ANSM - Mis à jour le : 09/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYRELEZ L.P. 120 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lanréotide (sous forme d’acétate de lanréotide).................................................................... 120 mg

Pour une seringue préremplie.

La seringue préremplie contient une solution sursaturée d’acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l’injection d’une dose de 120 mg de lanréotide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Formulation semi-solide blanche à jaune pâle pratiquement exempte de particules étrangères.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYRELEZ L.P. est indiqué pour :

· Traitement des personnes atteintes d’acromégalie, lorsque les taux circulants d’hormone de croissance (GH) et/ou d’IGF-1 (insulin-like growth factor-1 ou facteur de croissance analogue à l’insuline-1) ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou chez les patients qui nécessitent un traitement médicamenteux pour toute autre raison

· Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur (voir rubrique 5.1).

· Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Acromégalie La dose de départ recommandée est de 60 à 120 mg tous les 28 jours.

La dose peut varier en fonction de la réponse du patient (jugée par symptomatologie et/ou effet biochimique) ou de l’expérience possible du patient avec les analogues de la somatostatine.

Par exemple :

· Chez les patients préalablement traités au lanréotide L.P. 30 mg avec une dose tous les 14 jours, la dose initiale de MYRELEZ L.P. doit être de 60 mg tous les 28 jours

· Chez les patients précédemment traités au lanréotide L.P. 30 mg avec une dose tous les 10 jours, la dose initiale de MYRELEZ L.P. doit être de 90 mg tous les 28 jours.

La dose doit être individualisée en fonction de la réponse du patient (évaluée par une réduction des symptômes et/ou une réduction des taux de GH et/ou d’IGF-1).

· Chez les patients chez qui les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques ne sont pas suffisamment contrôlés (concentrations de GH demeurant supérieures à 2,5 ng/mL [environ 5 mU/l] ou IGF-1 supérieure à la normale [en fonction de l’âge]), la dose de MYRELEZ L.P. peut être augmentée jusqu’à un maximum de 120 mg tous les 28 jours.

· Si un contrôle complet est obtenu (basé sur des taux de GH inférieurs à 1 ng/mL, une normalisation des taux d’IGF1 et/ou la disparition des symptômes), la dose peut être réduite.

Les patients bien contrôlés sous un analogue de la somatostatine peuvent également être traités par MYRELEZ L.P. 120 mg tous les 42 à 56 jours (6 à 8 semaines).

Un suivi à long terme des symptômes et des taux de GH et d’IGF-1 doit être systématiquement instauré chez tous les patients.

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur

La dose recommandée est d’une injection de MYRELEZ L.P. 120 mg tous les 28 jours. Le traitement par MYRELEZ L.P. doit se poursuivre aussi longtemps que nécessaire pour parvenir au contrôle de la tumeur.

Traitement des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines

La dose de départ recommandée est de 60 à 120 mg tous les 28 jours.

La dose doit être ajustée en fonction du degré de soulagement symptomatique obtenu.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de la largeur de la marge thérapeutique du lanréotide (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Chez les patients âgés, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de la largeur de la marge thérapeutique du lanréotide (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

MYRELEZ L.P. n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison du manque de données concernant sa sécurité et son efficacité.

Mode d’administration

MYRELEZ L.P. doit être injectée par injection sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse.

Chez les patients qui reçoivent une dose stable de MYRELEZ L.P. et après une formation appropriée, le produit peut être administré par le patient lui-même ou par une personne formée à cet effet. En cas d’auto-injection, l’injection doit être administrée dans la région supéro-externe de la cuisse.

La décision d’administration par le patient ou par une autre personne formée doit être prise par un professionnel de santé.

Quel que soit le site d’injection, la peau ne doit pas être pincée et l’aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections doivent être réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au principe actif, à la somatostatine ou aux peptides apparentés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs biliaires. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Des cas de calculs biliaires entraînant des complications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite, ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas de suspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide et traiter de manière appropriée.

Des études pharmacologiques chez l’animal et chez l’homme ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Dès lors, les patients traités au lanréotide sont susceptibles de présenter une hypoglycémie ou une hyperglycémie. La glycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par le lanréotide ou lors de toute modification de posologie et le traitement antidiabétique doit être ajusté en conséquence.

Une légère réduction de la fonction thyroïdienne a été observée au cours du traitement par le lanréotide chez les patients souffrant d’acromégalie, même si une hypothyroïdie clinique est rare (< 1%). Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être réalisés si cliniquement indiqué.

Chez les patients sans problèmes cardiaques sous-jacents, le lanréotide peut entraîner une diminution de la fréquence cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. Chez les patients qui souffrent de pathologies cardiaques avant le traitement au lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est de mise lors de l’instauration d’un traitement au lanréotide chez des patients atteints de bradycardie (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent entraîner une diminution de l’absorption intestinale des médicaments administrés simultanément, notamment de la ciclosporine. L’administration concomitante de ciclosporine et de lanréotide est susceptible de diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine et peut donc nécessiter un ajustement de la dose de ciclosporine afin de maintenir des taux thérapeutiques.

Des interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables car le lanréotide se lie modérément aux protéines sériques.

Selon des données limitées de la littérature, l’administration concomitante d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la disponibilité de la bromocriptine.

L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (par ex. bêtabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution de la fréquence cardiaque induite par le lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire.

Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des composés métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, ce qui pourrait être dû à l’inhibition de l’hormone de croissance. Un tel effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (par ex. quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du lanréotide chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais aucune preuve d’effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’Homme est inconnu.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de MYRELEZ L.P. pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. MYRELEZ ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez la ratte en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien qu’aucun effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ait été établi, des vertiges ont été rapportés avec MYRELEZ L.P. 120 mg. En cas de survenue de tels effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés par des patients souffrant d’acromégalie et de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide au cours des études cliniques sont repris sous le système d’organes correspondant selon la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par le lanréotide sont des troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et des réactions au site d’injection (douleur, nodules et indurations).

Le profil de tolérance observé est similaire pour toutes les indications.

* sur la base d’un ensemble d’études effectuées chez des patients souffrant d’acromégalie

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées chez des patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, somatostatine et analogues, code ATC : H01C B03.

Mécanisme d’action

Le lanréotide est un octapeptide dérivé de la somatostatine endogène. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs humains à la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L’activité au niveau des récepteurs humains SSTR 2 et 5 est considérée comme le principal mécanisme responsable de l’inhibition de l’hormone de croissance. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d’action plus longue.

Comme la somatostatine, le lanréotide inhibe la sécrétion exocrine comprenant la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n’a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) dans l’urine des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe fortement l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandiale. Il diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Il diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités à long terme.

Au cours d’une étude ouverte, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire diagnostiqué et non traités préalablement.

63% des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20% (critère principal d’efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95% : 52%-73%). À la semaine 48, le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8%. La concentration de GH était inférieure à 2,5 μg/l chez 77,8% des patients et la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50% des patients. 43,5% des patients ont présenté à la fois une concentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH inférieure à 2,5 µg/l. Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d’acromégalie tels que fatigue (56,5%), transpiration excessive (66,1%), arthralgies (59,7%) et gonflement des tissus mous (66,1%). Une moindre proportion de patients ont présenté une amélioration des céphalées (38,7%). Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d’IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’est maintenue pendant 48 semaines. L’étude a exclu les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée fixe de 96 semaines a été menée en vue d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide L.P. 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l’’entrée dans l’étude et de la présence/absence de progression à l’état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ou critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) au cours d’une phase de sélection d’une durée de 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou modérément différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l’intestin moyen (35,8%), de l’intestin postérieur (6,9%) ou d’origine autre/inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette inférieure du grade 2 (G2) (définie soit par un index de prolifération Ki67 > 2% et ≤ 10%). Le grade n’était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération cellulaire plus élevé (Ki67 > 10% et ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (index Ki67 > 20%) étaient exclus de l’étude.

Au total, la charge tumorale hépatique était ≤ 10% comprise entre 10 et 25% et > 25% chez 52,5% des patients, 14,5% et 33%.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L’analyse de la SSP était basée sur une évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de manière centralisée et indépendante.

Tableau 1 : Résultats d’efficacité de l’étude de phase III

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de survie sans progression

L’effet bénéfique du lanréotide L.P. sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l’était initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide L.P. a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l’intestin moyen ou une origine autre/inconnue, ainsi que dans la population totale de l’étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l’intestin postérieur (14/204) l’interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels

Note : Tous les ratios de risque expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l’état initial, traitement antérieur à l’inclusion dans l’étude et le facteur identifié sur l’axe vertical.

Dans l’étude d’extension, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo à un traitement ouvert par le lanréotide.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l’acromégalie et le gigantisme d’origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l’exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5% du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5% était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de lanréotide L.P. 60, 90 et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (C_max) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/mL. La C_max est atteinte le jour de l’administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d’élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/mL. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4%.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de lanréotide L.P. 60, 90 et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/mL. La C_max est atteinte le jour de l’administration après 6,6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/mL.

Les concentrations sériques de lanréotide à l’équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines de lanréotide L.P. 60, 90 et 120 mg, la C_max à l’équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/mL et la C_min est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/mL. L’index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108%.

Après injection sous-cutanée profonde de lanréotide L.P. 60, 90 et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une C_max moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/mL, atteinte au cours du 1^er jour suivant une injection unique, lors d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide L.P. 120 mg, Les concentrations à l’équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide L.P. 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu’à la dernière mesure (jusqu’à 96 semaines suivant la première injection). À l’équilibre, la C_max moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/mL et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/mL. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

Insuffisance hépatique/rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et de l’ASC. En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30%. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d’insuffisance hépatique.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé lors d’une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d’une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide L.P. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n’ont pas été étudié. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Sujets âgés

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n’a été observé, lors d’une analyse pharmacocinétique de population portant chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Au cours des études précliniques, des effets ont été observés uniquement à des niveaux d’exposition considérés comme suffisamment supérieurs à l’exposition maximale recommandée chez l’homme pour que leur pertinence clinique soit limitée.

Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Une augmentation de l’incidence de tumeurs sous-cutanées a été observée au site d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme (administration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pas montré de potentiel génotoxique.

Les études effectuées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence un effet tératogène. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat (augmentation de pertes pré-implantatoires) et chez le lapin (augmentation de pertes post-implantatoires).

Les études sur la reproduction menées chez les rates gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 30 mg/kg toutes les 2 semaines (cinq fois la dose chez l’Homme, selon la surface corporelle) ont montré une diminution de la survie embryo-fœtale. Les études chez les lapines gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 0,45 mg/kg/jour (deux fois l‘exposition thérapeutique chez l’Homme à la dose maximale recommandée de 120 mg, selon les comparaisons de la surface corporelle relative) montrent une diminution de la survie des fœtus et une augmentation des anomalies fœtales du squelette et des tissus mous.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparation injectable, acide acétique glacial (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture de l’étui protecteur en aluminium, le produit doit être administré immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur).

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après sortie du réfrigérateur, le produit qui est resté dans son étui de protection scellé peut être remis au réfrigérateur pour y être conservé en vue d’une utilisation ultérieure, à condition de ne pas avoir subi plus de trois excursions de température et d’avoir été conservé pendant moins de 24 heures au total à une température inférieure à 40°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

MYRELEZ L.P.120 mg se présente sous forme d’une seringue préremplie (polypropylène), munie d’un système de sécurité automatique, d’un bouchon-piston (élastomère thermoplastique, fermé avec un bouchon en polypropylène), présentée dans une barquette en plastique et conditionnée dans un étui en aluminium, et d’une aiguille de sécurité (1,2 mm x 20 mm) conditionnée séparément. Toutes les deux sont conditionnées dans un étui en carton.

Boite contenant 1 seringue préremplie de 0,5 mL et 1 aiguille avec système de sécurité (1,2 mm x 20 mm).

Conditionnement multiple de 3 boîtes, contenant chacune une seringue de 0,5 mL et 1 aiguille avec système de sécurité (1,2 mm x 20 mm).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La solution injectable en seringue préremplie est prête à l’emploi.

À usage immédiat et unique après ouverture.

Ne pas utiliser si l’étui est endommagé ou ouvert.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la Notice.

Le dispositif d’injection usagé doit être éliminé dans un conteneur pour déchets pointus ou tranchants prévu à cet effet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

AMDIPHARM LIMITED

3 BURLINGTON ROAD

DUBLIN 4

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 283 6 4 : 1 seringue préremplie (PP) avec aiguille avec système de sécurité automatique.

· 34009 550 813 7 1 : Conditionnement multiple de 3 seringues préremplies (PP) avec aiguille avec système de sécurité automatique.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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