ANSM - Mis à jour le : 17/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide pamidronique .......................................................................................................... 2,527 mg

Sous forme de pamidronate de sodium ............................................................................... 3,000 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 15 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 30 ml de solution à diluer pour perfusion contient 90 mg de pamidronate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est indiqué pour le traitement des états liés à l'augmentation de l'activité ostéoclastique :

· Hypercalcémies d'origine maligne,

· Lésions ostéolytiques chez des patients présentant des métastases osseuses associées à un cancer du sein,

· Myélome multiple de stade III.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypercalcémie d'origine maligne :

Les patients doivent être réhydratés de façon appropriée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % avant et pendant l’administration de pamidronate de sodium (voir rubrique 4.4).

La dose totale de pamidronate de sodium recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction de la valeur initiale de la calcémie. Les indications suivantes ont été établies à partir de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de la protidémie ou de l'albuminémie chez des patients réhydratés.

Tableau 1

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs. La dose maximale par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'une cure initiale ou des cures ultérieures.

Des doses plus fortes n'ont pas amélioré la réponse clinique.

Une diminution significative de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration du pamidronate de sodium et la normalisation est habituellement atteinte en 3 à 7 jours. Si la calcémie n'est pas normalisée dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique actuelle laisse supposer une diminution de l'efficacité thérapeutique du pamidronate de sodium en cas d'administration réitérée du produit.

Lésions ostéolytiques dans le myélome multiple :

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques des métastases osseuses associées à un cancer du sein :

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à intervalles de 3 semaines, afin de coïncider avec la chimiothérapie, si nécessaire.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce qu’une diminution importante de l'état général du patient soit constatée.

Insuffisance rénale :

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf en cas d'hypercalcémie d'origine maligne mettant en jeu le pronostic vital lorsque le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Comme avec les autres bisphosphonates intraveineux, une surveillance de la fonction rénale est recommandée avec, par exemple, une mesure de la créatinine sérique avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses ou un myélome multiple et montrant des signes de détérioration de la fonction rénale, le traitement par le pamidronate de sodium devra être suspendu jusqu'à récupération de la fonction rénale à un niveau ne différant pas de plus de 10 % de son état initial.

Cette recommandation est basée sur une étude clinique, dans laquelle la détérioration de la fonction rénale est définie comme ci-dessous :

· Pour les patients avec un taux initial de créatinine normal, une augmentation de 0,5 mg/dl.

· Pour les patients avec un taux initial de créatinine anormal, une augmentation de 1,0 mg/dl.

Une étude pharmacocinétique effectuée chez des patients atteints de cancer ayant une fonction rénale normale ou altérée indique que l'ajustement des doses n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 61 et 90 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min). Chez ces patients, le débit de perfusion ne devra pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 20 à 22 mg/h).

Insuffisance hépatique :

Une étude pharmacocinétique indique qu’aucun ajustement des doses n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à légère. Il n'existe aucune donnée publiée sur l'utilisation de pamidronate de sodium chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée chez ces patients pour le pamidronate de sodium (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est une solution à diluer pour perfusion doit donc toujours être dilué avant utilisation dans une solution pour perfusion exempte de calcium (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %). La solution obtenue doit être perfusée lentement (voir aussi rubrique 4.4).

Pour l'information concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion, voir rubrique 6.6.

Le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 60 mg/heure (1 mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution à perfuser ne doit pas excéder 90 mg/250 ml. Une dose de 90 mg doit être habituellement administrée dans 250 ml de solution perfusée en 2 heures. Chez les patients présentant un myélome multiple et ceux présentant une hypercalcémie d'origine maligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg en 4 heures et dans 500 ml. La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales au site d'administration.

Le pamidronate de sodium doit être administré sous la surveillance d'un médecin et en présence d'installations permettant le contrôle des effets cliniques et biochimiques. Les patients traités par PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml doivent recevoir la notice et la carte patient.

N'utiliser que des solutions diluées fraîchement préparées et limpides!

4.3. Contre-indications  

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est contre-indiqué dans les cas de :

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Général

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doit jamais être administré par injection intraveineuse en bolus. Il doit donc toujours être dilué au préalable et administré en perfusion lente (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être évalués avant l’administration de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés. Ceci est particulièrement important pour les patients suivant un traitement diurétique.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie dont la calcémie et la phosphatémie, doivent être contrôlés à la suite de l’initiation du traitement avec le PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Les patients ayant subi une chirurgie de la thyroïde sont susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Des convulsions sont apparues chez quelques patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne en raison des modifications électrolytiques associées à la tumeur et à son traitement.

Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (symptômes pseudo-grippaux) peut aussi contribuer à cette aggravation.

Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique régulière.

La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Ce médicament contient 0,65 mmol de sodium pour la dose maximum (90 mg). En tenir compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Insuffisance rénale

Les bisphosphonates, y compris PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, ont été associés à une toxicité rénale se traduisant par une détérioration de la fonction rénale et une insuffisance rénale potentielle. Des cas de détérioration rénale, de progression vers une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportés chez des patients après administration de la dose initiale ou une dose unique de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Une détérioration de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale) a également été rapportée après un traitement prolongé par le PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml chez des patients atteints de myélome multiple.

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est excrété sous forme inchangée principalement par voie rénale (voir rubrique 5.2). Ainsi, le risque d'effets indésirables rénaux peut donc être majoré chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale.

Compte tenu du risque de détérioration cliniquement significative de la fonction rénale, susceptible d'évoluer vers une insuffisance rénale, les doses uniques de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doivent pas dépasser 90 mg, et le temps de perfusion recommandé doit être respecté (voir rubrique 4.2).

Comme avec d'autres bisphosphonates i.v., une surveillance rénale est recommandée, par exemple en déterminant la créatininémie avant chaque dose de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml.

Les patients recevant des perfusions de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml fréquentes pendant une durée prolongée, et ceux présentant une pathologie rénale préexistante ou une prédisposition à une insuffisance rénale (par exemple les patients atteints d'un myélome malin et/ou d'une hypercalcémie d'origine maligne), doivent subir des contrôles biologiques périodiques standards et une évaluation clinique périodique des paramètres de la fonction rénale avant chaque dose de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml.

L'administration doit être interrompue en cas de détérioration de la fonction rénale chez les patients recevant PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml pour des métastases osseuses ou un myélome multiple (voir rubrique 4.2).

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doit pas être administré conjointement à d'autres bisphosphonates, leurs effets combinés n'ayant fait l'objet d'aucune étude.

Insuffisance hépatique

Aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car il n'y a aucune donnée clinique disponible (voir rubrique 4.2).

Administration de suppléments de calcium et de vitamine D

En l'absence d'hypercalcémie, les patients souffrant de métastases osseuses principalement lytiques ou de myélome multiple et exposés au risque de carence en calcium ou en vitamine D, et les patients souffrant de la maladie osseuse de Paget, doivent recevoir des compléments oraux de calcium et de vitamine D afin de réduire le risque d'hypocalcémie.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été signalée au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par pamidronate.

Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche, sauf en cas de situations d’urgence médicale.

Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Lors de l’évaluation du risque de développement d’une ONM chez les patients, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :

· Puissance d’action du bisphosphonate (le risque est plus élevé pour les molécules très puissantes), voie d’administration (risque plus élevé en cas d’administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate

· Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

· Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête, corticoïdes

· Antécédents d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires et dentiers mal fixés

Tous les patients doivent être encouragés à avoir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non cicatrisation des plaies ou un écoulement au cours du traitement par PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Pendant la durée du traitement, des interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence, qu’après un examen approfondi et à distance des injections de pamidronate.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonate, les interventions de chirurgie dentaire peuvent exacerber cette ONM.

Pour les patients qui doivent subir une intervention dentaire, il n’existe aucune donnée disponible qui indique que l’interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM.

Une interruption temporaire du traitement par pamidronate doit être considérée jusqu’à résolution complète de l’ONM et si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Douleurs musculo-squelettiques

En phase de post-commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires, sévères et parfois invalidantes, ont été décrites chez des patients prenant des bisphosphonates. Ces rapports ont été cependant peu fréquents. Cette classe de médicaments inclut PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml (pamidronate de sodium pour perfusion). Le délai de survenue des symptômes a varié d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes se sont atténués chez la plupart des patients à l’arrêt du médicament. Dans un sous-groupe, ils ont récidivé lors d’une réexposition au même médicament ou à un autre bisphosphonate.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le pamidronate de sodium a été administré en même temps que d'autres produits anticancéreux sans qu'il y ait eu d'interaction significative.

Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, en même temps que d'autres bisphosphonates (voir aussi rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agents hypocalcémiants et de calcitonine peut provoquer une hypocalcémie et les signes cliniques associés (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate de sodium a été associé avec succès à la calcitonine, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Des précautions sont indispensables lorsque le pamidronate de sodium est utilisé avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque de dysfonction rénale peut être aggravé par l’association du pamidronate de sodium et de la thalidomide.

Il faut être prudent lors de l’administration de pamidronate avec des médicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l’ONM a été observée chez des patients traités simultanément par ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du pamidronate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ne mettent pas en évidence de façon catégorique de tératogénicité. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau-né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostasie calcique. Lorsqu'il est administré pendant toute la durée de la gestation chez l'animal, le pamidronate est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.

Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, le pamidronate ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies lorsque le pronostic vital est engagé.

Allaitement

Un très petit nombre de données indique que le pamidronate est présent dans le lait maternel à des concentrations inférieures à la limite de détection. De plus, la biodisponibilité orale est faible, de sorte que l’absorption totale du pamidronate par le nourrisson allaité est peu probable. Cependant, compte tenu de l’expérience extrêmement limitée et du risque que le pamidronate ait un impact important sur la minéralisation osseuse, l’allaitement au cours du traitement est déconseillé.

Fertilité

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis des rares risques de somnolence et/ou de vertiges qui peuvent survenir après la perfusion de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Et dans ces cas, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines potentiellement dangereuses ou exercer des activités qui peuvent devenir dangereuses en raison d'une baisse de la vigilance.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions indésirables au pamidronate de sodium sont habituellement légères et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents sont une hypocalcémie asymptomatique et une fièvre (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) qui se manifeste généralement dans les premières 48 heures suivant l'administration de la première dose. La fièvre disparaît généralement spontanément et ne requiert pas de traitement.

Les réactions « pseudo-grippales » aiguës ne surviennent en général que lors de la première perfusion de pamidronate. Une inflammation locale des tissus au site d’administration apparaît fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10), en particulier à forte dose.

L'ostéonécrose de la mâchoire :

Des cas d’ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml (voir rubrique 4.4). Une grande partie de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et par des corticoïdes, et présentaient des signes d’infection locale, notamment l’ostéomyélite. La majorité des cas rapportés concernent des patients atteints d’un cancer après une extraction dentaire ou autres interventions de chirurgie dentaire.

Fibrillation artriale :

Lors de la comparaison des effets indésirables du zolédronate (4 mg) et du pamidronate (90 mg) dans le cadre d'un essai clinique, les fibrillations artriales ont été plus nombreuses dans le groupe pamidronate (12/556, 2,2 %) que dans le groupe zolédronate (3/563, 0,5 %). Auparavant, il avait été observé dans un essai clinique portant sur des femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose que les patientes traitées par l'acide zolédronique (5 mg) présentaient un taux accru d'effets indésirables graves de type fibrillation artriale par rapport au placebo (1,3 % contre 0,6 %). Le mécanisme à l'origine de l'incidence accrue des fibrillations artriales associées aux traitements par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas élucidé.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par ordre de fréquence décroissante, en utilisant les conventions suivantes pour l’estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients qui auraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas où surviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques telles que paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de gluconate de calcium.

Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par le pamidronate entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation bisphosphonates, code ATC : M05BA03.

Mécanisme d’action

Le pamidronate de sodium, substance active de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate de sodium sur l'hypercalcémie d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie. Une dose de 90 mg normalise la calcémie chez plus de 90 % des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux d'hormone para-thyroïdienne plasmatique chez les patients convenablement réhydratés.

Les taux sériques de protéine apparentée à l'hormone para-thyroïdienne (PTHrP) sont inversement proportionnels à la réponse au traitement par le pamidronate. Les médicaments qui inhibent la réabsorption tubulaire du calcium ou la sécrétion de PTHrP peuvent être utiles chez les patients qui ne répondent pas au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate de sodium améliore le DFG et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate réduit les complications osseuses et leurs conséquences (fractures non vertébrales, recours à la chirurgie et à la radiothérapie) et retarde la survenue du premier incident.

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses objectivées sur le plan clinique. Chez les femmes présentant des scintigraphies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.

Une méta-analyse sur les bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients qu'il est nécessaire de traiter pour prévenir une fracture vertébrale était de 10 et le nombre de patients à traiter pour prévenir une douleur chez un patient était de 11, les meilleurs résultats étant observés avec le pamidronate et le clodronate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le pamidronate a une affinité importante pour les tissus calcifiés, et l'élimination du pamidronate de l'organisme a été partielle pendant la période des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont par conséquent considérés comme le site « d'élimination apparente ».

Absorption

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les concentrations apparentes à l'équilibre sont atteintes lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur une heure.

Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenu dans le corps après administration de différentes doses (30-90 mg) de pamidronate de sodium indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsi l'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Élimination

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures.

A l'issue des études expérimentales, la fraction restante de la dose est retenue dans le corps.

L'étude de l'élimination urinaire du pamidronate permet de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. Les clairances plasmatique et rénale totales rapportées sont, respectivement de 88-254 ml/min et 38-60 ml/min. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min, et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont insignifiantes. L'insuffisance hépatique ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique du pamidronate de sodium. Pourtant, en l'absence de données cliniques disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, nous ne pouvons pas émettre de recommandations pour cette catégorie de patients. PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, présente peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir rubrique 5.2 ci-dessus).

Une étude de pharmacocinétique réalisée chez des patients atteints de cancer n'a pas montré de différence pour l'ASC plasmatique du pamidronate entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'ASC du pamidronate était approximativement 3 fois plus importante que chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez les rates gestantes, il a été observé que le pamidronate traversait le placenta et s'accumulait dans les os du fœtus d'une façon similaire à celle observée chez les animaux adultes. Il a été montré que le pamidronate de sodium allongeait la durée de la gestation et de la parturition des rates conduisant à un accroissement de la mortalité des ratons quand il est administré par voie orale à des doses journalières de 60 mg/kg (équivalant à peu près à 1,2 mg/kg par voie intraveineuse) et supérieures (0,7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme pour une perfusion intraveineuse unique).

Il n'y a pas de preuve tangible de tératogénicité dans les études avec administration intraveineuse de pamidronate de sodium à des rates gestantes, bien que des doses importantes (12 et 15 mg/kg/jour) étaient associées à une toxicité maternelle et à des anomalies de développement fœtal (œdème fœtal et os raccourcis) et des doses de 6mg/kg et au-delà à une ossification réduite. Des doses intraveineuses plus faibles de pamidronate de sodium (1-6 mg/kg/jour) ont perturbé (détresse du pré-partum et fœtotoxicité) la parturition normale chez la rate. Ces effets : anomalies du développement fœtal, parturition prolongée et taux réduit de ratons survivants étaient probablement causés par une diminution de la concentration de calcium sérique maternelle.

Seules de faibles doses administrées par voie intraveineuse ont été étudiées chez des lapines gestantes, en raison de la toxicité maternelle. La dose la plus élevée utilisée (1,5 mg/kg/jour) était associée à un taux de résorption accru et une ossification réduite. Toutefois, aucune tératogénicité n'a été observée.

La toxicité du pamidronate est caractérisée par des effets directs (cytotoxiques) sur les organes fortement irrigués tels que l'estomac, les poumons et les reins. Dans les études chez l'animal, après administration par voie intraveineuse, des lésions tubulaires étaient les principaux effets toxiques du traitement.

Carcinogénèse et mutagenèse :

L'administration journalière par voie orale de pamidronate de sodium n'a mis en évidence aucune activité carcinogène lors d'une étude sur 80 semaines et lors d'une étude sur 104 semaines chez des souris.

La batterie de tests standards, avec recherche de mutations géniques ou d'anomalies chromosomiques, n'a mis en évidence aucune activité génotoxique du pamidronate de sodium.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents. Il ne doit pas être ajouté à des solutions intraveineuses contenant du calcium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les solutions de pamidronate de sodium ne sont pas solubles dans les solutions nutritionnelles lipophiles, par exemple, l'huile de soja.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture du flacon : 4 ans.

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 96 heures à 25° C après dilution dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas d'une utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait été réalisée sous conditions contrôlées et aseptiques.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnement multiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

10 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnement multiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

20 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnement multiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

30 ml en flacon ((verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnement multiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le produit doit être dilué dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % avant son administration. Les concentrations de pamidronate dans la solution de perfusion ne devront pas excéder 90 mg/250 ml.

Ne pas utiliser la solution en présence de particules.

Toute fraction non utilisée devra être éliminée.

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usage unique.

La solution diluée pour perfusion doit être inspectée visuellement et ne doivent être utilisées que les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 365 044-8 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 045-4 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 046-0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 047-7 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 048-3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 050-8 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 051-4 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 052-0 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 053-7 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 054-3 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 056-6 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 057-2 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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