ANSM - Mis à jour le : 13/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Composition de la poudre

Cytarabine............................................................................................................................ 100 mg

Pour un flacon de 100 mg de poudre.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 9,45 mg d’alcool benzylique dans chaque ml de solvant, équivalent à 9,45 mg/ml d’alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.

· Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La posologie et le mode d’administration varient selon le protocole d’associations thérapeutiques utilisées.

Posologie

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés :

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies

Les posologies données en mg/m² de surface corporelle sont utilisables chez l’adulte et l’enfant.

Induction

Chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d’autres anti-néoplasiques) :

· 100 mg/m²/j pendant 7 à 10 jours,

· ou 200 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d’échec de la première.

Entretien et consolidation

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d’autres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’entretien.

Dans les traitements d’entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m²/jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Traitement d’induction et d’entretien

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m², parfois associée au méthotrexate et à l’hydrocortisone.

Pour l’enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m².

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m² une à deux fois par semaine.

L’alcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas d’une administration intrathécale ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 dans Mode d’administration).

ADAPTATION POSOLOGIQUE

· La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

· Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

· L’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme).

· Habituellement le traitement est interrompu si :

o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³,

o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm³.

· La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

· Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agents chimiothérapiques.

Mode d’administration

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration :

· voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.

· voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection.

· voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

L’alcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas d’une administration intrathécale ou dans le cas d’une administration intraveineuse à fort dosage ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.3 et 4.4). La reconstitution se fait avec du L.C.R. autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Quelle que soit la voie d'administration, l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique. Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Instruction pour une ouverture correcte des ampoules

Important : l’ampoule est prélimée en un point de l’étranglement. La tache colorée sur l’olive permet l’orientation de celle-ci (figure 1). Saisir l’ampoule, le point coloré dirigé vers soi, l’ampoule s’ouvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloré et en exerçant une légère flexion du haut vers le bas (figure 2). Ne pas ouvrir l’ampoule au niveau du trait.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

· Aplasie médullaire préexistante.

· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

· Patients avec une infection méningée évolutive.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entraîner une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraîne une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1 000/mm³. Il se peut que le nombre d’éléments figurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire (infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défenses de l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Neurologie : des cas d’effets indésirables neurologiques sévères allant de la céphalée à une paralysie, un coma et des épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez les jeunes et les adolescents, à la suite de l’administration de cytarabine par voie intraveineuse en association à du méthotrexate par voie intrathécale.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et 6 mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

Toxicité liée à l’alcool benzylique

Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

La reconstitution se fait avec du L.C.R. autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Voie intrathécale

La cytarabine, lorsqu’elle est administrée par voie intrathécale, peut être associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité du système nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant une cécité et d’autres toxicités neurologiques.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée et d’être très prudent chez les patients ayant reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal (voir rubrique 4.8).

Excipients

Alcool benzylique

Le solvant de ce médicament contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 2). Le conservateur alcool benzylique peut provoquer des réactions d’hypersensibilité. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit apportent habituellement des quantités d’alcool benzylique nettement inférieures à celles signalées en association avec le « syndrome de suffocation », la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue. Les formulations contenant de l’alcool benzylique ne doivent être utilisées chez les nouveau-nés que si cela s’avère nécessaire et s’il n’existe pas d’autres solutions possibles. Les nouveau-nés prématurés et de faible poids à la naissance peuvent être plus susceptibles de développer une toxicité. Les formulations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées pendant plus de 1 semaine chez les enfants de moins de 3 ans, sauf en cas de nécessité. Si l’utilisation d’une formulation contenant de l’alcool benzylique d’ARACYTINE s’avère nécessaire, il est important de prendre en compte la charge métabolique quotidienne combinée d’alcool benzylique de toutes sources, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez les femmes enceintes ou allaitantes, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Des présentations d’ARACYTINE sans le solvant contenant de l’alcool benzylique sont disponibles.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions médicamenteuses

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par cytarabine et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.

En raison du risque de génotoxicité, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de cytarabine.

En raison du risque de génotoxicité, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de cytarabine.

Grossesse

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreille externe ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire et d’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Le solvant d’ARACYTINE contient de l’alcool benzylique comme conservateur. L’alcool benzylique peut traverser le placenta (voir rubrique 4.4).

Allaitement

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entraînés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par cytarabine et doit être évité pendant au moins deux jours après la dernière dose du traitement.

Le solvant d’ARACYTINE contient de l’alcool benzylique comme conservateur. L’alcool benzylique présent dans le sérum maternel est susceptible de passer dans le lait maternel humain et peut être absorbé oralement par un nourrisson (voir rubrique 4.4).

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations
Très fréquent	Septicémie, pneumonie, infection a
Fréquence indéterminée	Cellulite au point d’injection
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Aplasie, insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux de réticulocytes
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, œdème allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Diminution de l’appétit
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée	Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête
Affections oculaires
Fréquence indéterminée	Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) b
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée	Péricardite, bradycardie sinusale
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée	Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare	Pneumopathie interstitielle
Fréquence indéterminée	Dyspnée, douleur oropharyngée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite
Fréquence indéterminée	Pancréatite, ulcère de l’œsophage, œsophagite
Affections hépatobiliaires
Très fréquent	Fonction hépatique anormale
Fréquence indéterminée	Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie, rash
Fréquent	Ulcère cutané
Fréquence indéterminée	Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides, dermite exfoliative
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	Syndrome cytarabine
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale, rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée	Aménorrhée, azoospermie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Pyrexie
Fréquence indéterminée	Réaction au site d’injection c
Investigations
Très fréquent	Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal
Rare	Hyperuricémie
a Infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires, parfois mortelles. b Peut apparaître avec une éruption et peut être hémorragique en cas de thérapie à forte dose. c Douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée.

Description d’effets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d’administrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses

Affections du système nerveux

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapide d’administration.

Affections oculaires

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et Infestations
Fréquence indéterminée	Abcès hépatique
Affections du système nerveux
Très fréquent	Trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence
Fréquence indéterminée	Coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique
Affections oculaires
Très fréquent	Affection de la cornée
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée	Cardiomyopathie a
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, toxicité pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Colite nécrosante
Fréquence indéterminée	Nécrose gastro-intestinale, pneumatose de l’intestin, péritonite
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Atteinte hépatique, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Desquamation cutanée
a Pouvant entraîner le décès.

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures en 12 doses, provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Antimétabolites – Analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l’ARA-CTP qui incorporé à l’ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenant de l’ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L’utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu’elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit.

Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

· augmentation de la quantité de substrat,

· augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml.

Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au « steady-state » après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

· la T_½ A est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

· la T_½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (I.V.) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine triphosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d'autres mécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’une toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4 mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Solvant : alcool benzylique, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompatibilités  

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et l’hémisuccinate de méthylprednisolone.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2. S’assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l’associer à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution : 5 ans.

La solution reconstituée de cytarabine ne contient aucun agent antimicrobien. Il est par conséquent recommandé que la reconstitution soit effectuée immédiatement avant l’utilisation de la solution injectable et que la perfusion soit commencée dès que possible.

La perfusion doit être terminée dans les 24 heures qui suivent la reconstitution et toute solution non utilisée doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre

Flacon en verre incolore de type I de 10 ml contenant 100 mg de poudre fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle.

Solvant

Ampoule en verre incolore de type I de 5 ml.

Boîtes de 1 ou de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 Gauges). L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraîner la chute du bouchon ou de fragments de bouchon dans le flacon.

A l’aide de l’aiguille, percez au centre de l’opercule de façon perpendiculaire au bouchon selon le schéma donné ci-dessous :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 672 1 9 : flacon de 10 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable – ampoule de 5 ml (verre incolore) de solvant, boîte de 1.

· 34009 553 151 2 4 : flacon de 10 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable – ampoule de 5 ml (verre incolore) de solvant, boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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