ANSM - Mis à jour le : 02/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RABEPRAZOLE ZENTIVA 10 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé gastro-résistant contient 10 mg de rabéprazole sodique (sous forme anhydre ou monohydratée), équivalant à 9,42 mg de rabéprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rond, rose, biconvexe, d'un diamètre d'environ 5,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RABEPRAZOLE ZENTIVA, comprimé gastro résistant est indiqué dans le traitement :

· De l’ulcère duodénal évolutif ;

· De l’ulcère gastrique évolutif bénin ;

· Du reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératif symptomatique ;

· De la prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien (traitement d'entretien du RGO) ;

· Symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGO symptomatique) ;

· Du syndrome de Zollinger-Ellison.

· De l'éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes/personnes âgées

Ulcère duodénal évolutif et ulcère gastrique évolutif bénin : La dose orale recommandée en cas d'ulcère duodénal évolutif comme en cas d'ulcère gastrique évolutif bénin est de 20 mg à prendre une fois par jour, le matin.

Chez la plupart des patients atteints d'ulcères duodénaux évolutifs, la cicatrisation est obtenue dans un délai de quatre semaines. Cependant, chez certains patients, quatre semaines supplémentaires de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir une cicatrisation complète. Chez la plupart des patients atteints d'ulcères gastriques bénins actifs, la cicatrisation est obtenue dans un délai de six semaines. Cependant, chez certains patients, six semaines supplémentaires de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir une cicatrisation complète.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératif : La dose orale recommandée dans ce cas est de 20 mg à prendre une fois par jour pendant quatre à huit semaines.

Prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien (traitement d'entretien du RGO) : Pour la prise en charge à long terme, une dose d'entretien de 20 mg ou 10 mg de rabéprazole sodique, une fois par jour, peut être utilisée selon la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGO symptomatique) : 10 mg une fois par jour chez les patients ne présentant pas d'œsophagite. En l'absence de contrôle des symptômes dans un délai de quatre semaines, des examens complémentaires devront être effectués chez le patient. Après résolution des symptômes, le contrôle des récidives symptomatiques peut être obtenu par la prise à la demande de 10 mg une fois par jour en fonction des besoins.

Syndrome de Zollinger-Ellison : La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 60 mg une fois par jour. La dose pourra être augmentée jusqu'à 120 mg/jour en fonction des besoins du patient. Des doses quotidiennes uniques allant jusqu'à 100 mg/jour peuvent être administrées. En cas d'utilisation d'une dose de 120 mg, il pourra être nécessaire de la diviser en deux doses quotidiennes de 60 mg. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement.

Eradication de H. pylori :

Les patients présentant une infection à H. pylori doivent recevoir un traitement curatif. L’association médicamenteuse recommandée, à prendre pendant 7 jours, est la suivante :

Rabéprazole sodique 20 mg deux fois par jour

+Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

+ Amoxicilline 1 g deux fois par jour.

Populations particulières

Patients avec insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

Voir la rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, concernant l’utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pour le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA n'est pas recommandée chez l'enfant, en raison de l'absence d'étude chez ces patients.

Mode d’administration

Lorsqu'une dose quotidienne unique est indiquée, les comprimés de RABEPRAZOLE ZENTIVA doivent être pris le matin, avant le petit-déjeuner ; bien qu'aucun effet de l'heure de prise et de l’alimentation sur l'activité du RABEPRAZOLE ZENTIVA n'ait été mis en évidence, le respect de ce schéma posologique facilitera l'observance du traitement.

Il convient d'indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistants de RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doivent être avalés entiers.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’obtention d’une réponse symptomatique au traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA ne permet pas d’exclure la présence d’une tumeur maligne gastrique ou œsophagienne ; par conséquent, la possible existence d’une tumeur maligne doit être exclue avant d’entamer le traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA.

Les patients traités sur le long terme (en particulier ceux traités pendant plus d’un an) doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs), en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les IPP, peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Le risque de réactions d’hypersensibilité croisée avec d’autres IPP, ou benzimidazoles substitués, ne peut pas être exclu.

Il convient d’indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistants de RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doivent être avalés entiers.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA n'est pas recommandée chez l'enfant, en raison de l'absence d'étude chez ces patients.

Des cas de dyscrasie sanguine (thrombopénie et neutropénie) ont été signalés depuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas, où aucune autre étiologie n’a pu être identifiée, les événements n’ont entraîné aucune complication et se sont résorbés à l’arrêt du traitement par rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées lors des essais cliniques et signalées également depuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas, où aucune autre étiologie n’a pu être identifiée, ces augmentations étaient non compliquées et se normalisaient à l’arrêt du traitement par rabéprazole.

Aucun problème de sécurité significatif lié au médicament n’a été mis en évidence lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison avec des sujets témoins sains, d’âge et de sexe correspondants. Cependant, aucune donnée clinique n’étant disponible concernant l’utilisation de rabéprazole sodique pour le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il est conseillé au médecin prescripteur de procéder avec prudence lors de l’instauration du traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA chez ces patients.

L’administration d’atazanavir avec RABEPRAZOLE ZENTIVA n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Il est possible que le traitement par IPP, dont RABEPRAZOLE ZENTIVA, augmente le risque d’infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile (voir rubrique 5.1).

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole pendant au moins 3 mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPP avec de la digoxine ou avec des traitements pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par IPP, puis régulièrement pendant le traitement.

Utilisation concomitante de rabéprazole et de méthotrexate

Les données de la littérature suggèrent que l’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer à l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les taux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, et entrainer une toxicité associée au méthotrexate. Lorsque le méthotrexate est administré à forte dose, une interruption temporaire de l’IPP peut être envisagée chez certains patients.

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Le rabéprazole sodique, comme tous les anti-acides, peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo ou d’une achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement au long court chez des patients ayant des réserves en vitamine B12 diminuées ou des facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B12, ou lorsque des symptômes cliniques correspondants sont observés.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter RABEPRAZOLE ZENTIVA. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Atteinte rénale

Une néphrite tubulo-interstitielle aiguë (NTI) a été observée chez des patients prenant du rabéprazole. Cet effet indésirable peut survenir à tout moment durant la période de traitement par rabéprazole (voir rubrique 4.8). Une néphrite tubulo-interstitielle aiguë peut évoluer vers une insuffisance rénale.

Le rabéprazole doit être interrompu en cas de suspicion de NTI, et un traitement approprié doit être rapidement instauré.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le rabéprazole sodique provoque une inhibition forte et durable des sécrétions d'acide gastrique. Une interaction avec des produits dont l'absorption est dépendante du pH est possible. L'administration du rabéprazole sodique en concomitance avec le kétoconazole ou l'itraconazole peut entraîner une réduction significative des taux plasmatiques de ces antifongiques. De ce fait, une surveillance des patients au cas par cas pourra se révéler nécessaire afin de déterminer si un ajustement posologique est requis lors de l'administration de kétoconazole ou d'itraconazole en concomitance avec RABEPRAZOLE ZENTIVA.

Lors des essais cliniques, des anti-acides ont été utilisés en concomitance avec le rabéprazole sodique et, lors d'une étude d'interaction médicamenteuse spécifique, aucune interaction avec les anti-acides liquides n'a été observée.

L'administration d'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en concomitance avec de l'oméprazole (40 mg une fois par jour) ou d'atazanavir 400 mg en concomitance avec du lansoprazole (60 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a entraîné une réduction importante de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption de l'atazanavir est dépendante du pH. Des résultats similaires peuvent être attendus avec les autres IPP, bien qu'ils n'aient pas été étudiés. Par conséquent, les IPP, y compris le rabéprazole, ne doivent pas être administrés en concomitance avec l'atazanavir (voir rubrique 4.4).

Méthotrexate

Des notifications spontanées, des études publiées de pharmacocinétique de population et des analyses rétrospectives suggèrent que l’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer à l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les taux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate. Cependant, aucune étude d’interaction entre le méthotrexate et les IPP n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi du rabéprazole pendant la grossesse chez l'être humain. Les études sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun effet délétère sur la fécondité ou sur le fœtus dû au rabéprazole sodique, en dépit de l'existence d'un faible transfert fœto-placentaire chez le rat. L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pendant la grossesse est contre-indiquée.

Allaitement

On ignore si le rabéprazole sodique est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été menée chez les femmes allaitantes. Le rabéprazole sodique est toutefois excrété dans les sécrétions mammaires de la rate. De ce fait, RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Du fait des propriétés pharmacodynamiques et du profil des effets secondaires, il est improbable que le rabéprazole sodique puisse modifier l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas de baisse de vigilance due à des somnolences, il est recommandé d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines complexes.

4.8. Effets indésirables  

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au cours d’études cliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhées, douleur abdominale, asthénie, flatulences, rash et sécheresse de la bouche.

La majorité des événements indésirables signalés lors d’études cliniques étaient d’une d’intensité faible ou modérée et de type transitoire.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (> 1/100 à < 1/10), peu fréquents (> 1/1 000 à < 1/100), rares (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Inclut : œdème de la face, hypotension et dyspnée

² Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactions d’hypersensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement.

³ De rares cas d’encéphalopathie hépatique ont été décrits chez des patients présentant une cirrhose sous-jacente. Chez les patients souffrant de dysfonctionnements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteur d’exercer une surveillance accrue lors de l’instauration d’un traitement par rabéprazole sodique (voir rubrique 4.4).

⁴ Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L'expérience disponible à ce jour concernant les surdosages délibérés ou accidentels est limitée. L'exposition maximale établie n'a pas dépassé 60 mg deux fois par jour, ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, cohérents avec le profil connu des événements indésirables et réversibles sans intervention médicale supplémentaire. Il n'existe aucun antidote spécifique connu. Le rabéprazole sodique se lie fortement aux protéines et ne répond donc pas à la dialyse. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Appareil digestif et métabolisme, médicaments en cas d'ulcère peptique et de reflux gastro-œsophagien (RGO), Inhibiteur de la pompe à protons

Code ATC : A02BC04.

Mécanisme d’action

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produits antisécrétoires, dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas de propriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, mais agissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibition spécifique de l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase (la pompe à protons ou à acides). Cet effet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à une inhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animal indiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaît rapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toute base faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose et se concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Le rabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivé qui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe à protons.

Activité anti-sécrétoire

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique le début de l'effet antisécrétoire se produit dans l'heure, il est maximum en 2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazole sodique, l'inhibition des sécrétions, basale et stimulée par l'absorption de nourriture, est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolonge jusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur la sécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidienne répétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours. A l'arrêt du traitement l'activité sécrétoire se normalise en 2 à 3 jours.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y compris par les inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole, augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Il est possible qu'un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons puisse augmenter le risque d'infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Effets sur la gastrine sérique

Lors des études cliniques les patients ont été traités par 10 à 20 mg de rabéprazole sodique, en prise unique quotidienne, pendant une durée allant jusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durant les 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur la sécrétion acide; elles sont restées stables au cours du traitement d'entretien. Les valeurs de gastrine sérique sont retournées aux valeurs de pré-traitement, en règle générale, 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain provenant de l'antre et du fundus chez plus de 500 patients traités par rabéprazole ou comparateur sur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ont pas permis de déceler de modifications de l'histologie des cellules ECL, du degré de gastrite, de l'incidence des atrophies gastriques, de métaplasies intestinales ni de la distribution des infections à H. pylori. Chez plus de 250 patients, suivis pendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas été noté de changements significatifs par rapport aux données initiales.

Autres effets

Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le système cardiovasculaire ou le système respiratoire n'a été observé à ce jour. Le rabéprazole sodique, administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semaines, n'a eu aucun effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des glucides, ou les taux circulants d'hormone parathyroïdienne, de cortisol, d'œstrogène, de testostérone, de prolactine, de cholécystokinine, de sécrétine, de glucagon, de folliculostimuline (FSH), de lutéostimuline (LH), de rénine, d'aldostérone ou d'hormone somatotrope.

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Le rabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiques d'amoxicilline ou de clarythromycine lorsqu'ils sont co-administrés dans le but d'éradiquer une infection gastro intestinale haute par H. pylori.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La formulation du rabéprazole sodique en comprimé se présente sous la forme d'un comprimé enrobé (gastro-résistant). Cette présentation est nécessaire en raison du caractère instable du rabéprazole en milieu acide. L'absorption du rabéprazole ne débute ainsi qu'une fois que le comprimé a quitté l'estomac. L'absorption est rapide, les pics de concentration plasmatique du rabéprazole étant atteints environ 3,5 heures après l'administration d'une dose de 20 mg. La concentration plasmatique maximale (C_max) de rabéprazole et l'ASC évoluent de façon linéaire en fonction de la dose, entre 10 mg et 40 mg.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg (par comparaison avec une administration intraveineuse) est d'environ 52 % en raison, très largement, de la métabolisation pré-systémique. En outre, la biodisponibilité ne semble pas augmenter en cas d'administration répétée.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique est d'environ une heure (intervalle de 0,7 à 1,5 heures) et la clairance corporelle totale est estimée à 283 ± 98 ml/min. Aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments n'a été observée. Ni l'ingestion d'aliments ni l'heure d'administration du traitement n'ont d'influence sur l'absorption du rabéprazole sodique.

Distribution

Le taux de liaison du rabéprazole avec les protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %.

Biotransformation

Comme les autres composés de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs), le rabéprazole sodique est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 (CYP450). Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont indiqué que le rabéprazole sodique est métabolisé par les iso-enzymes du CYP450 (CYP2C19 et CYP3A4). Lors de ces études, aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain, le rabéprazole n'a provoqué ni induction ni inhibition du CYP3A4 et, bien que les études in vitro ne soient pas toujours prédictives des effets in vivo, ces observations indiquent qu'aucune interaction n'est attendue entre le rabéprazole et la cyclosporine. Chez l'être humain, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sont les principaux métabolites plasmatiques, tandis que les dérivés sulfones (M2), déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) constituent des métabolites mineurs, observés à des concentrations plus faibles. Seul le métabolite déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire, mais il n'est pas retrouvé dans le plasma.

Elimination

Suite à l'administration d'une dose orale unique de 20 mg de rabéprazole sodique marqué au 14C, aucun médicament sous forme inchangée n'a été excrété dans les urines. Environ 90 % de la dose a été éliminé dans les urines, principalement sous la forme de deux métabolites : un dérivé conjugué de l'acide mercapturique (M5) et un acide carboxylique (M6), plus deux métabolites inconnus. Le reste de la dose a été retrouvé dans les selles.

Groupes de patients/Populations particulières

Sexe

Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, aucune différence significative liée au sexe n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques, après ajustement en fonction de la masse corporelle et de la taille.

Patients avec insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale stable en phase terminale nécessitant une hémodialyse régulière (clairance de la créatinine de 5 ml/min/1,73m²), la disponibilité du rabéprazole est très similaire à celle observée chez les volontaires sains. L'ASC et la C_max, chez ces patients, ont été inférieures d'environ 35 % aux valeurs correspondantes mesurées chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne du rabéprazole a été de 0,82 heure chez les volontaires sains, de 0,95 heure chez les patients en cours d'hémodialyse et de 3,6 heures après la dialyse. La clairance du médicament, chez les patients dont l'atteinte rénale nécessitait une hémodialyse régulière, a été multipliée par deux environ par rapport aux volontaires sains.

Patients avec insuffisance hépatique

Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole chez des patients atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, l'ASC a été doublée et la demi-vie du rabéprazole a été multipliée par un facteur 2-3 par rapport aux valeurs mesurées chez les volontaires sains. Cependant, suite à l'administration quotidienne d'une dose de 20 mg pendant 7 jours, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la C_max que par 1,2. La demi-vie du rabéprazole, chez les insuffisants hépatiques, a été de 12,3 heures contre 2,1 heures chez les volontaires sains. La réponse pharmacodynamique (contrôle du pH gastrique) a été cliniquement comparable dans les deux groupes.

Personnes âgées

L'élimination du rabéprazole a été quelque peu réduite chez les personnes âgées. Suite à l'administration quotidienne de 20 mg de rabéprazole sodique pendant 7 jours, l'ASC a été approximativement doublée, la C_max a augmenté de 60 % et la t1/2 a augmenté d'environ 30 % en comparaison avec les volontaires sains jeunes. Aucune accumulation du rabéprazole n'a toutefois été mise en évidence.

Polymorphisme du CYP2C19

Suite à l'administration quotidienne de 20 mg de rabéprazole pendant 7 jours, les sujets à métabolisation lente par le CYP2C19 ont présenté une ASC et une t1/2 environ 1,9 et 1,6 fois plus importantes que celles observées chez les métaboliseurs rapides, tandis que la C_max n'a été accrue que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets non cliniques n'ont été observés qu'après exposition à des doses bien supérieures aux doses maximales utilisées chez l'être humain, si bien que l'impact des données observées chez l'animal sur la sécurité d'emploi chez l'être humain est négligeable.

Les études de mutagénicité ont conduit à des résultats contradictoires. Les tests sur cellules de lymphome de souris ont été positifs mais les tests sur micronoyaux in vivo et les tests de réparation de l'ADN in vivo et in vitro ont été négatifs. Les études de cancérogenèse n'ont révélé aucun risque particulier chez l'être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : Mannitol, Crospovidone (type A), Oxyde de magnésium léger, Povidone (K30), Edétate de sodium, Stéarate de calcium.

Pelliculage de base : Ethylcellulose, Hypromellose, Citrate de triéthyle, Carbonate de sodium anhydre.

Pelliculage gastro-résistant : Copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (type A) (1/1), Citrate de triéthyle.

Sur-pelliculage : Hypromellose, Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune (E172), Oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ou 120 comprimés gastro-résistants sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 218 363 1 8 : 5 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 364 8 6 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 365 4 7 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 366 0 8 : 25 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 367 7 6 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 368 3 7 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 370 8 7 : 50 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 371 4 8 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 372 0 9 : 75 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 373 7 7 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

· 34009 218 374 3 8 : 120 comprimés gastro-résistants sous plaquettes (oPA/Alu/PVC-aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

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