Résumé des caractéristiques du produit - MILRINONE TILLOMED 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

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	MILRINONE TILLOMED 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 12/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILRINONE TILLOMED 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 10 mL contient 10 mg de milrinone (sous forme de lactate).

Chaque mL de solution contient 1 mg de milrinone (sous forme de lactate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, quasiment exempte de particules.

Le pH de la solution est compris entre 3,2 et 4,0 et l’osmolalité est comprise entre 260 et 320 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement de courte durée (jusqu’à 48 heures) de l’insuffisance cardiaque sévère, qui ne peut être traitée de manière satisfaisante avec le schéma thérapeutique habituel (glycosides cardiaques, diurétiques, vasodilatateurs et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)).

Pendant le traitement par perfusion de milrinone, une surveillance continue de l’ECG et de la tension artérielle doit être assurée.

Enfants

Chez les enfants, la milrinone est indiquée pour le traitement de courte durée (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas au traitement de base standard (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’ECA) et pour le traitement de courte durée (jusqu’à 35 heures) d’enfants souffrant d’une insuffisance cardiaque aiguë, y compris les états de débit cardiaque réduit (syndrome de faible débit) après une chirurgie cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par milrinone doit débuter par une dose initiale dépendant du poids, permettant d’atteindre la saturation, suivie d’une dose d’entretien continue en fonction de l’efficacité, conformément aux directives ci-dessous.

Dose initiale

La dose initiale est de 50 microgrammes (0,05 mg) de milrinone/kg. Elle est administrée lentement pendant une période de 10 minutes. Cette dose est habituellement suivie d’une perfusion d’entretien continue. (Tableau 1)

Dose d’entretien

La dose d’entretien est généralement de 0,5 microgramme de milrinone/kg/minute. Toutefois, elle peut être comprise entre 0,375 microgramme de milrinone/kg/minute et 0,75 microgramme de milrinone/kg/minute. (Tableau 2)

Le niveau de la dose d’entretien doit être sélectionné sur la base de l’effet hémodynamique et de l’efficacité clinique.

La dose quotidienne ne doit pas dépasser 1,13 mg de milrinone/kg.

Tableau 1. Dose initiale (concentration 1 mg/mL)

Poids corporel du patient (kg) par rapport à la quantité de dose initiale de milrinone

Poids corporel (kg)

100

110

Dose initiale de milrinone

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,5

6,0

Tableau 2. Dose d’entretien (pour une utilisation continue)

	Posologie (microgramme/kg de poids corporel/min)	Dose quotidienne (24 heures)* mg/kg de poids corporel
Dose minimale	0,375	0,59
Dose standard	0,50	0,77
Dose maximale	0,75	1,13

* La « dose quotidienne (24 heures) » (en mg/kg de poids corporel) est calculée à partir de la posologie respective (doses minimale, standard et maximale) plus la dose initiale (0,05 mg/kg de poids corporel)

Pour administrer la dose d’entretien, préparer une solution de perfusion contenant 200 microgrammes de milrinone/mL. Elle est préparée en ajoutant 40 mL d’une solution de support à 10 mL d’une solution non diluée de milrinone pour l’injection. Les diluants/solutions de support peuvent être du chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion, et du glucose à 5 % pour la perfusion.

En fonction de la dose d’entretien requise (en microgrammes/kg/minute), les vitesses de perfusion suivantes (en millilitres/kg/heure) ont été obtenues pour la solution de perfusion préparée à une concentration de 200 microgrammes/mL (voir Tableau 3).

Tableau 3 : Conversion de la dose d’entretien en vitesse de perfusion correspondante

Dose d’entretien (microgramme/kg/minute)	Dose d’entretien (microgrammes/kg/heure)	Vitesse de perfusion* (millilitre/kg/heure)
0,375	22,5	0,11
0,400	24,0	0,12
0,500	30,0	0,15
0,600	36,0	0,18
0,700	42,0	0,21
0,750	45,0	0,22

* calculée pour une solution de perfusion contenant 200 microgrammes de milrinone par millilitre.

Nourrissons et enfants

Dans les études publiées, les doses suivantes ont été utilisées chez les nourrissons et les enfants :

· Dose initiale par voie intraveineuse : de 50 à 75 microgrammes/kg pendant 30 à 60 minutes.

· Perfusion continue par voie intraveineuse : l’administration de la dose a été mise en œuvre en tenant dûment compte de la réponse hémodynamique et de la survenue possible d’effets secondaires, la vitesse de perfusion étant de 0,25 à 0,75 microgramme/kg/min sur une période allant jusqu’à 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de faible débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d’une maladie cardiaque congénitale, l’administration d’une dose initiale de 75 microgrammes/kg sur 60 minutes, suivie par une perfusion d’entretien de 0,75 microgramme/kg/min pendant 35 heures, permet de réduire le risque de syndrome de faible débit cardiaque.

Les résultats des études pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) doivent être pris en compte.

Enfants présentant une insuffisance rénale :

En raison de l’absence de données disponibles, l’utilisation de milrinone chez les enfants souffrant d’une insuffisance rénale n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 pour plus d’informations).

Persistance du canal artériel :

Chez les enfants prématurés ou nouveaux-nés, ainsi que chez les nourrissons souffrant d’une persistance du canal artériel, le bénéfice thérapeutique devrait être pondéré par rapport aux risques potentiels quant à l’utilisation ou au risque associé à la milrinone (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Patients âgés

Selon les connaissances actuelles, aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire pour ce groupe de patients présentant une fonction rénale normale.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale, l’excrétion de la milrinone est limitée. Un ajustement de la posologie est donc nécessaire. La recommandation suivante repose sur les données provenant de patients souffrant d’une insuffisance rénale, mais pas d’une insuffisance cardiaque, chez qui une augmentation significative de la demi-vie terminale de la milrinone a été observée.

La dose initiale reste inchangée. La dose d’entretien doit être réduite en fonction de la sévérité de l’insuffisance fonctionnelle (voir Tableau 4).

Tableau 4 : Conversion de la dose d’entretien réduite chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale en vitesse de perfusion correspondante

Clairance de la créatinine (mL/min/1,73 m²),	Dose d’entretien (microgramme/kg/minute)	Dose d’entretien (microgrammes/kg/heure)	Vitesse de perfusion* (millilitre/kg/heure).
5	0,20	12,0	0,06
10	0,23	13,8	0,07
20	0,28	16,8	0,08
30	0,33	19,8	0,10
40	0,38	22,8	0,11
50	0,43	25,8	0,13

* calculée pour une solution de perfusion contenant 200 microgrammes de milrinone par millilitre

Mode d’administration

MILRINONE TILLOMED est administré en injection par voie intraveineuse lente ou en perfusion par voie intraveineuse.

MILRINONE TILLOMED ne doit pas être mélangé à des solutions de support autres que celles mentionnées ci-dessus (voir également rubrique 6.2). Des solutions de différentes concentrations peuvent être utilisées en fonction des besoins liquidiens du patient.

Si la solution diluée ne peut pas être utilisée immédiatement, il est recommandé de ne pas l’utiliser après 24 heures (voir également rubrique 6.3).

Afin d’éviter une irritation locale, il est recommandé de piquer dans la veine la plus large possible. Une injection extravasculaire est à éviter. La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures en raison de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité de la milrinone dans le traitement à long terme d’une insuffisance cardiaque congestive. Chez les enfants, la durée du traitement est au maximum de 35 heures.

À ce jour, les résultats disponibles sont ceux concernant le traitement d’une insuffisance cardiaque avec la milrinone en association avec l’administration concomitante d’un diurétique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la milrinone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Valvulopathie aortique ou pulmonaire obstructive sévère,

· Cardiomyopathie hypertrophique obstructive,

· Anévrisme ventriculaire,

· Hypovolémie sévère non traitée auparavant,

· Infarctus aigu du myocarde.

MILRINONE TILLOMED ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque due à une hyperthyroïdie, à une myocardite aigüe ou à une cardiomyopathie amyloïde, car les données thérapeutiques sont encore insuffisantes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients souffrant d’un flutter ou d’une fibrillation auriculaire doivent toujours être digitalisés ou traités avec d’autres médicaments antiarythmiques efficaces avant l’administration de la milrinone, à moins qu’il n’existe d’autres contre-indications, car la milrinone accélère la conduction du nœud auriculo-ventriculaire et peut donc favoriser une arythmie ventriculaire.

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque sévère sont souvent à risque pour des arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, ou sont particulièrement sensibles à leur apparition. Chez certains patients, une augmentation de l’ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée avec l’administration de la milrinone (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients, en particulier ceux souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, doivent être surveillés en continu au moyen d’examens cliniques et par électrocardiogramme pendant le traitement par la milrinone, et la posologie doit être ajustée avec précaution.

Si une diminution des pressions de remplissage cardiaques est suspectée (en raison de traitements antérieurs avec des diurétiques), la milrinone ne peut être administrée qu’après la mesure et la correction des pressions de remplissage ventriculaires (pression veineuse centrale, pression capillaire pulmonaire) et les patients doivent être sous observation clinique pendant l’administration de la milrinone.

L’injection de milrinone doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère. En cas d’insuffisance rénale, l’ajustement de la posologie est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Pendant le traitement par la milrinone, il est recommandé de vérifier à la fois la fonction rénale (créatinine sérique) et le statut hydrique et électrolytique.

En raison de l’augmentation de la diurèse associée à l’amélioration de la perfusion rénale due à une amélioration du débit cardiaque induite par la milrinone, il peut être nécessaire de diminuer la posologie des diurétiques. La déperdition potassique due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d’arythmies. L’hypokaliémie doit donc être corrigée par une supplémentation en potassium, avant ou pendant le traitement par la milrinone.

La milrinone peut avoir une action hypotensive en raison de son activité vasodilatatrice. L’utilisation d’une injection de milrinone chez les patients hypotendus doit donc être soigneusement évaluée et la dose initiale du traitement doit être faible. En cas de diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être interrompue jusqu’au retour à la normale. Une dose plus faible devra être administrée si une réutilisation d’une injection de milrinone est choisie.

Chez les patients ayant une faible numération plaquettaire (<100 000/microlitre), l’injection de milrinone ne doit être réalisée que sous surveillance étroite des paramètres de laboratoire, car dans certains cas, cette injection peut conduire à une nouvelle diminution de la numération plaquettaire (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant de faibles concentrations en hémoglobine (<10 g/l), l’injection de milrinone ne doit être réalisée que sous surveillance attentive de la numération des globules rouges, car cette injection peut conduire à une nouvelle diminution de la concentration en hémoglobine (et de la numération des érythrocytes).

Il n’existe pas d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de la milrinone au-delà de 48 heures d’utilisation.

Des cas de réactions au site de perfusion ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du site de perfusion devra être assurée pour éviter tout risque d’extravasation.

Les patients présentant un syndrome rare de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas recevoir d’injection de milrinone.

Enfants et adolescents

Outre les mises en garde et précautions décrites pour les adultes, les recommandations suivantes sont à prendre en considération pour les enfants :

Chez les nouveaux-nés ayant subi une intervention chirurgicale à cœur ouvert et sous traitement par la milrinone, la surveillance devra inclure : le rythme et la fréquence cardiaques, la pression artérielle systémique au moyen d’un cathéter artériel ombilical ou d’un cathéter périphérique, la pression veineuse centrale, l’index cardiaque, le débit cardiaque, la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pression auriculaire. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent également être contrôlées : la numération plaquettaire, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique et la fonction rénale.

La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs initiales. De plus, il est nécessaire d’évaluer la réponse des nouveaux-nés à chaque changement de traitement. Les données de la littérature ont montré que, dans la population pédiatrique souffrant d’une insuffisance rénale, la clairance de la milrinone a été réduite de manière significative et des effets indésirables cliniquement significatifs ont été observés.

Toutefois, le niveau spécifique de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel la posologie doit être ajustée n’est pas clairement établi. L’utilisation de la milrinone chez ces patients n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients pédiatrique, la milrinone ne doit être utilisée que si le patient est hémodynamiquement stable.

Des précautions particulières doivent être prises pour les nouveaux-nés présentant des facteurs de risque d’hémorragie intraventriculaire (c’est-à-dire chez les prématurés ou ceux ayant un faible poids à la naissance), car la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques comprenant des patients pédiatriques, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion.

Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquences chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques comprenant les enfants, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel. Ainsi, chez les prématurés et les nouveaux-nés à risque ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire de pondérer le bénéfice thérapeutique par rapport aux risques potentiels (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.2 et 5.3).

Patients âgés

Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les patients âgés. Les études pharmacocinétiques contrôlées n’ont pas révélé d’effets liés à l’âge sur la distribution ou l’élimination de la milrinone.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL. Il est donc essentiellement « exempt de sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Pendant le traitement par la milrinone, une attention particulière doit être portée aux changements hydroélectrolytiques, ainsi qu’aux taux de créatinine sérique. Il existe un risque de potentialisation des effets de la milrinone et des diurétiques. Des effets cumulatifs, diurétiques et hypokaliémiques, ont été observés. La milrinone améliore la perfusion rénale en augmentant le débit cardiaque et l’effet des diurétiques, une réduction de la posologie des diurétiques peut donc être nécessaire.

La déperdition potassique due à une diurèse excessive favorise la survenue d’arythmies chez les patients digitalisés. L’hypokaliémie doit par conséquent être corrigée, avant ou pendant le traitement par la milrinone.

L’administration conjointe d’agents inotropes (par exemple, la dobutamine) peut accroître les effets inotropes positifs.

Pour les incompatibilités avec d’autres solutions, voir rubrique 6.2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe actuellement que peu ou pas d’expérience sur l’utilisation de la milrinone chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets toxiques directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l’utilisation de la milrinone pendant la grossesse doit être évitée.

Allaitement

Nous ignorons si la milrinone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par la milrinone doit être arrêté. Il conviendra de tenir compte à la fois du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La milrinone n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées en fonction des catégories suivantes :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)

Rare (³1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

CLASSE DE SYSTÈMES D’ORGANES	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Inconnue
Affections hématologiques et du système lymphatique		Thrombocytopénie ¹	Diminution du nombre de globules rouges et de la concentration en hémoglobine
Affections du système immunitaire				Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hypokaliémie
Affections du système nerveux	Céphalées d’intensité légère à modérée	Tremblements
Affections cardiaques	ectopie ventriculaire, Tachycardies ventriculaires persistantes et non persistantes (voir rubrique 4.4), arythmie supraventriculaire ²⁾ hypotension	Fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur thoracique		Torsades de pointes
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux				Bronchospasme
Affections hépatobiliaires		Épreuves anormales de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Réactions cutanées comme l’exanthème
Affections des reins et des voies urinaires					Insuffisance rénale en conséquence d’une hypotension
Troubles généraux et anomalies au site d’administration					Réactions au site de perfusion

¹⁾ Chez les nourrissons et les enfants, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies associées à la milrinone sont plus fréquences chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.4).

²⁾ La fréquence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n’apparait pas comme liée à la posologie ou à la concentration de la milrinone dans le plasma. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des antécédents d’arythmies ou d’anomalies métaboliques (par exemple une hypokaliémie), à des taux élevés de digitaliques, ou la mise en place d’un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies associées à la milrinone sont moins fréquences chez les enfants que chez les adultes.

La milrinone conduit à un léger raccourcissement du temps de conduction auriculo-ventriculaire. Ceci peut conduire à une fréquence ventriculaire plus élevée chez les patients souffrant d’un flutter ou d’une fibrillation auriculaire.

Enfants et adolescents :

Troubles du système nerveux

Fréquence inconnue : hémorragie intraventriculaire (voir rubrique 4.4).

Anomalies congénitales, familiales et génétiques

Fréquence inconnue : persistance du canal artériel (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.2 et 5.3).

Selon les données de la littérature, les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un œdème pulmonaire et hémorragie, et à la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante, potentiellement fatales.

Les données de sécurité à long terme chez les enfants ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes d’intoxication

Un surdosage de la milrinone peut conduire à une hypotension et à des arythmies cardiaques.

Traitement d’un surdosage

Il n’existe actuellement pas d’antidote spécifique connu.

En cas de surdosage, il est recommandé de réduire la vitesse de perfusion ou d’arrêter la perfusion jusqu’à stabilisation de l’état du patient. Des mesures symptomatiques et d’assistance circulatoire peuvent être indiquées. Si nécessaire, une thérapie antiarythmique doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la phosphodiestérase, ATC code : C01CE02

La milrinone est une substance vasodilatatrice et inotrope positive présentant de faibles effets chronotropes, bathmotropes et dromotropes.

Sa structure et son mode d’action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

À des concentrations induisant des effets inotropes et vasorelaxants, la milrinone est un inhibiteur sélectif de l’isoenzyme AMPc phosphodiestérase de pointe III dans le myocarde et la tunique moyenne. Cet effet inhibiteur conduit à une augmentation à médiation par l’AMPc des ions Ca²⁺ intracellulaires dans les cellules du myocarde et de la force contractile du myocarde, ainsi que la phosphorylation des protéines contractiles dépendant de l’AMPc.

Dans les cellules de la tunique moyenne, la milrinone conduit à une diminution à médiation par l’AMPc des ions Ca²⁺ intracellulaires, menant ainsi à une relaxation de la musculature vasculaire. D’autres résultats expérimentaux suggèrent également que la milrinone n’est pas un agoniste des récepteurs β-adrénergiques et qu’elle ne présente pas d’effet inhibiteur de la Na⁺/K⁺ ATPase, contrairement aux glucosides digitaliques.

Des études cliniques menées auprès de patients souffrant d’une insuffisance cardiaque ont montré que la milrinone conduit à une augmentation du taux maximal d’élévation de la pression ventriculaire gauche, en fonction de la posologie et de la concentration de la milrinone dans le plasma. Des études chez des volontaires sains ont montré une augmentation du rapport entre pression et volume ventriculaire gauche pendant un traitement par la milrinone, indiquant un effet inotrope direct de la substance. Chez des patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, la milrinone a également conduit à une augmentation du débit sanguin au niveau de l’avant-bras en fonction de la posologie et de la concentration de la milrinone dans le plasma, indiquant un effet vasodilatateur direct sur les artères.

Outre l’augmentation de la contractilité myocardique, la milrinone améliore la fonction diastolique, comme le montre l’amélioration de la relaxation du ventricule gauche durant la diastole.

Chez les patients souffrant d’une altération de la fonction myocardique, l’injection de milrinone, dans la plage de posologie habituellement utilisée, augmente l’index cardiaque et réduit la pression capillaire pulmonaire ainsi que la résistance vasculaire. La fréquence cardiaque a augmenté de 3 % à 10 % en fonction de la posologie. La pression sanguine artérielle moyenne a chuté de 5 % à 17 % en fonction de la posologie. Les améliorations hémodynamiques sont liées à la posologie et à la concentration plasmatique de la milrinone et s’accompagnent d’une amélioration des symptômes cliniques. La grande majorité des patients a présenté une amélioration des paramètres hémodynamiques dans les cinq à quinze minutes après le début du traitement.

La milrinone a également montré un effet inotrope positif chez les patients digitalisés. Rien n’indique que la milrinone augmente la toxicité des glucosides. Des effets quasi maximaux de la milrinone sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire sont observés à des concentrations plasmatiques de la milrinone se situant entre 150 ng/mL et 250 ng/mL.

Enfants et adolescents :

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de faible débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les posologies habituellement recommandées étaient une dose initiale de 50 à 75 microgrammes/kg administrée pendant 30 à 60 minutes, suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 microgramme/kg/min pendant une période allant jusqu’à 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution de la pression de remplissage cardiaque et une diminution de la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec des variations minimes de la fréquence cardiaque et de la consommation d’oxygène myocardique.

Les études concernant l’utilisation à long terme de la milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de plus de 35 heures.

Quelques études ont exploré l’utilisation de la milrinone chez des enfants souffrant d’un choc septique non hyperdynamique, l’effet de la milrinone sur l’hypertension pulmonaire post-chirurgicale après un pontage destiné à corriger une Tétralogie de Fallot, et l’effet combiné de l’oxyde nitrique et de la milrinone sur la circulation pulmonaire après une intervention chirurgicale de type Fontan. Les résultats de ces études n’ont pas été concluants. Par conséquent, l’utilisation de la milrinone dans ces indications n’est pas recommandée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des études de liaison aux protéines réalisées in vitro ont montré que la proportion de liaison de la milrinone aux protéines est de 70 à 91 %, à des concentrations plasmatiques pertinentes du point de vue thérapeutique, en fonction de la méthode de détermination utilisée. Après une perfusion d’entretien constante de 0,50 microgramme/kg/min d’une durée de six à douze heures, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre sont d’environ 200 ng/mL.

Après des injections par voie intraveineuse de 12,5 à 125 microgrammes/kg chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, le volume de répartition de la milrinone était de 0,38 l/kg, la demi-vie d’élimination terminale moyenne de 2,3 heures et la clairance de 0,13 l/kg/h.

Après des perfusions par voie intraveineuse de 0,20 à 0,70 microgramme/kg/min chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, le volume de répartition de la milrinone était d’environ 0,45 l/kg, la demi-vie d’élimination terminale moyenne de 2,4 heures et la clairance de 0,14 l/kg/h.

Ces paramètres pharmacocinétiques ne sont pas proportionnels à la dose administrée. Cependant, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après les injections était significativement proportionnelle à la dose. Par ultracentrifugation, il a pu être montré la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre de 70 % pour des concentrations plasmatiques comprises entre 70 et 400 ng/mL.

La clairance et la demi-vie ont été prolongées chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque en fonction de leur fonction rénale réduite par comparaison aux volontaires sains.

Les données provenant de patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ont montré que la demi-vie d’élimination terminale est prolongée en cas d’insuffisance rénale.

Enfants et adolescents :

La clairance de la milrinone est plus élevée chez les enfants que chez les adultes ; toutefois, les nourrissons présentent une clairance significativement plus faible que celle des enfants, avec une clairance encore plus faible chez les nouveaux-nés prématurés. En conséquence de cette clairance plus élevée par rapport à celle des adultes, les taux plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes.

Chez les enfants ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 microgramme/kg/min étaient d’environ 100 à 300 ng/mL.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 microgramme/kg/min chez des nouveaux-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœur ouvert, le volume de distribution de la milrinone était de 0,35 à 0,9 l/kg sans différence significative entre les différents groupes d’âge.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 microgramme/kg/min chez des nourrissons prématurés pour prévenir un très faible débit sanguin systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone était d’environ 0,5 l/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, chez les enfants, la clairance augmente avec l’âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus faible que celle des enfants (de 3,4 à 3,8 mL/kg/min par comparaison aux 5,9 à 6,7 mL/kg/min). Chez les nouveaux-nés, la clairance de la milrinone est d’environ 1,64 mL/kg/min, et elle est encore plus faible chez les prématurés (0,64 mL/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants, et une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 10 heures chez les nourrissons prématurés.

Nous pouvons en conclure que la dose optimale de la milrinone, nécessaire pour obtenir des taux plasmatiques supérieurs au seuil d’efficacité pharmacodynamique, semble être plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Toutefois, la dose optimale de la milrinone, nécessaire pour obtenir des taux plasmatiques supérieurs au seuil d’efficacité pharmacodynamique, semble être plus faible chez les nourrissons prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel :

La milrinone est éliminée par excrétion rénale et présente un volume de distribution restreint à l’espace extracellulaire. Ceci signifie que la charge volumique et les variations hémodynamiques associées à une persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l’excrétion de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

Métabolisme, excrétion

Chez l’homme, la milrinone est excrétée principalement dans l’urine. Les principaux produits d’excrétion chez l’homme sont la milrinone (83 %) et son métabolite O-glucuronide (12 %). L’excrétion urinaire chez le sujet sain est rapide ; environ 60 % de la dose se retrouvent dans les urines dans les deux premières heures qui suivent l’administration, et environ 90 % dans les huit premières heures qui suivent l’administration. La clairance rénale moyenne de la milrinone par voie intraveineuse est d’environ 0,3 l/min, indiquant une sécrétion active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Chez la souris mâle, la DL₅₀ après administration par voie orale est de 137 mg/kg de poids corporel. Chez la souris femelle, elle est de 170 mg/kg. Chez le rat mâle, la DL₅₀ est de 91 mg/kg. Chez le rat femelle, elle est de 153 mg/kg.

Après administration par voie intraveineuse de la milrinone, des hémorragies épicardiques et endocardiques focales et des fibroses myocardiques focales (en particulier dans le muscle papillaire et dans les zones endocardiques) ont été observées chez le lapin.

Toxicité subaiguë

La toxicité subaiguë a été examinée chez le rat et le chien. Chez ce dernier, des hémorragies endocardiques et des fibroses myocardiques ont été observées dans tous les groupes traités après administration cumulée et fractionnée de milrinone à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique.

Toxicité subchronique et chronique

L’administration par voie orale et intraveineuse de la milrinone à des rats, des chiens et des singes, à des doses thérapeutiques ou à des doses légèrement supérieures aux doses thérapeutiques, conduit à des dégénérescences myocardiques, à des fibroses et, en particulier dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche, à des hémorragies sous-endocardiques. Les lésions des vaisseaux coronariens, caractérisées par un œdème et une inflammation périartériels, n’ont été observées que chez le chien.

Carcinogénicité

Des études à long terme n’ont mis en évidence aucun potentiel carcinogène chez le rat et la souris. Des hémorragies endocardiques et des nécroses et fibroses myocardiques ont été observées chez le rat. Chez la souris, pour la dose la plus élevée, des dégénérescences et des fibroses myocardiques ont été détectées. Des nécroses et des ulcères ont été détectés dans l’estomac de la souris.

Mutagénicité

Une étude in vitro et in vivo détaillée de la mutagénicité a conduit à des résultats négatifs.

Fécondité/toxicologie sur la reproduction

La milrinone, prise par voie orale à des doses pouvant atteindre 40 fois la dose thérapeutique habituelle chez l’homme, n’a eu aucun effet sur la fécondité des rats mâles et femelles.

Des études sur la toxicité pour l’appareil reproducteur du rat et du lapin n’ont montré aucune action tératogène à des doses pouvant atteindre 10 fois (par voie orale) et 2,5 fois (par voie intraveineuse) la dose thérapeutique habituelle chez l’homme.

Dans une étude couvrant trois générations de rats (les générations P, F1 et F2) auxquels de la milrinone a été administrée par voie orale, aucun effet n’a été observé sur le développement des animaux et leur capacité de reproduction, ni chez la mère ni chez ses descendants, y compris à la dose la plus élevée (40 fois la dose thérapeutique habituelle chez l’homme).

Dose embryonnaire/fœtale en fonction de la concentration sérique maternelle :

Une transmission transplacentaire de la milrinone au fœtus a été établie dans une étude menée sur des femelles singes gravides auxquelles ont été administrées des doses thérapeutiques pour l’homme par voie intraveineuse. Le rapport des taux sériques maternels aux taux sériques fœtaux était de 4 à 1.

Jeunes animaux :

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs d’inhibiteurs de la PDE-3 sur le canal artériel de petits de rats nés proches du terme, et leurs effets différentiels chez les fœtus de rats matures et immatures. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg).

Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal après une constriction induite par l’indométacine ont été étudiés par l’administration concomitante de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et d’indométacine (10 mg/kg) à des femelles rats gravides au jour 21 (portant des fœtus matures) et au jour 19 (portant des fœtus immatures). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dépendant de la dose du canal artériel fœtal, ainsi qu’une sténose post-natale du canal artériel.

Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque l’injection a été réalisée immédiatement après la naissance plutôt qu’une heure après la naissance. De plus, l’étude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des petits de rats matures (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide (L)-lactique

Glucose anhydre

Eau pour préparations injectables

Acide lactique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

Il est recommandé de ne pas administrer de furosémide ni de bumétanide dans les lignes intraveineuses contenant de la milrinone en solution injectable, car le mélange de ces substances produit une précipitation. Il est également recommandé de ne pas utiliser, pour la dilution, de solution de bicarbonate de soude pour une perfusion par voie intraveineuse.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour le produit non ouvert.

Après dilution : la stabilité physico chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température de 20 °C à 25 °C après dilution dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion.

Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et durées de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas réfrigérer.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine.

Voir la rubrique 6.3 pour connaître les conditions de conservation après dilution du médicament.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

MILRINONE TILLOMED en solution à 1 mg/mL pour l’injection et la perfusion est conditionné dans des flacons en verre transparent de type I de 11 mL avec un volume de remplissage de 10 mL dotés de bouchons en caoutchouc bromobutyle gris foncé de 20 mm et de capsules amovibles en MT orange de 20 mm, dans des boîtes de 1 flacon et de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour la dilution et l’administration :

Les solutions de perfusion doivent être préparées juste avant utilisation.

Les diluants suivants peuvent être utilisés pour préparer les solutions pour la perfusion :

· Chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion

· Glucose à 5 % pour la perfusion

Dose initiale

Dose d’entretien

Pour administrer la dose d’entretien, préparer une solution de perfusion contenant 200 microgrammes de milrinone/mL. Elle est préparée en ajoutant 40 mL d’une solution de support à 10 mL d’une solution non diluée de milrinone pour l’injection. Les solutions de support peuvent être du chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion ou du glucose à 5 % pour la perfusion.

Vitesses d’administration :

Adultes

Le tableau suivant présente un guide pour la vitesse d’administration de perfusion d’entretien sur la base d’une solution contenant de la milrinone à 200 microgrammes/mL

Dose d’entretien (microgrammes/kg/minute)	Vitesse de perfusion* (millilitre/kg/heure)
0,375	0,11
0,400	0,12
0,500	0,15
0,600	0,18
0,700	0,21
0,750	0,22

Patients présentant une insuffisance rénale :

Les vitesses de perfusion d’entretien suivantes sont recommandées lors de l’utilisation de la solution de perfusion décrite ci-dessus.

Clairance de la créatinine (mL/min/1,73 m²),	Dose d’entretien (microgramme/kg/minute)	Vitesse de perfusion* (millilitre/kg/heure)
5	0,20	0,06
10	0,23	0,07
20	0,28	0,08
30	0,33	0,10
40	0,38	0,11
50	0,43	0,13