide du méthylphénidate et l'instauration d'un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure: céphalée sévère, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par méthylphénidate n'est pas contre-indiqué chez les patients atteints d'hémiplégie cérébrale infantile.

Troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH et doivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. Les antécédents personnels et familiaux de troubles psychiatriques doivent être systématiquement recherchés avant de débuter un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 4.2). En cas d'apparition de symptômes psychiatriques ou d'exacerbation de troubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez le patient.

La survenue ou l'aggravation de troubles psychiatriques doivent être surveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite. L'arrêt du traitement peut alors être envisagé.

Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenter une aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles, auditives) ou maniaques peuvent survenir après administration de méthylphénidate aux doses thérapeutiques chez des patients sans antécédents de maladie psychotique ou de manie (voir rubrique 4.8). En cas d'apparition de symptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate sera évalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé.

Agressivité ou comportement hostile

L'administration de méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou l'aggravation d'une agressivité ou d'un comportement hostile (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitement au début du traitement, à chaque ajustement de doses puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d'un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessité d'ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant un changement dans leur comportement, en gardant à l’esprit qu’une augmentation ou une baisse de dosage peut être appropriée. L’interruption du traitement pourra être envisagée.

Idées suicidaires

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours du traitement pour le TDAH devront être immédiatement examinés par leur médecin. L'aggravation d'une affection psychiatrique sous-jacente devra être prise en considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d'une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire et l'arrêt du traitement par méthylphénidate pourra être envisagé.

Tics

Le méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou une aggravation de tics moteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsi qu'un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette devront être réalisés chez le patient avant l'administration de méthylphénidate. L'apparition ou l'aggravation de tics devra être surveillée régulièrement au cours du traitement.

La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Anxiété, agitation ou tension psychique

Le méthylphénidate est associé à une aggravation des symptômes préexistants d'anxiété, d'agitation ou de tension psychique (voir rubrique 4.8). Une évaluation clinique de l'anxiété, de l'agitation ou de la tension psychique devra être réalisée avant l'administration de méthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou de l'aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Troubles bipolaires

Une attention particulière devra être portée lors de l'utilisation du méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, chez les patients présentant un trouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type 1 non traité ou d'autres formes de trouble bipolaire), en raison de l’accélération possible d'un épisode mixte ou d'un épisode maniaque chez ces patients. Avant d'initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant des symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin de déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Ce dépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Il est essentiel d'effectuer un suivi étroit et continu de ces patients (voir ci-dessus le paragraphe «Troubles psychiatriques» et la rubrique 4.2). L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec des produits à base de méthylphénidate, principalement en association avec une modification du schéma du traitement par méthylphénidate (voir rubrique 4.8). Les patients qui développent des érections anormalement prolongées ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Croissance et poids

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors de l'administration prolongée de méthylphénidate chez l'enfant (voir rubrique 4.8).

Les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs de l'enfant sont inconnus et actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate chez l’enfant et l’adolescent, la croissance devra être surveillée : la taille, le poids et l'appétit de l'enfant et de l’adolescent doivent être mesurés en fonction de l’âge de l’enfant et de l’adolescent au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenue à jour. Il pourra être nécessaire d’arrêter le traitement chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.

Une perte de poids a été rapportée lors du traitement par RITALINE L.P. chez des adultes. En cas de perte de poids importante chez le patient au cours du traitement, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise du médicament. Chez l’adulte, le poids doit être régulièrement contrôlé.

Convulsions

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients ayant présenté des anomalies de l'EEG en l'absence de convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies de l'EEG (voir rubrique 4.8). En cas d'augmentation de la fréquence des convulsions ou d'apparition récente de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra être arrêté.

Surveillance hématologique

Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère. En cas de troubles hématologiques, des mesures appropriées devront être prises (voir rubrique 4.8).

Fatigue

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.2 et 5.2).

Abus, mésusage et usage détourné

Le risque d'usage détourné, de mésusage ou d'abus de méthylphénidate doit être étroitement surveillé.

Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez les patients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison du risque d'abus, de mésusage, ou d'usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques aigus peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale.

L'âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d'une substance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de la conduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu'un abus de substances antérieur ou actuel par le patient doivent être pris en compte avant de décider l'initiation d'un traitement d'un TDAH. Il est recommandé d'être prudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l'alcool, en raison d'une possible augmentation volontaire de la dose par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d'usage médicamenteux abusif, l'utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peut ne pas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant doit être envisagé.

Sevrage

Il est nécessaire de surveiller attentivement le patient à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. Un suivi prolongé pourra s'avérer nécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d'un sevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d'un risque d'apparition d'une dépression sévère.

Choix de la formulation de méthylphénidate

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate, devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choix dépend de la durée de l'effet souhaitée.

Pour le traitement du TDAH chez l’adulte, seule la forme RITALINE L.P. doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Dépistage toxicologique

Le méthylphénidate peut donner des résultats faux positifs lors de la recherche d'amphétamines, notamment avec les immuno-essais.

Excipients : saccharose (sphères de sucre)

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interaction pharmacocinétique

L'effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n'est pas connu. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'association de méthylphénidate avec d'autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n'intervient pas de façon cliniquement pertinente dans le métabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de la pharmacocinétique du méthylphénidate par l'administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 n'est pas attendue. Inversement, les énantiomères d- et l- du méthylphénidate n'inhibent pas de façon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d'inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés avec le méthylphénidate.

A l'initiation ou à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et de doser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques, le temps de coagulation).

Interactions pharmacodynamiques

+ Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l'efficacité des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension.

+ Médicaments augmentant la pression artérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidate et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voir également rubrique 4.4).

En raison du risque de crise hypertensive, le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou dans les 14 jours précédentes) par des IMAO (voir rubrique 4.3).

+ Consommation d’alcool

L'alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé aux patients de s'abstenir de consommer de l'alcool au cours du traitement.

En cas de concentrations très élevées en alcool, le profil cinétique peut changer vers un modèle de type libération immédiate.

+ Anesthésiques

Il existe un risque d’augmentation soudaine de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque au cours de l’intervention chirurgicale. Si une intervention est prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l’intervention.

+ Agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)

La sécurité d’emploi à long terme du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avec d’autres agonistes alpha-2- adrénergiques centraux n’a pas été évaluée de manière systématique.

+ Médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l'administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Le méthylphénidate augmente principalement les taux extracellulaires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu'il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large population d’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dans le cadre des notifications spontanées.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

L'administration de méthylphénidate pendant la grossesse n'est pas recommandée sauf si le médecin considère que le retard de l'instauration du traitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Allaitement

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel de mères traitées par méthylphénidate.

Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffre indéterminé) pendant la période d'exposition au méthylphénidate a été rapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris après l'interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l'enfant allaité ne peut donc être exclu.

Il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre du/un traitement par méthylphénidate, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du méthylphénidate sur la fertilité chez l’Homme. Chez l’animal, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

RITALINE L.P. a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le méthylphénidate améliore l’attention. Toutefois, il peut provoquer des sensations vertigineuses, une somnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultés d’accommodation, une diplopie ou une vision floue, ainsi que des hallucinations et autres effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis, qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

La liste ci-dessous présente tous les événements indésirables (El) rapportés au cours des études cliniques et les cas rapportés spontanément après la commercialisation de RITALINE L.P. ainsi que les événements indésirables rapportés après administration d'autres formes de chlorhydrate de méthylphénidate. Lorsque la fréquence des El observée avec RITALINE L.P. a été différente de la fréquence observée avec d'autres formulations de méthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases de données a été retenue. Les informations fournies ci-dessous s’appliquent aux enfants, aux adolescents et aux adultes.

Fréquence estimée :

très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100, < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100),

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Peu fréquent : gastro-entérite***.

Affections hématoloqiques et du système lymphatique*

Très rare : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.

Fréquence indéterminée : pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité telles que : œdème angioneurotique, réactions anaphylactiques, œdème auriculaire, réactions bulleuses, réactions exfoliatrices, urticaire, prurit, rash et éruption cutanée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition*

Très fréquent : diminution de l’appétit**

Fréquent : anorexie, diminution modérée de la prise de poids et de la croissance en cas de traitement prolongé chez l'enfant*, perte de poids chez l’adulte*.

Affections psychiatriques*

Très fréquent : insomnie, nervosité.

Fréquent : anorexie, labilité émotionnelle, agressivité*, agitation*, anxiété*, dépression*, irritabilité, comportement anormal, troubles du sommeil**, impatiences**, diminution de la libido***, attaque de panique***, stress***, bruxisme***.

Peu fréquent : troubles psychotiques*, hallucinations auditives, visuelles et tactiles*, colère, idées suicidaires*, altération de l'humeur, mouvements d'humeur, pleurs, tics*, aggravation de tics préexistants ou du syndrome de Gilles de la Tourette*, hypervigilance, tension nerveuse***.

Rare : manie*, désorientation, troubles de la libido.

Très rare : comportement suicidaire (y compris suicide) *, état dépressif transitoire*, pensées anormales, apathie, comportements répétitifs, idées fixes.

Fréquence indéterminée : délires*, troubles de la pensée*, état confusionnel, dépendance, logorrhée.

Des cas d'abus et de dépendance ont été décrits plus fréquemment avec les formulations à libération immédiate.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée.

Fréquent : tremblement**, vertige, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.

Peu fréquent : sédation, akathisie***.

Très rare : convulsions, mouvements choréo-athétosiques, déficit neurologique ischémique réversible, syndrome malin des neuroleptiques (SMN ; les cas étaient mal documentés et dans la plupart de ces cas, les patients prenaient également d’autres médicaments. Par conséquent, le rôle du méthylphénidate n’est pas clair).

Fréquence indéterminée : troubles cérébrovasculaires* (y compris vascularite, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux, artérite cérébrale, occlusion cérébrale), convulsions de type grand mal*, migraine, dysphémie.

Affections oculaires

Peu fréquent : diplopie, vision floue.

Rare : difficultés d'accommodation, mydriase, trouble visuel.

Affections cardiaques*

Fréquent : arythmie, palpitations, tachycardie.

Peu fréquent : douleur thoracique.

Rare : angine de poitrine.

Très rare : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, mort subite d’origine cardiaque.

Fréquence indéterminée : tachycardie supraventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, extrasystoles.

Affections vasculaires*

Fréquent : hypertension, extrémités froides**.

Très rare : artérite et/ou occlusion cérébrale, phénomène de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, douleur pharyngolaryngée, dyspnée**.

Fréquence indéterminée : épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées**, sécheresse buccale**.

Fréquent : douleurs abdominales, diarrhée, gêne épigastrique et vomissements, dyspepsie***, douleurs dentaires***.

Peu fréquent : constipation.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévations des enzymes hépatiques.

Très rare : fonction hépatique anormale, y compris coma hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose**, alopécie, prurit, rash, urticaire.

Peu fréquent : œdème angioneurotique, réactions bulleuses, réactions exfoliatrices.

Rare : éruption maculaire, érythème.

Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, érythème pigmenté fixe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : arthralgie.

Peu fréquent : myalgie, secousses musculaires, tension musculaire***.

Très rare : crampes musculaires.

Fréquence indéterminée : trismus***.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : hématurie.

Fréquence indéterminée : incontinence.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile, priapisme, érection augmentée et érection prolongée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : pyrexie, retard de croissance lors de traitements prolongés chez l'enfant*, sensation de nervosité***, fatigue**, soif***.

Fréquence indéterminée : gêne thoracique, hyperthermie.

Investigations

Fréquent : modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement une augmentation) *, perte de poids*.

Peu fréquent : souffle cardiaque*, augmentation des enzymes hépatiques.

Très rare : augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine, diminution de la numération plaquettaire, numération leucocytaire anormale.

* Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

** Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez des patients adultes et rapporté avec une fréquence plus élevée que chez les enfants et les adolescents.

*** D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées au TDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des études pédiatriques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

La part à libération différée de la formulation du méthylphénidate devra être prise en compte lors du traitement d'un surdosage.

Signes et symptômes

L'intoxication aiguë par le méthylphénidate est due principalement à l'hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, et peut se traduire par : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, transpiration, réactions vasomotrices, céphalée, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase, sécheresse des muqueuses, et rhabdomyolyse.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage au méthylphénidate.

Le médecin qui prend en charge un tel surdosage doit garder à l’esprit qu’une seconde libération de méthylphénidate aura lieu environ 4 heures après l’administration de la forme à libération prolongée de RITALINE L.P.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures d’assistance symptomatiques appropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures et afin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraver l'hyperstimulation déjà existante. Si la symptomatologie n'est pas trop grave et que le patient est conscient, on pourra éliminer le contenu de l'estomac à l'aide de manœuvres émétiques ou d'un lavage gastrique. Avant de procéder à un lavage gastrique, il est nécessaire de contrôler l'agitation et les convulsions (le cas échéant) et de protéger les voies aériennes. Les autres mesures de détoxication intestinale consistent à administrer du charbon activé et un laxatif. En cas d'intoxication sévère, on administrera une benzodiazépine après en avoir évalué soigneusement le dosage, avant de procéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs devront être mis en œuvre pour maintenir une circulation et les échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes de refroidissement peuvent être nécessaires en cas d'hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage au méthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques; psychostimulants, agents utilisés en cas de trouble déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) et nootropiques; sympathomimétiques d'action centrale

Code ATC : N06BA04

RITALINE L.P. est un racémique composé de 1:1 d-méthylphénidate (d-MPH) et I-méthylphénidate (I-MPH). L’isomère d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère I.

Mécanisme d’action

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central agissant davantage sur les activités mentales que sur les activités motrices. Son mode d’action chez l’Homme n’est pas complètement élucidé, mais ses effets stimulants pourraient s’expliquer par une inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau des neurones présynaptiques, augmentant ainsi la quantité de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique. C’est un sympathomimétique indirect.

L’effet stimulant central se manifeste par une augmentation de la capacité de concentration, des performances et de la prise de décision, ainsi que de l’activité psychophysique, et par une inhibition de la fatigue mentale et physique.

Études cliniques chez l’enfant et l’adolescent

RITALINE L.P. a été évaluée au cours d’un essai clinique en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, en double aveugle et randomisé, mené chez 134 enfants âgés de 6 à 12 ans avec un diagnostic de Trouble Déficit de l’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) établi selon les critères de DSM-IV. Ces enfants ont reçu une dose unique quotidienne, le matin, comprise entre 10 et 40 mg/jour de RITALINE L.P. ou un placebo, pendant plus de 2 semaines. La dose optimale pour chaque patient a été déterminée dans la phase de titration de l’étude, avant la randomisation.

Le critère principal d’efficacité était la variation entre le score initial et le score final de la sous-échelle d’évaluation du TDAH-DSM-IV utilisé par les enseignants (CADS-T : Conner’s ADHD DSM-IV – Teachers).

La sous-échelle CADS-T évalue les symptômes d’hyperactivité et d’inattention.

L’analyse du critère principal d’efficacité a montré une différence significative en faveur de RITALINE L.P. (p<0.0001). Un effet thérapeutique statistiquement significatif de RITALINE L.P. versus placebo a également été obtenu lors de l’analyse de tous les critères secondaires d’efficacité, et lors de deux analyses post-hoc réalisées en fonction des sous-types de TDAH (type combiné et type inattentif).

Les résultats d’analyses du critère principal et des critères secondaires sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Sous-échelles du TDAH-DSM-IV utilisés par les parents (CADS-P) et les enseignants (CADS-T) : variation par rapport à la valeur de base

Études cliniques chez l’adulte

RITALINE L.P. a été évaluée dans une étude principale à court et long terme composée de 3 périodes (Période 1 = 9 semaines de traitement à court terme, Période 2 = 5 semaines en ouvert avec RITALINE L.P. à la dose optimale sans contrôle placebo, Période 3 = phase d’arrêt randomisée). Cette étude principale a été complétée par une extension d’étude en ouvert pendant 26 semaines.

L’étude principale était multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 725 patients adultes (395 hommes et 330 femmes) chez lesquels avait été diagnostiqué un TDAH selon les critères définis dans le DSM-IV.

L’efficacité a été évaluée selon l’échelle ADHD-RS du DSM-IV (DSM-IV ADHS-RS) sur le contrôle symptomatique et selon l’échelle d'invalidité de Sheehan (Sheehan Disability Score ou SDS) sur l’amélioration fonctionnelle. Cette efficacité a été définie comme l’évolution des scores totaux respectifs entre le début et la fin de la première période. L‘efficacité sur le contrôle symptomatique, mesurée par la réduction du score DSM-IV ADHD-RS total, était significativement supérieure à celle sous placebo pour l’ensemble des doses de RITALINE L.P. (p<0,0001 pour toutes les doses). L’amélioration fonctionnelle était significativement plus importante avec RITALINE L.P. qu’avec le placebo, pour l’ensemble des doses, se traduisant par une amélioration du score SDS total (p=0,0003 à 40 mg, p=0,0176 à 60 mg, p<0,0001 à 80 mg) (voir Tableau 2).

Les objectifs secondaires étaient évalués via des échelles d’évaluation réalisées par le médecin [CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement), CGI-S (Clinical Global Improvement- Severity)], des échelles d’auto-évaluation [ASRS (Adult Self-Rating Scale)] et des échelles d’évaluation réalisées par un observateur [CAARS O:S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version)]. Les résultats étaient en faveur de RITALINE L.P. par rapport au placebo pour toutes les évaluations de la Période 1.

Tableau 2 : Analyse de l’amélioration du score total DSM-IV ADHD-RS entre le début et la fin de la Période 1, et du score total SDS par traitement / (LOCF*) durant la Période 1

		RITALINE L.P. 40 mg	RITALINE L.P. 60 mg	RITALINE L.P. 80 mg	Placebo
Amélioration du score DSM-IV ADHD RS par rapport au score initial	N	160	155	156	161
	Moyenne LS*	15,45	14,71	16,36	9,35
	Valeur de p****	<0,0001	<0,0001	<0,0001
	Niveau de significativité	0,0167	0,0208	0,0313
Amélioration du score total SDS par rapport au score initial	N	151	146	148	152
	Moyenne LS	5,89	4,9	6,47	3,03
	Valeur de p****	0,0003	0,0176	<0,0001
	Niveau de significativité***	0,0167	0,0208	0,0313

* LOCF (Last Observation Carried Forward) : En utilisant la dernière visite de chaque patient ayant des données de la phase à doses fixes de 6 semaines de la Période 1.

** Moyenne LS - Moyenne des moindres carrés : Moyenne des moindres carrés des écarts estimée par un modèle d’Analyse de Covariance (ANCOVA), avec le groupe de traitement et le centre comme facteurs et les valeurs de base du score total DSM-IV SDHD RS et du score total SDS comme covariables.

*** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

****Valeur de p : se réfère à la comparaison vs placebo

Le maintien de l’effet de RITALINE L.P. a été évalué en mesurant les taux d’échecs du traitement dans les groupes RITALINE L.P. et placebo à la fin de la période de maintien de 6 mois (voir Tableau 3). Après optimisation de la dose de RITALINE L.P. pendant la Période 2, le contrôle de la maladie s’est maintenu chez environ 79% des patients pendant une période d’au moins 6 mois (p<0,0001 vs placebo). Un odds ratio de 0,3 suggère que le risque d’échec du traitement est 3 fois plus important dans le groupe placebo par rapport à la RITALINE L.P.

Tableau 3 : Pourcentage d’échecs du traitement pendant la Période 3

			RITALINE L.P. (toutes doses) vs placebo
	RITALINE® L.P. (toutes doses) N=352 n (%)	Placebo N=115 n (%)	Odds ratio (95% IC)	Valeur de p* (niveau de significativité**)
Echec du traitement	75 (21,3)	57 (49,6)	0,3 (0,2-0,4)	<0,0001 (0,0500)
Pas d’échec du traitement	277 (78,7)	58 (50,4)

* Valeur de p bilatéral basée sur la comparaison entre chaque groupe de RITALINE L.P. et le groupe placebo en utilisant un modèle de régression logistique.

** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

Les patients entrés dans la Période 3 avaient reçu 5 à 14 semaines de traitement par RITALINE L.P. durant les Périodes 1 et 2. Il n’a pas été observé plus de signes de sevrage ou d’effets de rebond chez les patients affectés au groupe placebo pendant la Période 3 par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement par RITALINE L.P.

Au cours du traitement à court terme, les femmes et les hommes ont présenté une amélioration statistiquement meilleure du DSM-IV TDAH RS par rapport au placebo dans tous les groupes de dose de RITALINE. Pour les hommes, la meilleure amélioration numérique du score a été obtenue avec RITALINE L.P. 80 mg, tandis que pour les femmes, la meilleure amélioration a été atteinte dans le groupe le plus bas RITALINE L.P. 40 mg. Cette tendance n'était pas significative et n'a pas été observée pendant le traitement à long terme. Une incidence légèrement plus élevée d'événements Indésirables (EI) a été observée chez les femmes par rapport aux hommes; cependant, en général, un profil de sécurité similaire a été démontré pour les hommes et les femmes. Par conséquent, la dose doit être adaptée individuellement (dose maximale possible 80 mg / j). Le schéma posologique qui permet d’obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible doit être utilisé.

L'extension en ouvert de l'étude principale pendant 26 semaines de RITALINE L.P. chez 298 patients adultes souffrant de TDAH a confirmé la sécurité à long terme de RITALINE L.P. En combinant l'exposition continue de RITALINE L.P. de tous les patients traités dans l’étude principale et dans l'extension, un total de 354 patients a reçu RITALINE L.P. en continu pendant une durée > 6 mois et 136 patients pendant une durée > 12 mois.

Aucun effet indésirable grave inattendu n’a été observé dans cette extension d’étude. Le profil de sécurité de RITALINE L.P. n'a pas changé avec l’allongement de la durée du traitement chez les patients adultes souffrant de TDAH. Le profil d’effets indésirables observé dans l’extension d’étude était semblable à celui observé dans l'étude principale. Cependant, la fréquence totale des effets indésirables et de certains effets indésirables spécifiques a augmenté avec le temps d'exposition (< 2 mois par rapport à > 12 mois).

Cette augmentation de la fréquence avec le traitement à long terme a été rapportée pour la diminution du poids, les insomnies/insomnies initiales/les troubles du sommeil, l'humeur dépressive (tandis que la dépression a diminué au cours du temps (0 % pour la période > 12 mois)), l'hypertension artérielle, la tachycardie et les palpitations.

Tachycardie : Au départ, le pourcentage de patients avec une fréquence cardiaque > 100 battements par minute (bpm) était très faible (0,4% dans le groupe RITALINE L.P. et 0,6% dans le groupe placebo). Pendant le traitement à court terme avec RITALINE L.P., 11,3% de ceux qui avaient une fréquence cardiaque de base normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites pendant le traitement à court terme (et seulement 2,2% dans le groupe placebo). Pendant le traitement à long terme, 8,6% contre 3,4% (Ritaline L.P. vs placebo) de ceux dont la fréquence cardiaque de base était normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La prise orale de RITALINE L.P. (gélule à libération prolongée), chez des enfants/adolescents présentant des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité et chez des adultes, a montré que le méthylphénidate était rapidement absorbé et présentait un profil bimodal de concentration plasmatique en fonction du temps (c.-à-d. deux pics distincts espacés d’environ quatre heures).

50 % de la substance active est contenue dans des billes à libération immédiate, produisant une concentration maximale initiale au bout d’environ 1 à 2 heures. Les 50 % restants du méthylphénidate sont contenus dans des billes à libération différée, qui se dissolvent au bout d’environ 4 heures et génèrent un second pic de concentration plasmatique 5 à 7 heures après administration.

La courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de RITALINE L.P. administrée une fois par jour est comparable à celle obtenue avec une dose totale similaire de méthylphénidate à libération immédiate (RITALINE 10 mg comprimés, par exemple) administrée deux fois par jour (à 4 heures d’intervalle).

Les fluctuations entre les concentrations plasmatiques maximales et minimales du méthylphénidate sont plus faibles avec RITALINE L.P. administrée une fois par jour qu’avec RITALINE comprimés administrée deux fois par jour.

Effets des aliments

Il n’y a pas de différence significative au niveau de la pharmacocinétique lors d’une prise de RITALINE L.P. avec un petit déjeuner riche en graisses ou avec de la compote de pommes, par comparaison avec une prise à jeun. Cependant, la nourriture ralentit l'absorption et les niveaux de C_max sont atteints environ 1 heure plus tard que lorsque les individus jeûnaient. Aucune libération soudaine de la totalité du méthylphénidate contenu dans RITALINE L.P. n’a été mise en évidence lors d’une prise en présence ou en l’absence de nourriture.

Pour les patients dans l’incapacité d’avaler la gélule de RITALINE L.P., la gélule peut être ouverte afin d’en mélanger le contenu avec un peu de nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le méthylphénidate et ses métabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 10-33%).

Le volume de distribution apparent est d’environ 13 L/kg après administration par voie orale et 2,23 L/kg (2,65 ± 1,11 L/kg pour le MPH-d et 1,80 ± 0,91 L/kg pour le MPH-l) après administration d’une dose unique par voie intraveineuse chez des volontaires sains adultes. La concentration plasmatique du méthylphénidate diminue de façon bi-exponentielle après administration par voie orale. Le méthylphénidate traverse facilement la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique (acide ritalinique), sont atteintes environ 2 heures après l’administration du méthylphénidate et sont environ 30-50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée (méthylphénidate).

La demi-vie d’élimination de l’acide ritalinique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 L/h/kg. Les métabolites hydroxylés (hydroxyméthylphénidate et acide hydroxyritalinique notamment) ne sont décelables qu’en faibles quantités. L’activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée (méthylphénidate). L’acide ritalinique n’exerce aucune activité pharmacologique pertinente.

Élimination

Chez l’adulte, la demi-vie d’élimination plasmatique du méthylphénidate après administration de RITALINE L.P. est d’environ 3,3 heures. La clairance systémique après une dose intraveineuse unique de méthylphénidate est de 0,565 L/h/kg (0,40 ± 0,12 L/h/kg pour le d-MPH et 0,73 ± 0,28 L/h/kg pour le l-MPH) chez des volontaires adultes sains.

Après administration orale, 78 à 97 % de la dose est excrétée dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites, et ce en 48 à 96 heures.

On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (<1%). La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’acide ritalinique (60-86%), probablement indépendamment du pH.

Populations spéciales

Effet de l’âge : La pharmacocinétique du méthylphénidate ne présente pas de différence apparente entre les enfants hyperactifs (de 6 à 13 ans) et les adultes sains.

Insuffisants rénaux : Les données relatives à l’élimination chez les patients ayant une fonction rénale normale suggèrent que l’excrétion rénale du méthylphénidate inchangé ne devrait pratiquement pas être réduite en présence d’une insuffisance rénale. En revanche, l’excrétion rénale de l’acide ritalinique pourrait être réduite. L’activité pharmacodynamique de l’acide ritalinique étant très limitée voire nulle, son rôle thérapeutique est de faible importance.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat pendant toute leur vie, ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiques uniquement chez les souris mâles. L'extrapolation de ces résultats à l'espèce humaine n'est pas connue.

Fertilité

Le méthylphénidate n'a pas modifié les fonctions de reproduction, ni la fertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la dose recommandée en clinique.

Gestation, développement embryonnaire/fœtal

Le méthylphénidate n'est pas considéré comme étant tératogène chez le rat et le lapin. Une toxicité fœtale (c'est-à-dire perte totale de la portée) et maternelle a été rapportée chez le rat à doses maternotoxiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule :

Copolymère d'ammonio méthacrylate type B, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), macrogol 6000, sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs), talc, citrate de triéthyle.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), encre d’impression, brun.

Encre d’impression, brun :

Gomme laque (E904), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène. Boîte de 28, 30 ou 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

INFECTOPHARM ARZNEIMITTEL UND CONSILIUM GMBH

VON-HUMBOLDT-STRASSE 1

64646 HEPPENHEIM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 416 865 3 5 : 28 gélules en flacon (PEHD)

· 34009 416 867 6 4 : 30 gélules en flacon (PEHD)

· 34009 579 745 7 2 : 100 gélules en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.

Renouvellement non restreint.

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