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MAPAKNA LP 20 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 26/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MAPAKNA LP 20 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Nifédipine.......................................................................................................................... 20,00 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (10 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rose foncé, rond et légèrement convexe.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

MAPAKNA LP est indiqué pour retarder l’accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines douloureuses régulières d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

· ayant un raccourcissement significatif du col clinique ou échographique ;

· entre 22 et 37 semaines d’aménorrhée ;

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Traitement d'attaque : 1 comprimé de MAPAKNA LP per os (avalé) à répéter après 30 minutes (soit 2 comprimés sur 1 heure).

Surveillance lors du traitement d’attaque :

- de la pression artérielle toutes les 15 minutes pendant 2 heures ;

- des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal en continu pendant la première heure du traitement.

Si le traitement est arrêté après la dose de charge, la pression artérielle de la patiente doit être surveillée durant les 8 heures qui suivent.

Traitement d’entretien : Le traitement peut être poursuivi en cas de persistance des contractions utérines, en respectant une dose maximum de 20 mg de MAPAKNA LP toutes les 8 heures (soit 6 comprimés en tout pour le traitement d'entretien). En pratique, le premier comprimé est donné 3 heures après le deuxième comprimé de la tocolyse d'attaque.

Surveillance pendant le traitement d’entretien : une surveillance de la pression artérielle de la patiente, des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être effectuée dans la demi-heure suivant chaque prise de nifédipine.

Le traitement par la nifédipine ne doit pas être poursuivi au-delà de 48h (après la fin du traitement d'attaque).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la nifédipine chez les femmes enceintes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dose peuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisante rénale. MAPAKNA LP, doit être administré avec prudence chez ces patientes.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués, ni percés ou mâchés et ne doivent pas être administrés par voie sublinguale car il existe un risque de pic plasmatique à l’origine d’effets cardiovasculaires graves.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Age gestationnel inférieur à 22 semaines ou supérieur à 36 semaines complètes d’aménorrhée ;

· Situations où la poursuite de la grossesse représente un risque pour la mère ou le fœtus :

o Chorioamniotite ;

o Hématome rétroplacentaire ;

o Hémorragie aigüe nécessitant l’accouchement immédiat ;

o Eclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l’accouchement ;

o Rythme cardiaque fœtal anormal ;

o Infections utérines,

o Saignements consécutifs d’un placenta praevia.

· Administration par voie systémique de bêtamimétiques dans les 48 heures précédentes ;

· Antécédents cardio-vasculaires sévères : angor instable, infarctus du myocarde, cardiopathie ;

· Hypotension artérielle ;

· Administration concomitante d’autres tocolytiques ;

· MAPAKNA LP est contre-indiqué lors d’une utilisation concomitante avec des médicaments contenant du diltiazem.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

L'expérience clinique acquise avec la nifédipine est limitée chez les patientes ayant un âge gestationnel compris entre 22 et 27 semaines révolues d’aménorrhée, du fait du petit nombre de patientes traitées.

Les mesures de surveillance suivantes doivent être conduites chez la mère et le fœtus pendant la durée du traitement.

- Durant la dose de charge : la pression artérielle de la patiente doit être surveillée régulièrement (toutes les 15 minutes) pendant 2 heures. Les contractions utérines et le rythme cardiaque fœtal doivent être surveillés en continu.

- Si le traitement est arrêté après la dose de charge, la pression artérielle de la patiente doit être surveillée durant les 8 heures qui suivent.

- Durant le traitement d’entretien (au-delà de la 1ère heure): une surveillance de la pression artérielle de la patiente, des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être effectuée dans la demi-heure suivant chaque prise de nifédipine.

Tout au long du traitement, les signes et symptômes de surdosage doivent être surveillés.

La poursuite d’un traitement tocolytique au-delà de 48 heures n’a pas de bénéfice démontré. Ainsi l’utilisation de la nifédipine doit être limitée à 48h maximum.

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitier l'administration de la nifédipine dépend de l'évaluation de la maturité fœtale.

En tant qu’inhibiteur de la contraction utérine, la nifédipine peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il convient de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement.

La prise de ce médicament avec la ciclosporine, ou le dantrolène administré par perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des effets indésirables cardiovasculaires (infarctus du myocarde, angor, douleurs thoraciques) ou respiratoires graves (œdèmes aigues du poumon) ont été rapportés lors de l’utilisation de nifédipine. Les facteurs de risque suivants ont été identifiés : fortes doses de nifédipine (> 100 mg/jour), remplissage vasculaire, grossesses multiples, administration concomitante de plusieurs tocolytiques.

En cas de survenue de symptômes évoquant un effet grave (douleur thoracique, hypotension sévère, hypersensibilité) le traitement devra être arrêté.

Précautions d'emploi

La prudence est recommandée chez les patientes dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pression systolique inférieure à 90 mm Hg collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquement significative et sténose aortique sévère).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, par référence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas de dysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dose peuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent, la nifédipine doit être utilisée avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.

Pour une utilisation chez les populations particulières voir rubrique 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

La nifédipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, présent dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments qui inhibent ou induisent ce système enzymatique sont donc susceptibles de modifier l’effet de premier passage hépatique ou la clairance de la nifédipine (voir rubrique 4.4).

Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactions potentielles lors de la prise concomitante de nifédipine avec les médicaments listés ci-dessous.

Associations contre-indiquées

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fluoxétine

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nifédipine et la fluoxétine n’a été réalisée. Il a été montré in vitro que la fluoxétine inhibe le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolisme de la nifédipine. C’est pourquoi une augmentation des concentrations plasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en cas d’administration concomitante de fluoxétine.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : azolés antifongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), les inhibiteurs de protéase, représentés ici par le ritonavir, avec lequel ils sont boostés, certains macrolides (la clarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine).

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d’hypotension et d'œdèmes.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue ; adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et la fosphénytoïne

En cas de co-administration avec la nifédipine, une diminution de la biodisponibilité et de l’efficacité de la nifédipine est observée par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Dans ce cas, une surveillance clinique s’impose et une adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine doit être envisagée pendant le traitement par l’inducteur (augmentation de la dose) et après son arrêt (diminution de la dose).

+ Idélalisib

L’idélalisib est susceptible d’interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de nifédipine. Il est recommandé de mettre en place une surveillance clinique de l’effet thérapeutique et des effets indésirables.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs alpha-bloquant et alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. L’administration concomitante de nifédipine et de jus de pamplemousse augmente donc les concentrations plasmatiques et prolonge l’effet de la nifédipine en raison d’une diminution de l’effet de premier passage hépatique et de la clairance. Par conséquent, l’effet tocolytique peut être augmenté.

Pendant le traitement par la nifédipine, particulièrement pendant la phase d’entretien, il faut donc éviter de consommer des pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.2).

+ Millepertuis

Le millepertuis est un inducteur du cytochrome P450 3A4. L’administration concomitante de nifédipine et de produits contenant du millepertuis est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques et l’effet de la nifédipine.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque et bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Quinidine

Certaines études ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de nifédipine en cas de co-administration avec la quinidine, tandis que d'autres n'ont pas observé une modification de la pharmacocinétique de la nifédipine. La quinidine pourrait inhiber le métabolisme de la nifédipine. Si la quinidine est ajoutée à un traitement existant par nifédipine, la pression artérielle doit être attentivement surveillée. A titre préventif, la patiente doit être examinée afin d’identifier d’éventuels symptômes de surdosage.

+ Tacrolimus

Le tacrolimus est un médicament caractérisé par une marge thérapeutique étroite c’est-à-dire que la marge entre la dose thérapeutique et la dose toxique est étroite. Le tacrolimus s’est avéré être métabolisé par le système cytochrome P450 3A4. Les données publiées montrent que dans certains cas, la dose de tacrolimus peut être réduite en cas d’administration avec la nifédipine. Lors de la co-administration des deux médicaments, les concentrations plasmatiques de tacrolimus doivent être surveillées.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du baclofène si nécessaire

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La nifédipine ne doit être utilisée que lorsqu’un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24ème semaine complète de gestation et jusqu’à la 33ème semaine complète incluse.

Allaitement

La nifédipine est très faiblement excrétée dans le lait maternel. Aucun évènement particulier n’a été signalé à ce jour chez les enfants allaités par des mères prenant de la nifédipine.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible quant à l’impact sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les risques d’œdème aigu du poumon, d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisance cardiaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

La fréquence des effets indésirables rapportés dans les études cliniques publiées avec les produits contenant de la nifédipine utilisée en tocolyse est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

Fréquent : ≥1/100 à <1/10,

Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100

Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000.

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être estimée sont classés sous la rubrique « fréquence indéterminée ».

Système classe–organe (MedDRA)

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Angioœdème

Prurit, urticaire,

Réaction anaphylactique/ anaphylactoïde,

Affections psychiatriques

Nervosité

Affections du système nerveux

Céphalées

Vertiges

Affections cardiaques

Tachycardie

Palpitations

Douleur thoracique

Affections hépato biliaires

Fonction hépatique anormale*

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Œdème périphérique

Hypotension sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Constipation Dyspepsies

Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème, érythème polymorphe, dermatite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires

Affection du rein et des voies urinaires

Dysuries, polyuries

Affections des organes de la reproduction et de sein

Hémorragie utérine, atonie utérine

*Augmentation des transaminases, gamma GT et phosphatases alcalines.

Des cas d’œdème pulmonaire aigu ont été observés avec les inhibiteurs calciques, dont la nifédipine, utilisés comme agents tocolytiques pendant la grossesse (voir rubrique 4.8), en particulier en cas de grossesse multiple (jumeaux ou plus), avec la voie intraveineuse et/ou l’utilisation concomitante d’agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

Prise en charge

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux est préconisé avec irrigation de l'intestin grêle si nécessaire et surveillance en unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d'intoxication avec les formes à libération prolongée, l'élimination doit être la plus complète possible, y compris au niveau de l'intestin grêle, afin d'éviter l'absorption prolongée de la substance active.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l’administration de β-sympathomimétiques ; la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

L’hypotension résultant d’un choc cardiogénique et d’une vasodilatation artérielle peut être traitée par une perfusion de gluconate de calcium (10-20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent insuffisants, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympathomimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique.

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bétabloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs calciques sélectifs à effets vasculaires, code ATC : C08CA05.

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration et la diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction. En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne une vasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau de pression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne :

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguins périphériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique :

· il n'a pas été observé de variation nette du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, ni de prise de poids sous traitement prolongé ; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétention hydrosodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée.

En administration aiguë la réduction de pression artérielle est liée au niveau du taux plasmatique de nifédipine.

Population pédiatrique

Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés sur la population pédiatrique mais il n’y a pas de données disponibles dans la tocolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Dans sa forme L.P. la nifédipine se trouve sous forme microcristalline à vitesse de dissolution lente.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrement absorbée (95 %).

La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heures après l'administration.

Un « écrêtement » du pic de la concentration et un ralentissement de l'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont la conséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparente d'élimination de la forme L.P. varie de 6 à 11 heures.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie orale est d'environ 50 % en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prise simultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuer l'absorption.

La fixation protéique est de 90 à 95 %.

La nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveau du foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90 % de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90 % de cette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures ; 15 % environ sont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme après prise répétée de la forme L.P.

La nifédipine n'est pas dialysable.

Particularités pharmacocinétique chez la femme enceinte

Il est nécessaire de prendre en considération quelques caractéristiques de la pharmacocinétique chez la femme enceinte.

Le passage transplacentaire de la nifédipine est établi. La nifédipine est retrouvée dans le sang du cordon ombilical, le sang du fœtus et le liquide amniotique.

Il existe de nouveaux volumes et compartiments pour la distribution de la nifédipine (fœtus, placenta, liquide amniotique).

Il se développe vraisemblablement une augmentation de l’activité des CYP3A4 au niveau hépatique mais également au niveau placentaire et fœtal

Le rapport de concentration de la nifédipine entre le sang du cordon ombilical et le sang du compartiment maternel est de 0,93.

Insuffisance Hépatique

Dans une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) à ceux chez des patients présentant une fonction hépatique normale, la clairance orale de la nifédipine a été réduite en moyenne de 48 % (Child Pugh A) et 72 % (Child Pugh B). En conséquence, l'ASC et la Cmax de la nifédipine ont augmenté en moyenne de 93 % et 64 % (Child Pugh A) et de 253 % et 171 % (Child Pugh B), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étude conventionnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant une dose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiques sur l’embryon, le placenta et le fœtus. Chez le rat, la souris et le lapin, il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales, fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), fœtotoxiques (hypotrophie fœtale), et embryo-fœtolétaux.

Chez le singe, une hypotrophie placentaire avec villosités chorioniques sous-développées était également observée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation et une diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autres espèces).

Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques survenaient à des doses induisant également des effets toxiques chez les génitrices.

Les doses associées à de tels effets, exprimées en mg/kg ou en mg/m² sont soit supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme, soit inférieures mais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, polysorbate 80, stéarate de magnésium.

Pelliculage : methocel/hypromellose E5P, polyéthylèneglycol 4000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

27 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière, et à une température inférieure ou égale à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRES MAJORELLE

6 RUE COPERNIC

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 550 924 1 4 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).


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