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PENTACARINAT 300 mg, poudre pour aérosol et pour usage parentéral - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 01/07/2023
PENTACARINAT 300 mg, poudre pour aérosol et pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Diiséthionate de pentamidine................................................................................................ 300 mg
Pour un flacon.
1 mg de diiséthionate de pentamidine correspond à 0,57 mg de pentamidine base.
Poudre pour aérosol et pour usage parentéral.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention des infections à Pneumocystis jirovecii (précédemment nommé Pneumocystis carinii) chez l'immunodéprimé, notamment chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose, en cas d'intolérance ou de contre-indication au sulfaméthoxazole-triméthoprime.
D'éventuelles localisations extra-respiratoires de cette infection ne sont pas prévenues par les aérosols.
L'appareil de nébulisation de référence était le Respirgard II. Tout autre appareil ayant les mêmes caractéristiques (voir rubrique 4.2) peut être utilisé à condition que la granulométrie ait été validée avec une solution de pentamidine.
PENTACARINAT par voie parentérale IM ou IV :
· Traitement des pneumopathies à Pneumocystis jirovecii en cas d'intolérance ou de contre-indications au sulfaméthoxazole-triméthoprine.
· Leishmanioses viscérales et (ou) cutanées.
· Maladie du sommeil (traitement à la phase lymphaticosanguine)
4.2. Posologie et mode d'administration
PENTACARINAT en aérosol :
· Prophylaxie de la pneumopathie à Pneumocystis jirovecii: 300 mg une fois par mois.
PENTACARINAT par voie parentérale IM ou IV
· Pneumopathies à Pneumocystis jirovecii : 4 mg/kg de poids, de préférence en perfusion lente (supérieure à une heure) tous les jours pendant 14 jours.
· Leishmanioses :
o cutanée diffuse est-africaine et cutanéo-muqueuses sud-américaines (en particulier à L. braziliensis et guyanensis) : 4 mg/kg de poids ; 3 injections 1 jour sur 2 suffisent habituellement.
· Maladie du sommeil à la phase lymphaticosanguine: 4 mg/kg de poids une fois par jour pendant 7 jours.
Lors d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire les doses unitaires de 30 à 50%.
Mode d’administration
PENTACARINAT en aérosol :
Les études de ce mode d'administration ont été effectuées et validées avec le RESPIRGARD II (appareil pneumatique à usage unique, ne devant pas être réemployé), appareil servant de référence actuellement.
Ses caractéristiques sont les suivantes:
· Il comporte un embout buccal d'inhalation et un filtre expiratoire,
· Un diamètre massique moyen de 1,4 μm et une déviation géométrique standard de 1,9 μm à l'embout buccal,
· Un recyclage des grosses particules dans le réservoir du nébulisateur,
· La nécessité d'introduire 6 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon et d'agiter jusqu'à l'obtention d'une solution limpide.
Tout autre nébulisateur produisant des particules de diamètre massique médian compris entre 1 et 2 microns au niveau de l'embout buccal peut être utilisé à condition que ses différentes caractéristiques soient validées avec une solution de diiséthionate de pentamidine. En cas d'emploi d'un appareil réutilisable, il convient de procéder à la stérilisation ou au changement du réservoir et du circuit.
Quel que soit l'appareil utilisé :
· La totalité de la pentamidine doit être aérosolisée et inhalée par l'intermédiaire d'une pièce buccale. La nébulisation est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'aérosol émis, soit habituellement après 15 à 30 minutes.
· L'expiration doit toujours s'effectuer à travers le circuit expiratoire qui comprend un filtre.
En cas de suspension de la séance, il convient d'interrompre le fonctionnement de l'appareil.
· Les caractéristiques de fonctionnement de l'appareillage (débit de gaz pour les nébuliseurs pneumatiques, fréquence de vibration du quartz pour les nébuliseurs ultrasoniques) doivent être respectées.
PENTACARINAT par voie parentérale:
· Les injections doivent être effectuées chez le malade couché et à jeun. Avant l'emploi, dissoudre le contenu d'un flacon à l'aide de 6 ml d'eau pour préparations injectables et agiter jusqu’à l’obtention d’une solution limpide.
· Pour la voie intramusculaire, administrer la dose en une seule injection.
· Pour la voie intraveineuse, diluer le produit reconstitué dans 50 à 250 ml de solution injectable de glucose à 5 % ou de solution injectable de chlorure de sodium 0,9%. Administrer en perfusion lente d'une heure.
Hypersensibilité à l’un des composants.
Traitement par dronédarone, méquitazine ou torsadogènes (sauf anti-parasitaires, neuroleptiques, méthédone).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament est généralement déconseillé :
· Pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).
· En association avec les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
Ce médicament doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant une atteinte hépatique et/ou rénale, une hypertension ou une hypotension, une hyperglycémie ou une hypoglycémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.
Des cas de décès ont été rapportés chez des patients recevant du PENTACARINAT par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse suite à une hypotension sévère, une hypoglycémie, une pancréatite aiguë ou des arythmies cardiaques. La pression artérielle de base doit être mesurée et l’administration de PENTACARINAT doit se faire chez le patient en position allongée. La pression artérielle doit être étroitement contrôlée pendant l’administration du PENTACARINAT et à intervalles réguliers jusqu’à la fin du traitement.
PENTACARINAT peut entraîner un allongement de l’intervalle QT. En effet, des arythmies cardiaques évocatrices d’allongement de l’intervalle QT, telles que des torsades de pointes, ont été rapportées dans des cas isolés suite à la prise de PENTACARINAT. Par conséquent, PENTACARINAT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque d’effet proarythmique connu, y compris les patients présentant un syndrome d’allongement de l’espace QT ou une maladie cardiaque atteints de maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, d’antécédents de trouble du rythme ventriculaire, d’hypokaliémie non corrigée et/ou d’hypomagnésémie, de bradycardie (< 50 bpm), ou lors de l’administration concomitante de PENTACARINAT avec d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT.(voir rubrique 4.5.)
Le contrôle en continu de la fonction cardiaque est nécessaire si l’intervalle QTc excède 500 millisecondes pendant le traitement. Si l’intervalle QTc dépasse 550 millisecondes, un traitement alternatif devra être envisagé.
PENTACARINAT en aérosol :
PENTACARINAT inhalé ou nébulisé peut déclencher des bronchospasmes ou de la toux.
Les patients recevant du PENTACARINAT inhalé ou nébulisé doivent donc être étroitement surveillés en particulier chez les patients ayant des antécédents de tabagisme ou d'asthme (voir la rubrique 4.8).
L'inhalation d'un broncho-dilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et (ou) d'éviter ces effets secondaires.
Le bénéfice d’un traitement par PENTACARINAT inhalé ou nébulisé chez les patients à haut risque de pneumothorax doit être pesé au regard des conséquences cliniques d’une telle manifestation.
PENTACARINAT par voie parentérale :
Examens à réaliser avant, pendant et après l’administration du PENTACARINAT par voie parentérale :
· Urémie, azotémie et créatininémie, une fois par jour durant le traitement ;
· Formule sanguine et numération plaquettaire, une fois par jour durant le traitement;
· Glycémie à jeun, chaque jour pendant le traitement, et à intervalles réguliers après l’arrêt du traitement. L’hyperglycémie et le diabète sucré, précédés ou non d’hypoglycémie, peuvent être observés plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
· Surveillance hépatique, notamment de la bilirubine, des phosphatases alcalines et des transaminases (ASAT, ALAT). Si les paramètres hépatiques sont normaux en début de traitement et le restent pendant toute la durée du traitement, la surveillance hépatique sera hebdomadaire. En cas d’élévation des paramètres hépatiques au début du traitement ou/et en cas d’élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement, la surveillance continuera à être hebdomadaire, sauf si le patient reçoit d’autres agents hépatotoxiques, où il conviendra alors de faire une surveillance hépatique tous les 3 à 5 jours.
· Calcémie une fois par semaine, magnésémie deux fois par semaine ;
· Electrocardiogrammes à intervalles réguliers ;
· Surveillance de la fonction rénale (analyse d’urines et bilan électrolytique sanguin) une fois par jour pendant le traitement. En cas d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire de 30 à 50 % les doses unitaires.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie (Voir rubrique « médicaments hypokaliémiants ») est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (Voir rubrique « médicaments bradycardisants ») ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.
L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle :
· Des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec des autres torsadogènes ;
· Les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.
Médicaments néphrotoxiques
L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, les méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.
Associations contre-indiquées
+ Dronédarone
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.
+ Méquitazine
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.
+ Citalopram
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Escitalopram
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques, méthadone)
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
· Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Méthadone
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Didanosine
· Risque majoré de survenue de pancréatite par addition d’effets indésirables.
· Surveillance de l’amylasémie. Ne pas associer si l’amylasémie est à la limite supérieure de la normale.
+ Foscarnet
· Risque d’hypocalcémie sévère.
· Surveillance de la calcémie et supplémentation si nécessaire.
+ Stavudine
· Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables.
· Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Zalcitabine
· Risque accru de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables.
· Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
· Surveillance clinique et éléctrocardiographique pendant l’association.
+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque, bradycardisants
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
· Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Hypokaliemiants
· Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
· Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En raison de résultats d'études chez l'animal suggérant une fœtotoxicité, le traitement par PENTACARINAT est déconseillé chez la femme enceinte, sauf si son utilisation s'avère indispensable.
Des cas de fausse couche au cours du premier trimestre de grossesse ont été rapportés lors de la prise prophylactique de PENTACARINAT administré par aérosol.
Allaitement
PENTACARINAT est contre-indiqué chez la femme qui allaite sauf si son utilisation s’avère indispensable.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets de PENTACARINAT sur la fertilité chez l’animal ou chez l’homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables ayant un lien de causalité possible sont présentés par classe d’organes et par fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, ‹ 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, ‹ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, ‹ 1/1000) ; très rare (‹ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
PENTACARINAT par voie parentérale :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, angioedème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : azotémie.
Fréquents : hypoglycémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, des cas de diabète mellitus précédés ou non d’hypoglycémie sont survenus jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
Affections du système nerveux
Fréquents : syncope, vertiges.
Fréquence indéterminée : Après administration par voie IV de la pentamidine, des cas de paresthésies des extrémités et des hypoesthésies faciales et péri-orales ont été rapportées chez l’enfant et l’adulte. Ces cas sont survenus pendant ou juste après la perfusion IV et se sont arrêtés après la fin ou à l’interruption de la perfusion.
Affections cardiaques
Rares : allongement de l’intervalle QT, arythmies cardiaques.
Fréquence indéterminée : torsades de pointes bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquents : hypotension, bouffées congestives.
Affections gastro-intestinales
Fréquents : nausées, vomissements, trouble du goût.
Rares : pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents : anomalies des enzymes et des fonctions hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash.
Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens-Johnson.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : insuffisance rénale aiguë, hématurie macroscopique.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents : réactions locales allant de l’inconfort à la douleur au point d’induration, abcès et nécrose musculaire.
Fréquence indéterminée : des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite d’administrations intramusculaires.
PENTACARINAT en aérosol:
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réaction d’hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques et choc anaphylactique, angiœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hypoglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : étourdissements.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée : bradycardie
Affections vasculaires
Fréquence indéterminées : hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : réactions locales allant de la toux et l’essoufflement, à la respiration asthmatiforme, aux bronchospasmes, particulièrement chez les patients avec un antécédent tabagique ou asthmatique. L’inhalation d’un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d’aérosol permet de traiter et/ou d’éviter ces effets secondaires.
Rares : pneumonie éosinophilique.
Fréquence indéterminée : pneumothorax chez les patients présentant des antécédents de pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
Affections gastro-intestinales
Fréquents : trouble du goût, nausées.
Fréquence indéterminée : pancréatite aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : rash.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence indéterminée : fièvre, anorexie, fatigue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Des cas de troubles du rythme, notamment torsades de pointe, ont été rapportés à la suite d’un surdosage avec PENTACARINAT.
En cas de surdosage accidentel par voie IV ou IM ou de perfusion trop rapide, il paraît raisonnable de craindre une majoration des effets indésirables, en particulier : hypotension, hypoglycémie, altération de la fonction rénale.
Le traitement est symptomatique (il n’existe aucun antidote).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antileishmaniens et trypanocides, Code ATC: P01CX01.
Le diiséthionate de pentamidine est un dérivé organique de synthèse doué de propriétés trypanocides sur Trypanosoma gambiense et rhodesiense. Il est également actif sur les leishmanies et sur le Pneumocystis jirovecii.
Le mode d'action de la pentamidine n'est pas complètement élucidé. Son action trypanocide semble s'effectuer, soit par inhibition de la synthèse de l'ADN par blocage de la thymidine-synthétase, soit par fixation sur l'ARN de transfert.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie parentérale de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine:
Chez le sujet aux fonctions rénales normales :
· Les pics de concentration sanguine observés respectivement à la fin de la perfusion et moins d'une heure après injection IM s'élèvent à environ 500 ng/ml après administration IV et 200 ng/ml après administration IM.
· La demi-vie d'élimination est plus longue après administration IM (environ 9,4 heures) qu'après perfusion IV (environ 6,2 heures).
· Le volume apparent de distribution, à l'état d'équilibre, est 3 fois supérieur après perfusion veineuse (environ égal à 2700 l) qu'après administration IM (environ égal à 820 l).
Chez l'insuffisant rénal: du fait de la diminution de la clairance corporelle du produit, on observe une accumulation avec augmentation de la demi-vie des Cmin et du volume de distribution.
Après administration par aérosol de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine :
Les paramètres cinétiques de la pentamidine présentent des différences significatives avec ceux que l'on observe après administration parentérale.
· Concentration plasmatique: Le pic de concentration plasmatique, après aérosol, s'observe avant la fin de la première heure et s'élève à 14 ± 12 ng/ml, soit approximativement 10 % et 5 % des concentrations observées après administration par voie IM et par voie IV.
Après traitement répété tous les jours pendant 21 jours, il n'y a pratiquement pas d'accumulation plasmatique, le pic s'élevant à 20,2 ± 21,4 ng/ml et le Tmax se situant aux alentours du 5e jour.
· Concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA):
Après administration par aérosol, les concentrations retrouvées dans le LBA sont beaucoup plus importantes que celles que l'on observe après administration parentérale.
Elles sont 10 fois supérieures dans le surnageant (23,2 ± 7,35 versus 2,64 ± 0,73) et 80 fois supérieures dans le sédiment (705 ± 242 versus 9,34 ± 1,74).
Les données obtenues chez les malades atteints de SIDA suggèrent que la demi-vie de la pentamidine dans le LBA est supérieure à 10 ou 14 jours et pourrait même atteindre jusqu'à 30 jours et plus.
· Aucun des paramètres de la fonction respiratoire n'a tendance à s'aggraver, même après un traitement prophylactique à long terme par les aérosols de pentamidine, quels qu'en soient le rythme et la posologie. La capacité de diffusion pulmonaire mesurée pour la DLCO n'est pas changée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Avant ouverture : 5 ans.
Après reconstitution de la solution :
· Pour l’administration par voie inhalée: la solution reconstituée doit être utilisée dans les 24 heures et doit être conservée à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
· Pour l'administration intramusculaire et intraveineuse, la solution reconstituée et/ou diluée doit être utilisée immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
300 mg en flacon (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Après reconstitution avec de l’eau Pour Préparation Injectable (PPI), la solution de pentamidine ne doit pas être mélangée avec une solution autre que l’eau pour préparation injectable, une solution intraveineuse de glucose et une solution de chlorure de sodium 0,9 %.
Pour l’administration inhalée et parentérale reconstituer la poudre avec 6 ml d’eau Pour Préparation Injectable.
Pour la voie intramusculaire, administrer la dose en une seule injection.
Pour l’administration intraveineuse, diluer le produit reconstitué avec 50 à 250 ml de solution injectable de glucose à 5% ou de solution de chlorure de sodium 0,9%.
La solution prête à l’emploi doit être inspectée visuellement à la recherche d’éventuelles particules avant administration. Les solutions reconstituées et/ou diluées contenant des particules visibles ou présentant une apparence trouble doivent être jetées.
Pour l’utilisation d’aérosols uniquement : l’inhalation de ce produit doit se faire dans une pièce bien ventilée et des précautions doivent être prises pour éviter l’exposition du personnel soignant (voir la section 4.2 pour les modalités de reconstitution).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 332 289 1 0 : 300 mg en flacon (verre)
· 34009 331 464 4 3 : 300 mg en flacon (verre), boite de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
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