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THEOSTAT 100 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 24/01/2023
THÉOSTAT 100 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Sous forme de monohydrate de théophylline ..................................................................... 110,0 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient à effet notoire : Lactose.
Chaque comprimé sécable de 100 mg contient 20 mg de lactose monohydrate (soit 19 mg sous forme de lactose anhydre).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans :
· Asthme à dyspnée paroxystique.
· Asthme à dyspnée continue.
· Formes spastiques des bronchopneumopathies obstructives chroniques.
La théophylline ne doit pas être utilisée en première intention dans le traitement de l'asthme chez les enfants.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle en fonction de l’efficacité et des effets indésirables.
Le traitement sera débuté par une posologie initiale modérée afin de tester la tolérance individuelle, celle-ci sera ensuite adaptée progressivement en augmentant ou en diminuant la dose par paliers jusqu’à obtention d’un effet thérapeutique sans effet indésirable.
Les taux plasmatiques atteignant un état d’équilibre au minimum après 3 jours consécutifs de traitement bien conduit, ce délai minimum devra être respecté pour juger de l’effet thérapeutique avant chaque augmentation de dose.
En cas d’insuffisance thérapeutique et en l’absence de signe d’intolérance, la dose sera progressivement augmentée sous contrôle de la théophyllinémie, par paliers de 2 mg/kg/jour.
A titre indicatif :
· Enfant de moins de 6 ans :
THÉOSTAT comprimés est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans (voir rubrique 4.3).
D’autres formes galéniques sont disponibles pour une meilleure adaptation chez les enfants de moins de 6 ans.
· Enfant de plus de 6 ans avec un poids corporel < 50 kg :
La posologie moyenne se situe entre 10 et 16 mg/kg à répartir en 2 prises par jour à 12 heures d’intervalle.
Des posologies supérieures peuvent être éventuellement envisagées sans dépasser 20 mg/kg/jour et avec un contrôle de la théophyllinémie.
· Adulte et enfant avec un poids corporel > 50 kg :
La posologie moyenne se situe à 10 mg/kg/jour, répartie en 2 prises par jour à 12 heures d’intervalle.
Surveillance de la théophylline sérique
Le contrôle sanguin de la théophyllinémie est recommandé 4 heures après la dose du matin après 3 jours consécutifs de traitement.
En général, l’efficacité est observée avec des taux sanguin de 5-12 µg/ml chez les enfants de plus de 6 ans (et <50 kg) et de 5-15 µg/ml chez les adultes (de plus de 50 kg).
Le seuil de toxicité à ne pas dépasser est de 20 µg/ml. Au-delà de ce seuil des effets indésirables graves peuvent survenir.
Populations spécifiques
Patients obèses
La distribution de la théophylline dans le tissu adipeux est faible. Par conséquent, chez les sujets obèses, la posologie sera adaptée en fonction du poids idéal (poids moyen rapporté à la taille mesurée sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards) avec contrôle de la théophyllinémie (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique, il est nécessaire de réduire les doses (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’y a pas d’accumulation de métabolites actifs en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, il n’y a pas lieu de prévoir un ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Dialyse
La théophylline est dialysable. Le traitement par théophylline nécessite un ajustement des doses (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Sujets âgés (plus de 65 ans) :
La clairance de la théophylline est en général diminuée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. La dose journalière doit être réduite et une surveillance de la théophyllinémie est requise (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tabagisme
La clairance de la théophylline est augmentée en cas de tabagisme actif ou passif. La théophyllinémie doit être surveillée chez les patients fumeurs et la posologie doit être réajustée en cas de sevrage tabagique ou de changement/modification du niveau d’exposition à la fumée de tabac.
Mode d’administration
Voie orale.
Avaler les comprimés sans croquer, ni mâcher, avec un demi-verre d’eau.
· Association avec l’énoxacine et le millepertuis (voir rubrique 4.5).
· Enfants de moins de 6 ans (voir rubrique 4.2).
· Porphyrie aiguë intermittente.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de la théophylline, il est nécessaire d’adapter les doses en fonction des réactions indésirables et/ou des taux sanguins (voir rubrique 4.2).
· La concentration plasmatique de la théophylline doit être contrôlée en cas d'effet thérapeutique insuffisant à la dose recommandée ou en cas de survenue d'événements indésirables (voir rubrique 4.2),
· Un surdosage peut résulter de doses inappropriées, de prises répétées à intervalles trop courts, ou d’une potentialisation par des médicaments associés (voir rubrique 4.5).
· L’association avec l’érythromycine ou l’halothane est déconseillée (voir rubrique 4.5).
· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Précautions d’emploi
· Utiliser avec précaution chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2)
· Utiliser avec précaution chez les personnes atteintes des maladies suivantes, car celles-ci pourraient être aggravées :
o antécédents comitiaux,
o ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 5.3),
o hyperthyroïdie (de plus, l’élimination de la théophylline pourrait être également plus rapide, entraînant une diminution de la théophyllinémie) (voir rubrique 5.2),
o arythmies cardiaques et autres maladies cardiovasculaires.
· Une surveillance attentive est recommandée dans les situations suivantes, car, dans toutes ces circonstances, l’élimination de la théophylline peut être réduite, résultant en une augmentation de la concentration sérique et de la demi-vie de la théophylline (voir rubriques 4.2 et 5.2) :
o insuffisance cardiaque (au besoin réduire les doses),
o insuffisance coronaire,
o insuffisance hépatique et alcoolisme chronique (réduire les doses),
o épisode fébrile aigu: la fièvre diminue la clairance de la théophylline. Il peut être nécessaire de diminuer la dose pour éviter une intoxication,
o hypothyroïdie,
o grossesse (voir rubriques 4.6 et 5.2).
Réciproquement, la présence d’une mucoviscidose, insuffisance rénale grave (traitée par hémodialyse) ou d’un tabagisme augmente la clairance de la théophylline, et une dose plus élevée peut être nécessaire (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Obésité : Les doses de théophylline doivent être basées sur le poids corporal idéal (poids moyen rapporté à la taille mesurée sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards) afin d’éviter un surdosage (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Grossesse : en cas d'administration en fin de grossesse, possibilité de tachycardie, d'hyperexcitation chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6).
Changement de traitement : des variations peuvent exister entre les différents traitements à base de théophylline à libération prolongée. Un examen clinique et une surveillance de la concentration sanguine en théophylline sont donc recommandés lors d’un changement de médicament à base de théophylline provenant de différents fabricants.
Population pédiatrique
Les enfants sont extrêmement sensibles à l’action des xanthines. Des crises convulsives, des accidents neurologiques avec parfois des séquelles irréversibles et des décès ont été rapportés en cas de surdosage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La théophylline est un médicament à index thérapeutique étroit qui doit être utilisé avec prudence quand un facteur quelconque peut augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines circulantes. L’administration concomitante de médicaments qui inhibent les voies du métabolisme de la théophylline (principalement CYP1A2, mais également CYP2E1, CYP3A4 et la xanthine déshydrogénase) expose à un risque d’augmentation de la théophyllinémie. Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de théophylline.
D’autre part, les médicaments et produits concomitants qui sont des inducteurs des isoenzymes du CYP, comme précédemment mentionné, ainsi que le tabagisme, exposent à un risque de diminution de la théophyllinémie, diminuant ainsi le profil d’activité du traitement.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
· Enoxacine
Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme (l'énoxacine est un inhibiteur puissant du CYP1A2).
· Millepertuis
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
· Erythromycine
Surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.
· Halothane
Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine, fosphénytoïne, phénytoïne, primidone,…).
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline).Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
Risque majoré d'hypokaliémie en cas de surdosage en théophylline.
Surveillance clinique et de la kaliémie lors de l'association.
· Ciprofloxacine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
· Dipyridamole (par voie injectable)
Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par la théophylline.
Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole.
· Fluconazole
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Fluvoxamine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque / signe de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Givosiran
Risque d’augmentation de la théophyllinémie avec signes de surdosage par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’inhibiteur de protéase et après son arrêt.
· Inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)
En cas de posologies élevées de l’inhibiteur, augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de son métabolisme.
Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux à trois semaines après la mise en route du traitement par l'inhibiteur ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'association.
· PegInterféron-alpha2a
Risque de diminution du métabolisme de la théophylline, et risque de surdosage en théophylline. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, une surveillance clinique et un contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline sont nécessaires. Une réduction de la dose peut être nécessaire.
· Lithium
Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique. Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.
· Médicaments régulateurs de la thyroïde : anti-thyroïdiens de synthèse ou lévothryoxine
Chez les patients atteints d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie, les taux sériques de théophylline peuvent être augmentés ou diminués, et favoriser soit la toxicité de la théophylline soit au contraire réduire son efficacité. Par conséquent, un contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline est conseillé lors de l’instauration ou de modification de doses d’un traitement par anti-thyroïdien de synthèse ou par lévothyroxine.
· Méxiletine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque / signe de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Norfloxacine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
· Pefloxacine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
· Propafénone
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (compétition au niveau du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par induction enzymatique.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Stiripentol
Augmentation possible de la théophyllinémie, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique, dosage plasmatique et adaptation éventuelle de la posologie de théophylline.
· Ticlopidine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.
· Vémurafenib
Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec risques de majoration de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
· Clarithromycine, josamycine et roxithromycine
Risque d’augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l’enfant.
· Traitements de substitution nicotinique
Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par un traitement substitutif.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La théophylline passe le placenta. Les données cliniques provenant de femmes traitées durant le premier trimestre de leur grossesse sont cependant nombreuses et rassurantes. En cas d'administration de théophylline en fin de grossesse, une tachycardie et une hyperexcitabilité sont possibles chez le nouveau-né (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’administration de théophylline durant la grossesse ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité clinique.
La théophylline est excrétée dans le lait humain, et des effets, dont une irritabilité, ont été observés chez des nouveau-nés allaités au sein. Si l’administration de théophylline ne peut être interrompue, l’allaitement doit être arrêté (voir rubrique 5.2).
Fertilité
La fertilité peut être affectée, comme des études chez des rongeurs l’ont montré (voir rubrique 5.3). Ces effets ont été cependant notés à des doses jugées comme excédant suffisamment la dose maximale humaine pour être peu pertinents pour l’utilisation clinique.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude spécifique n’a été réalisée. La théophylline n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
· Les effets indésirables associés à la substance active théophylline obtenus à partir de la surveillance post-AMM sont présentés dans le tableau ci-dessous.
· La fréquence attribuée à ces effets indésirables est "indéterminée (ne peut être estimée à partir des données cliniques disponibles)".
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Terme préférentiel MedDRA |
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Troubles du système nerveux |
Céphalées, Excitation, Insomnie. |
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Affections cardiaques |
Tachycardie. |
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Troubles gastrointestinaux |
Nausées, Vomissements, Douleurs épigastriques, Diarrhées. |
Ces effets indésirables peuvent être les premiers signes d'un surdosage. L'apparition de convulsion (SOC Troubles du système nerveux) est le signe d'intoxication confirmée, mais peut en être le premier signe, en particulier chez l'enfant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Agitation, logorrhée, confusion mentale, convulsions, hyperthermie et arrêt cardiaque tachycardie, arythmie supraventriculaire, fibrillation ventriculaire, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire, vomissements répétés, rarement ulcérations digestives avec hémorragies.
Symptômes métaboliques : l'hypokaliémie due au déplacement du potassium du plasma vers les cellules est fréquente, peut se développer rapidement et peut être grave. Une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypomagnésémie, une hypophosphatémie, une hyponatrémie et une hypercalcémie peuvent également se produire.
La possibilité de symptômes d'intoxication retardés et prolongés doit être envisagée compte tenu de la forme à libération prolongée.
Traitement :
L’intoxication à la théophylline nécessite une prise en charge en soins intensifs.
Il n’existe pas d’antidote spécifique de la théophylline.
Le charbon actif diminue efficacement l’absorption digestive de la théophylline et sera administré si possible dans l’heure suivant l’ingestion.
La théophylline est dialysable.
Le pic du niveau de théophylline peut être retardé jusqu'à 24 heures ou plus en raison de la forme à libération prolongée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Code ATC : R03DA04
Antiasthmatique, bronchodilatateur.
Mécanisme d’action
· Bronchodilatateur par relaxation des muscles lisses.
· In vitro : inhibition de la dégranulation des mastocytes.
Effets pharmacodynamiques
· Stimulant central : analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses.
· Stimulant cardiaque : vasodilatateur coronarienne, augmentation des besoins en oxygène du coeur (coronarodilatateur "malin").
· Effet relayant sur les muscles lisses.
· Action diurétique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Théostat se caractérise par une forme galénique originale et brevetée : matrice polymérique hydrophile qui assure une libération constante du principe actif pendant 12 heures (cinétique, d’ordre zéro).
La libération de la théophylline à partir de la matrice hydrophile de Théostat est totalement indépendante des variations du pH gastro-intestinal et ne semble pas influencée par le moment de la prise par rapport au repas ni par l’administration de la même dose de Théostat sous forme de comprimés entiers ou de demi-comprimés.
La théophylline est rapidement et totalement absorbée dans les voies intestinales après une administration orale.
D’importantes différences interindividuelles de l’exposition sont principalement dues à des variations du métabolisme hépatique.
Les taux thérapeutiques à l’équilibre sont atteints très rapidement, en général dès la fin du deuxième jour.
Les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline paraissent linéaires avec la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques proposée.
Distribution
La théophylline est modérément liée aux protéines plasmatiques (40 %), presque exclusivement à l’albumine.
Biotransformation
90 % de la dose administrée de théophylline sont métabolisés dans le foie, principalement par CYP1A2, mais également par CYP2E1, CYP3A4 et la xanthine oxydase.
Le métabolite principal est l’acide 1,3-diméthyl urique. D’autres métabolites sont la 1-méthylxanthine, la 3-méthylxanthine (métabolite actif) et la caféine (métabolite actif).
Élimination
Demi-vie plasmatique de 6 à 8 heures chez l’adulte, réduite chez l’enfant et le tabagique, accrue dans différentes circonstances pathologiques (voir paragraphe ci-dessous : populations particulières).
La théophylline est principalement excrétée par voie urinaire sous forme de métabolites : acide 1,3 diméthylurique (35-40%), acide 1,3 diméthylurique (35-40%), et 3-méthylxanthine (15-20%).
Environ 10 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La théophyllinémie efficace a été identifiée entre 5 et 12 µg/ml chez les enfants de plus de 6 ans et de 5-15 µg/ml chez les adultes (ne pas excéder 20 µg/ml).
Populations particulières (voir rubrique 4.4)
Insuffisance cardiaque : la présence d’une insuffisance cardiaque congestive a réduit en moyenne de 36 à 57 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vie d’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline.
Insuffisance hépatique : la présence d’une insuffisance hépatique a réduit en moyenne de 32 à 82 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vie d’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline (voir rubrique 4.2).
Infection fébrile : une infection respiratoire aiguë fébrile telle qu’une pneumonie, une grippe ou une infection à adénovirus réduit probablement la clairance de la théophylline, ce qui prolonge la demi-vie d’élimination et augmente l’exposition à la théophylline.
Dysfonctionnement thyroïdien : des données indiquent que la clairance de la théophylline augmente dans l’hyperthyroïdie et diminue dans l’hypothyroïdie.
Mucoviscidose : une augmentation de la clairance de la théophylline réduisant l’exposition à celle-ci a été observée chez des patients atteints de mucoviscidose comparativement à des sujets sains.
Obésité : la distribution de la théophylline dans le tissu adipeux est faible. Afin d’éviter un risque de surdosage, les doses de théophylline doivent être basées sur le poids corporel idéal (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique : la clairance de la théophylline est habituellement plus élevée chez l’enfant de plus de 6 ans que chez l’adulte, ce qui se traduit par une demi-vie terminale plus courte et par une théophyllinémie plus basse que chez l’adulte recevant une dose similaire sur la base du poids corporel.
Tabagisme : le tabagisme conduit à une exposition plus faible à la théophylline par rapport aux non-fumeurs (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études chez l’animal ont montré que la théophylline pouvait induire des effets embryotoxiques et tératogènes chez des rongeurs. Des études de la toxicité chronique chez le rat et le chien ont révélé une dégénérescence testiculaire et une réduction de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administrations répétées, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de pharmacologie de sécurité n’a été menée.
Hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
36 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 60 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).
30, 60, 100 ou 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LES CAUQUILLOUS
81500 LAVAUR
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 326 913 9 5 : 30 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).
· 34009 326 914 5 6 : 60 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).
· 34009 326 915 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 327 138 9 9 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 554 701 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 556 814 2 7 : 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 26 mars 1984
Date de dernier renouvellement : 28 octobre 2012
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
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