Résumé des caractéristiques du produit - BUPENSAN 4 mg, comprimé sublingual

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	BUPENSAN 4 mg, comprimé sublingual - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 30/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPENSAN 4 mg, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de buprénorphine............................................................................................ 4,32 mg

équivalent à buprénorphine...................................................................................................... 4 mg

Pour un comprimé sublingual

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 91,086 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc, ovale, plat, aux bords biseautés, avec une barre de cassure de chaque côté, d’une longueur de 12 mm et d’une largeur de 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif par voie sublinguale de la pharmacodépendance aux opioïdes chez l’adulte et l’adolescent de plus de 15 ans, dans le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Le traitement doit se faire sous le contrôle d’un médecin spécialisé dans la prise en charge de la dépendance/addiction aux opiacés.

4.2. Posologie et mode d'administration

En tant qu’agoniste-antagoniste morphinique partiel, la buprénorphine est moins puissante que les agonistes complets des récepteurs opioïdes µ tels que la méthadone. La buprénorphine doit donc être utilisée en particulier pour le premier traitement de substitution des patients dépendants présentant une durée plus courte de dépendance et des addictions moins ancrées.

Précautions à prendre avant l’induction du traitement

Avant initiation du traitement, le médecin doit avoir connaissance de l’effet agoniste partiel de la molécule sur le récepteur µ, ce qui peut entraîner un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

Avant d'instaurer le traitement, il faut prendre en compte le type de dépendance aux opioïdes (opioïdes à durée d'action longue ou courte), l'intervalle de temps écoulé depuis la dernière prise d'opioïdes et le niveau de dépendance aux opioïdes. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement par BUPENSAN doit être effectuée seulement s’il y a des signes objectifs et évidents de sevrage (par ex., un score indiquant un sevrage léger à modéré sur l'échelle clinique validée des symptômes de sevrage des opioïdes (COWS)).

· Chez les patients dépendants à l’héroïne ou aux opioïdes à courte durée d’action (utilisation intraveineuse ou morphine orale à libération immédiate), la première dose de BUPENSAN doit être prise lors de l’apparition des premiers signes de sevrage mais doit intervenir au moins 6 heures après la dernière prise d’opioïdes.

· Chez les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doit être diminuée à une posologie maximum de 30 mg/jour avant de commencer le traitement par BUPENSAN. La longue demi-vie de la méthadone doit être prise en compte lors de l’instauration du traitement par BUPENSAN. La première dose de BUPENSAN ne doit être prise que lorsque les premiers signes de sevrage apparaissent et pas moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone (des doses plus élevées de méthadone peuvent nécessiter une attente plus longue). BUPENSAN peut précipiter l'apparition de symptômes de sevrage chez les patients dépendants à la méthadone. Le ratio de conversion recommandé de la méthadone à la buprénorphine est 5-6 :1 et est plus particulièrement valable pour des posologies plus faibles de méthadone jusqu’à environ 60-80 mg. Au-delà, il n’est souvent pas possible d’obtenir une conversion satisfaisante, ou alors de très hautes doses sont nécessaires.

· Lors du passage de la morphine à libération prolongée à BUPENSAN, le ratio de conversion est environ 25-30 :1 après une période d’attente d’au moins 24 heures.

Posologie

La dose de buprénorphine est ajustée selon les besoins du patient, en prenant en compte ses symptômes de sevrage, et doit être adaptée à la situation individuelle de chaque patient et à son ressenti subjectif.

Mise en place du traitement (induction) :

La dose initiale est de 2 à 4 mg en une prise quotidienne. En fonction des besoins individuels du patient, cette dose peut être répétée (plusieurs fois si nécessaire) afin d’atteindre une dose totale de 4 à 8 mg (jusqu’à un maximum de 24 mg si nécessaire) le premier jour. La dose administrée le 2^ème jour est généralement bien en-dessous de la dose du premier jour (généralement pas plus de 12 mg). A partir du 3^ème jour, la dose est augmentée ou réduite jusqu’à la dose d’entretien attendue. L’objectif du traitement est de stabiliser le patient au 2^ème ou 3^ème jour avec une dose minimisant les symptômes de sevrage et permettant d’assurer que le patient poursuive le traitement. C’est généralement le cas pour une dose quotidienne de 12 à 16 mg en une prise unique.

Adaptation posologique et traitement d'entretien :

La dose de buprénorphine doit être déterminée individuellement pour chaque patient. La dose d’entretien varie en fonction du patient et doit être augmentée progressivement jusqu’à obtention de la dose minimale efficace. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose maximale quotidienne de 24 mg mais la dose individuelle sera déterminée par le médecin et dépendra de l’état clinique et général du patient.

Administration non quotidienne :

Du fait des propriétés pharmacocinétiques de la buprénorphine, l’efficacité clinique de BUPENSAN peut durer 48 à 72 heures, selon la dose. Après obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquence d'administration du traitement peut être réduite à une administration tous les deux jours (en doublant la dose quotidienne du patient) ou tous les 3 jours (en triplant la dose) sous surveillance médicale. Lors de la mise en place d’une double ou triple dose, le patient doit être surveillé pendant 3-4 heures pour d’éventuels symptômes de surdosage. Avant d’augmenter la dose de buprénorphine, l’utilisation d’autres substances dépressives centrales (par ex. benzodiazépines) doit être exclue.

Les doses optimisées sont à utiliser individuellement. Dans certains cas individuels, des posologies plus basses peuvent être suffisantes.

Des études cliniques ont montré l’efficacité et la tolérance de la buprénorphine pour des doses alternées de buprénorphine solution par voie sublinguale : prise un jour sur deux de 8 à 34 mg/70 kg de poids corporel ou prise un jour sur trois de 12 à 44 mg/70 kg de poids corporel.

Signes d’un effet excessif de buprénorphine

Une diminution de la dose de buprénorphine est recommandée dans les cas où les patients montrent des signes et symptômes d’un effet excessif de la buprénorphine, caractérisé par un inconfort tel qu’une « sensation de ne pas être dans son état normal », un manque de concentration, de la somnolence et de possibles vertiges en se levant.

Sevrage de buprénorphine

Si la dose de buprénorphine prescrite est trop faible, des symptômes de sevrage peuvent survenir au cours de l’intervalle de 24 heures entre deux doses (congestion nasale, symptômes abdominaux, diarrhée, myalgie, anxiété). Les médecins doivent être informés de la nécessité potentielle de modifier la dose de comprimés sublinguaux de BUPENSAN lorsque les patients signalent des symptômes de sevrage.

Durée de traitement

La durée de traitement dépend de l’objectif de traitement qui a été convenu.

Réduction des doses et arrêt du traitement :

Lorsqu’une période de stabilisation satisfaisante a été atteinte, les doses doivent être diminuées progressivement avec l’accord du patient ; et dans certains cas favorables l’arrêt complet du traitement peut être atteint. Cependant, le sevrage doit toujours être effectué en accord avec le patient et ne doit pas lui être imposé afin d’éviter une rechute.

La disponibilité d’autres médicaments contenant de la buprénorphine pour le traitement substitutif, dans d’autres formes pharmaceutiques plus faiblement dosées, permet une diminution progressive de la posologie. Alternativement, la dose peut être prise un jour sur deux afin d’obtenir une diminution posologique supplémentaire à faible dose. Les patients doivent être surveillés après l’arrêt de leur traitement par buprénorphine du fait du risque potentiel de rechute.

Une diminution rapide de la dose de buprénorphine peut entraîner des symptômes de sevrage et une diminution de la tolérance aux opioïdes en très peu de temps. Les fortes doses d’opioïdes ne sont supportées que si elles sont prises sur une longue période. Le patient doit donc être informé suffisamment clairement sur la tolérance aux opioïdes et sur les dangers d’une rechute incluant le risque de surdosage fatal.

Populations particulières

Sujets âgés (65 ans et plus)

Il n’y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il peut être nécessaire de prendre en compte le fait que les patients plus âgés et les patients en mauvaise condition physique peuvent être plus sensibles aux opioïdes. L’ajustement de posologie doit être effectué en conséquence avec une attention particulière et en fonction des symptômes de sevrage ou de surdosage qui surviennent.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Une modification de la posologie de la buprénorphine n’est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Les adolescents âgés de 15 à 18 ans doivent être étroitement surveillés pendant le traitement.

Mode d’administration

BUPENSAN est administré par voie sublinguale.

Les médecins doivent informer les patients que la voie sublinguale constitue la seule voie efficace et bien tolérée pour l'administration de ce médicament.

Le comprimé doit être maintenu sous la langue jusqu’à dissolution complète, ce qui intervient habituellement en 5 à 10 minutes. Si nécessaire, la muqueuse orale doit être humidifiée au préalable afin de faciliter la dissolution du comprimé sublingual. Les patients ne doivent pas avaler ou consommer des aliments ou des boissons avant la dissolution complète du comprimé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

· Association à des antagonistes opioïdes (naltrexone, nalméfène) pour le traitement de la dépendance alcoolique ou opioïde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mésusage, abus et usage détourné

La buprénorphine peut être mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques de mésusage et d’abus figurent le surdosage, la propagation d’infections virales ou d’infections localisées et systémiques transmises par voie sanguine, la dépression respiratoire et l’atteinte hépatique. Le mauvais usage de la buprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit est destiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individus primodépendants à cette substance ; ce type d’utilisation peut aussi apparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient en vue d’un usage illicite ou lorsque le médicament n’est pas suffisamment protégé contre le vol.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine peut mener à un mauvais usage du médicament par le patient, pouvant entraîner un surdosage ou l’abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine peut continuer à gérer les symptômes de sevrage incontrôlés en utilisant des opioïdes, de l’alcool ou des sédatifs-hypnotiques tels que les benzodiazépines.

Afin de réduire le risque de mésusage, d’abus et d’usage détourné, les médecins doivent prendre les mesures qui s’imposent lorsqu’ils prescrivent et administrent la buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnances pour de multiples renouvellements dès le début de traitement ; d’autre part, ils doivent effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient.

Précautions d’emploi

En cas de survenue des maladies suivantes lors de l’utilisation de BUPENSAN, comprimé sublingual, la prudence est de mise et la posologie du médicament doit être réduite si nécessaire :

Médicament à prendre au domicile

En cas de prescription pour prise au domicile, le médecin doit s’assurer que les risques de blessure pour soi ou les tiers liés au transport du médicament substitutif sont exclus autant que possible, et que le patient utilise comme prévu le médicament substitutif qui lui a été prescrit. En cas de mésusage ou usage détourné par le patient, la prescription pour prise au domicile doit être immédiatement arrêtée. Il y a usage abusif lorsque le patient utilise des substances telles que des benzodiazépines (voir rubrique 4.4) ou injecte la buprénorphine par voie intraveineuse.

Dépression respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, particulièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou lorsque la buprénorphine n’avait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Des décès ont également été rapportés après la prise concomitante de buprénorphine et d’autres dépresseurs tels que l’alcool ou d’autres opioïdes.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’asthme ou d’insuffisance respiratoire (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacité respiratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoire préexistante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébrale pouvant entraîner une dyspnée)).

La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes qui l’ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doivent être avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais sortir à l’avance les comprimés de la plaquette, de tenir les plaquettes hors de portée des enfants et des autres membres de la famille et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d’urgence doit être immédiatement contacté en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion.

Dépression du SNC

La buprénorphine peut provoquer une somnolence, en particulier lorsqu'il y a prise/administration concomitante avec de l’alcool ou avec des dépresseurs du système nerveux central (tels que benzodiazépines, tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques) (voir rubrique 4.5).

Les boissons alcoolisées et les médicaments contenant de l’alcool ne doivent pas être pris lors du traitement avec BUPENSAN. L’utilisation concomitante de dépresseurs centraux, autres dérivés opioïdes (analgésiques et antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, anxiolytiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées nécessite une surveillance médicale.

Risque en cas d’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de BUPENSAN et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques. S’il est décidé de prescrire BUPENSAN avec des médicaments sédatifs, la dose minimale efficace des médicaments sédatifs doit être utilisée et la durée de traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation puissent être détectés. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants qu’ils doivent être vigilants à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Troubles respiratoires du sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires du sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie du sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs µ aux opioïdes. Des études chez l’animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étant toutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet (tel que la morphine).

L'interruption brutale du traitement est déconseillée car elle peut entraîner un syndrome de sevrage, dont les premiers signes peuvent apparaître plus tard.

Avant initiation du traitement, la dépendance aux opioïdes du patient doit avoir été confirmée par un test urinaire de dépistage des opioïdes positif.

Au cours du traitement substitutif, des tests urinaires réguliers de dépistage (recueil des échantillons sous surveillance) doivent être effectués pour les opiacés (incluant un dosage quantitatif), barbituriques, méthaqualone et benzodiazépines, ainsi que pour la cocaïne et les amphétamines – et leurs métabolites – lorsque approprié. Le patient doit être examiné pour rechercher des marques d’injection.

Les patients peuvent ressentir des symptômes douloureux, même au cours du traitement de substitution. Dès que la corrélation somatique est identifiée, un traitement analgésique additionnel doit être administré dans un établissement spécialisé dans le traitement des addictions.

Hépatite et atteintes hépatiques

Des cas d’hépatite aiguë grave ont été rapportés lors d’études cliniques et de déclarations d’effets indésirables post-commercialisation chez des patients dépendants aux opioïdes. La variété des atteintes hépatiques va de l’augmentation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques jusqu’à l’insuffisance hépatique, nécrose hépatique, syndrome hépatorénal et encéphalopathie hépatique et décès. Dans de nombreux cas, la présence d’un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique), anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, abus d’alcool, anorexie, utilisation concomitante d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques et la persistance d’injections intraveineuses de drogues peuvent être responsables de l’atteinte hépatique ou y contribuer. Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine et au cours du traitement. En cas de suspicion d'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit être pratiqué. En fonction des résultats obtenus, BUPENSAN peut être interrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrage et d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas de poursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonction hépatique.

La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement chez tous les patients.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine a été évalué au cours d’une étude observationnelle. La buprénorphine étant principalement métabolisée par le foie, on retrouve des taux plasmatiques de buprénorphine plus élevés après administration d’une dose unique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère. Les patients doivent être surveillés afin d’éviter les signes et symptômes de toxicité ou de surdosage causés par des taux élevés de buprénorphine. BUPENSAN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l’utilisation de la buprénorphine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Un bilan de la fonction hépatique initiale et un dépistage des hépatites virales sont recommandés avant le début du traitement. Le risque d’atteinte hépatique est majoré chez les patients présentant une hépatite virale, recevant un traitement concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou présentant un dysfonctionnement hépatique. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes

Lors de l'instauration du traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine. La buprénorphine peut précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d’héroïne ou d’un autre opioïde à courte durée d’action, ou s’il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone ou de morphine à libération retardée. Les patients doivent être surveillés de près lors du passage de la méthadone à la buprénorphine car des symptômes de sevrage ont été signalés. Afin d’éviter de précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage, le patient doit présenter des signes et symptômes objectifs de sevrage léger avant l’induction du traitement (voir rubrique 4.2).

Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à un sous-dosage.

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de BUPENSAN et d’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la dose administrée sont éliminés par la voie rénale. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des concentrations de buprénorphine. Une diminution de la posologie de buprénorphine peut donc s’avérer nécessaire. La titration doit être particulièrement prudente chez les patients traités avec des inhibiteurs du CYP3A4. Chez ces patients, des doses plus faibles peuvent être suffisantes (voir rubrique 4.5).

Mises en garde générales relatives à la classe des opioïdes

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez les patients ambulatoires.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalo-rachidien, ce qui peut être à l’origine de crises épileptiques. Par conséquent, les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients qui présentent un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes et dans d’autres situations pouvant induire une augmentation de la pression intracrânienne ou chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’hypotension, d’hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Un myosis induit par les opioïdes, des altérations du niveau de conscience ou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuvent interférer avec l’évaluation du patient et compliquer le diagnostic ou le traitement clinique d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d’hypothyroïdie ou d’insuffisance corticosurrénale (par exemple maladie d’Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d’une augmentation de la pression intra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patients âgés ou affaiblis.

Selon les données disponibles sur la morphine, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MAO et de buprénorphine peut provoquer une majoration des effets des opioïdes (voir rubrique 4.5).

Les tentatives de suicide avec les opioïdes, plus particulièrement en association avec des antidépresseurs tricycliques, de l’alcool et d’autres substances affectant le SNC, font partie du tableau clinique de la dépendance. Une individualisation de l’évaluation et de la programmation du traitement, pouvant inclure une hospitalisation, doit être envisagée chez les patients qui, malgré une intervention pharmacothérapeutique adéquate, ont un usage incontrôlé et persistant des substances et un comportement à haut risque.

Des études chez l’animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étant toutefois moindre que celle provoquée par la morphine. Une dépendance aux opiacées préexistante ne peut pas être corrigée par un traitement substitutif. Il est donc très important de respecter les recommandations sur l’initiation du traitement, les ajustements de dose et la surveillance des patients (voir rubrique 4.2).

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé sublingual, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Enfants et adolescents (âgés de 15 à 18 ans)

Les adolescents âgés de 15 à 18 ans doivent être étroitement surveillés durant le traitement.

Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 15 ans. BUPENSAN ne doit donc pas être administré aux enfants de moins de 15 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Naltrexone et nalméfène

La naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. L’administration concomitante pendant un traitement par buprénorphine doit absolument être évitée en raison de l’interaction potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition de symptômes de sevrage prolongés et intenses aux opioïdes

Associations déconseillées

+ Alcool (boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool)

L’alcool augmente l’effet sédatif de la buprénorphine (voir rubriques 4.4 et 4.7).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou substances apparentées

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou substances apparentées majore le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en augmentant l’effet dépresseur du SNC. La dose du sédatif doit donc être limitée et, en cas de risque existant d’abus, l’association doit être évitée. Les patients doivent être informés que la prise concomitante de benzodiazépines qui n’ont pas été prescrites et de BUPENSAN est extrêmement dangereuse. Les patients doivent également être avertis que la prise de benzodiazépines avec BUPENSAN n’est permise qu’en suivant les indications de leur médecin. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, autres dérivés opioïdes (par exemple méthadone, analgésiques et antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées

Ces associations majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Par ailleurs, une analgésie adéquate peut être difficile à obtenir lorsque l'on administre un opioïde agoniste complet chez des patients recevant de la buprénorphine. Par conséquent, le risque de surdosage avec un agoniste complet existe, en particulier lorsque l'on essaye de surmonter les effets de l’agoniste partiel buprénorphine ou lorsque les concentrations plasmatiques de la buprénorphine diminuent.

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Une étude d’interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des C_max et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d’environ 50 % et 70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par BUPENSAN doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s’avérer nécessaire en cas d’association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou les antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, antibiotiques de la famille des macrolides).

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et de buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et ainsi entrainer un traitement sous-optimal de la dépendance aux opioïdes par la buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co-administrés. La posologie de la buprénorphine ou de l’inducteur du CYP3A4 peut être ajustée en conséquence.

+ Inhibiteurs de la MAO

Sur la base de l’expérience avec la morphine, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MAO avec la buprénorphine peut entrainer une majoration des effets des opioïdes.

+ Phenprocoumone

Une interaction suspectée entre la buprénorphine en injection et la phenprocoumone, entrainant un purpura, a été reportée.

+ Médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Effets de la buprénorphine sur les autres médicaments

Il a été démontré in vitro que la buprénorphine est un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4. Le risque d’inhibition à des concentrations thérapeutiques semble faible mais ne peut pas être exclu. Lorsque la buprénorphine est prise en association avec d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6 ou du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et il peut y avoir un risque d’effets indésirables dose-dépendants.

La buprénorphine n’inhibe pas l’enzyme CYP2C19 in vitro.

La pertinence clinique des interactions avec le CYP3A4 est mineure. Les effets sur les autres enzymes qui métabolisent les médicaments n’ont pas été étudiés.

A ce jour, aucune interaction notable n'a été observée avec la cocaïne, produit le plus fréquemment associé aux opioïdes chez les polytoxicomanes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a peu ou pas de données sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La buprénorphine ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice possible l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Une substitution adéquate et une prévention des symptômes de sevrage pendant la grossesse doivent être assurées afin de minimiser les dommages sur le fœtus. Si des symptômes de sevrage surviennent, une augmentation de la posologie peut être nécessaire du fait de l’induction enzymatique au cours de la grossesse.

Lorsqu’elle est utilisée en fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même si la durée d'administration est courte. L'administration à long terme au cours des trois derniers mois de la grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (par exemple hypertonie, tremblement du nouveau-né, agitation néonatale, myoclonie ou convulsions). Ce syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, une surveillance néonatale pendant plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossesse, pour prévenir le risque de dépression respiratoire ou le syndrome de sevrage chez les nouveau-nés.

Allaitement

La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation. L'allaitement doit donc être interrompu au cours du traitement par BUPENSAN.

Fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de la buprénorphine sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La buprénorphine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu’elle est administrée à des patients dépendants aux opioïdes. La buprénorphine peut provoquer de la somnolence, des vertiges ou une confusion mentale, en particulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de la posologie. Si le produit est pris en même temps que de l’alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, son effet risque d’être majoré (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les patients doivent être avertis que la prise de buprénorphine peut affecter leur capacité à conduire et utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés au cours des études cliniques pivot ont été la constipation et les symptômes fréquemment associés au syndrome de sevrage (à savoir insomnie, céphalée, nausées, hyperhidrose et douleurs). Parmi les cas de crise convulsive, vomissement, diarrhée et résultats élevés des tests de la fonction hépatique qui ont été rapportés, certains ont été considérés comme graves.

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques pivot (au cours desquelles 342 patients sur 472 (72,5 %) ont signalé des réactions indésirables) et après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 1 : Réactions indésirables liées au traitement observées lors des études cliniques et des études de surveillance post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Grippe Infection Pharyngite Rhinite	Infection du tractus urinaire Infection vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique			Anémie Leucocytose Leucopénie Lymphadénopathie Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité	Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Appétit diminué Hyperglycémie Hyperlipidémie Hypoglycémie
Troubles psychiatriques	Insomnie	Anxiété Dépression Diminution de la libido Nervosité Pensée anormale	Rêves anormaux Agitation Apathie Dépersonnalisation Humeur euphorique Hostilité	Hallucinations
Affections du système nerveux	Céphalée	Migraine Sensations vertigineuses Hypertension Paresthésie Somnolence	Amnésie Hyperkinésie Convulsion Trouble du langage Tremblement	Syncope
Affections oculaires		Amblyopie Trouble lacrymal	Conjonctivite Myosis
Affections de l'oreille et du labyrinthe				Vertiges
Affections cardiaques			Angine de poitrine Bradycardie Infarctus du myocarde Palpitations Tachycardie	Hypotension orthostatique
Affections vasculaires		Hypertension Vasodilatation	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux	Asthme Dyspnée Bâillement	Bronchospasme Dépression respiratoire
Affections gastro-intestinales	Constipation Nausées	Douleurs abdominales Diarrhée Dyspepsie Flatulences Vomissements	Ulcération buccale Décoloration de la langue
Affections hépatobiliaires				Hépatite Hépatite aiguë Jaunisse Nécrose hépatique Syndrome hépatorénal
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhidrose	Prurit Rash Urticaire	Acné Alopécie Dermatite exfoliatrice Sécheresse cutanée Masse cutanée	Angio-œdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Dorsalgie Arthralgie Spasmes musculaires Myalgie	Arthrite
Affections du rein et des voies urinaires		Anormalité de l'urine	Albuminurie Dysurie Hématurie Néphrolithiase Rétention urinaire
Affections des organes reproducteurs et du sein		Dysérection	Aménorrhée Trouble de l'éjaculation Ménorragie Métrorragie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Syndrome de sevrage	Asthénie Douleur thoracique Frissons Fièvre Malaise Douleur Œdèmes périphériques	Hypothermie	Syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6)
Investigations		Test anormal de la fonction hépatique Poids diminué	Créatininémie augmentée	Transaminases élevées
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Lésion	Coup de chaleur

Description de certains effets indésirables observés post-commercialisation

Un résumé des effets indésirables signalés après commercialisation du produit et qui sont considérés comme graves ou présentant un intérêt est présenté ci-dessous :

· En cas de mésusage du médicament par voie intraveineuse, des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite), et des hépatites aiguës potentiellement graves, ainsi que d’autres infections aiguës comme la pneumonie ou l’endocardite ont été rapportées (voir rubrique 4.4). Cependant, ces effets indésirables sont attribués à la mauvaise utilisation plutôt qu’au médicament.

· Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, la première administration de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage médicamenteux similaire à celui induit par la naloxone (voir rubriques 4.2 et 4.4) si elle est administrée avant que les effets agonistes résultant de l’utilisation (ou de l’utilisation abusive) récente d’opioïdes se soient estompés.

· Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité comprennent les rash, les urticaires et les prurits. Des cas de bronchospasme, d'angiœdème et de choc anaphylactique ont été signalés (voir rubrique 4.3).

· Des cas d’élévation des transaminases hépatiques, hépatite, hépatite aiguë, hépatite cytolytique, ictère, syndrome hépatorénal, encéphalopathie hépatique et nécrose hépatique ont été observés (voir rubrique 4.4).

· Un syndrome de sevrage néonatal a été signalé chez des nouveau-nés de femmes qui ont reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut être plus léger que celui induit par des agonistes complets des récepteurs opioïdes µ, et les premiers signes peuvent apparaître plus tard. La nature du syndrome peut varier en fonction des antécédents d’utilisation de drogues par la mère (voir rubrique 4.6).

· Des hallucinations, de l’hypotension orthostatique, de la rétention urinaire et des vertiges ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Plus particulièrement dans le cas de sujets non-tolérants (surtout les enfants), de graves intoxications peuvent être causées par des doses plus faibles que celles utilisées habituellement en traitement substitutif. Les signes et symptômes d’un excès de buprénorphine sont caractérisés par des symptômes tels qu’une « sensation de ne pas être dans son état normal », un manque de concentration, de la somnolence et de possibles vertiges en se levant. Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à une apnée et au décès. Les signes de surdosage peuvent aussi comprendre somnolence, amblyopie, myosis, hypotension, nausées, vomissements et/ou troubles de la parole.

Prise en charge

Une prise en charge globale, comprenant notamment une surveillance étroite de l’état respiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée. Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standards de soins intensifs doivent être mis en place. Une ventilation assistée ou contrôlée doit être assurée. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires. Si le patient vomit, des précautions doivent être prises pour éviter qu’il inhale son vomi.

L’utilisation d’un antagoniste opioïde (c.-à-d., la naloxone) est recommandée, malgré l’effet modeste qu’il peut avoir pour inverser les symptômes respiratoires de la buprénorphine comparé à ses effets sur les agents opioïdes agonistes complets.

En cas d’utilisation de la naloxone, la longue durée d’action de la buprénorphine doit être prise en compte pour déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour inverser les effets du surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion continue peut donc s’avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Les doses initiales de naloxone peuvent aller jusqu’à 2 mg et être répétées toutes les 2-3 minutes jusqu’à obtention d’une réponse satisfaisante, sans dépasser une dose de départ de 10 mg. Les débits de la perfusion intraveineuse continue doivent être ajustés en fonction de la réponse du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en relation avec le système nerveux ; Médicaments utilisés dans des troubles d’addiction ; Médicament utilisé dans la dépendance aux opioïdes, Code ATC : N07BC01.

Mécanisme d’action

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique partiel qui se fixe au niveau des récepteurs cérébraux m (mu) et k (kappa). Son activité dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs m qui minimiserait de façon prolongée le besoin en drogues des patients dépendants.

Les effets plafond des agonistes opioïdes ont été observés au cours d'études de pharmacologie clinique chez des personnes dépendantes aux opioïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Lorsque la buprénorphine est prise par voie orale, elle subit l'effet de premier passage avec une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie. L'administration du médicament par voie orale est donc inappropriée.

Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale.

Le ratio dose-degré de biodisponibilité (ASC) est linéaire pour des doses de 2 à 16 mg de buprénorphine (comprimés sublinguaux).

Par voie sublinguale, la biodisponibilité absolue de la buprénorphine est mal connue, mais a été estimée entre 15 et 30%.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide avec une demi‑vie de 2 à 5 heures.

Biotransformation

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation, et glycuroconjugaison de la molécule-mère et des métabolites désalkylés. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine. La N‑désalkylbuprénorphine est un agoniste µ (mu) de faible activité intrinsèque.

Élimination

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 37 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle, avec une longue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé par les urines.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets âgés.

Insuffisance hépatique

Le tableau suivant résume les résultats d’une étude clinique dans laquelle l’exposition à la buprénorphine après administration d’une dose unique de buprénorphine/naloxone 2,0 mg/0,5 mg comprimé sublingual a été déterminée chez des sujets sains, et chez des sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique.

Effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine après administration de buprénorphine/naloxone (modification par rapport à des sujets sains)
Paramètres PK	Insuffisance Hépatique Légère (Child-Pugh de Classe A) (n=9)	Insuffisance Hépatique Modérée (Child-Pugh de Classe B) (n=8)	Insuffisance Hépatique Sévère (Child-Pugh de Classe C) (n=8)
Buprénorphine
C_max	1,2 fois plus	1,1 fois plus	1,7 fois plus
ASC_défini	Identique	1,6 fois plus	2,8 fois plus

L’exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale joue un rôle relativement peu important (environ 30 %) dans la clairance totale de la buprénorphine. Aucune modification de la posologie basée sur la fonction rénale n'est requise, mais la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de toxicité par administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

La buprénorphine n’était pas tératogène dans les études sur des animaux. Des doses intramusculaires de 0,05 mg/kg/jour ou plus ont entraîné un retard de croissance fœtale chez le rat. Des doses élevées (1 mg/kg/jour et plus) ont entraîné une augmentation de la mortalité périnatale chez le rat.

Une étude péri-postnatale avec administration maternelle orale de buprénorphine à doses élevées (80 mg/kg/jour) pendant la gestation et la lactation a entraîné une parturition difficile (conséquence possible de l'effet sédatif de la buprénorphine), une mortalité néonatale élevée et un léger retard de développement de certaines fonctions neurologiques (réflexe de redressement au contact d’une surface et réaction de sursaut) chez le rat nouveau-né.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, mannitol, amidon de maïs, povidone K 27,0-32,4, acide citrique monohydraté, citrate de sodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10 ou 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.