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MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 08/08/2023
MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Midazolam............................................................................................................................... 5 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Une ampoule de 1 ml contient 5 mg de midazolam.
Une ampoule de 3 ml contient 15 mg de midazolam.
Un flacon de 10 ml contient 50 mg de midazolam.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 2,2 mg de sodium par ml de solution injectable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
MIDAZOLAM PANPHARMA est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont:
Chez l'adulte
· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
· ANESTHESIE
o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.
o Induction de l'anesthésie.
o Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.
· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.
Chez l'enfant
· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
· ANESTHESIE
o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.
· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails, référez-vous au texte après le tableau.
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INDICATION |
Adulte < 60 ans |
Adultes ≥ 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique |
Enfants |
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Sédation vigile |
I.V. Dose initiale: 2-2,5 mg Dose de titration: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg |
I.V. Dose initiale: 0,5-1 mg Dose de titration: 0,5-1 mg Dose totale: < 3,5 mg |
I.V.: de 6 mois à 5 ans Dose initiale: 0,05-0,1 mg/kg Dose totale: < 6 mg I.V.: de 6 à 12 ans Dose initiale: 0,025-0,05 mg/kg Dose totale: < 10 mg Voie rectale: > 6 mois 0,3-0,5 mg/kg I.M.: de 1 à 15 ans 0,05-0,15 mg/kg |
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Anesthésie prémédication |
I.V. 1-2 mg à renouveler |
I.V. Dose initiale: 0,5 mg Doses complémentaires par titration lente si besoin |
Voie rectale: > 6 mois 0,3-0,5 mg/kg |
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I.M. 0,07-0,1 mg/kg |
I.M. 0,025-0,05 mg/kg |
I.M.: de 1 à 15 ans 0,08-0,2 mg/kg |
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Anesthésie induction |
I.V. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35sans prémédication) |
I.V. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 sans prémédication) |
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Anesthésie agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/ analgésiques |
I.V. Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h |
I.V. Doses inférieures à celles recommandées pour l'adulte < 60 ans |
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Sédation en unité de soins intensifs |
I.V. Dose de charge: 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1- 2,5 mg Dose d'entretien: 0,03-0,2 mg/kg/h |
I.V.: nouveau-nés < 32 semaines d'âge de gestation 0,03 mg/kg/h |
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I.V.: nouveau-nés > 32 semaines et enfants jusqu'à 6 mois 0,06 mg/kg/h |
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I.V.: > 6 mois Dose de charge: 0,05-0,2 mg/kg/h Dose d'entretien: 0,06 -0,12 mg/kg/h |
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POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE
Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.
L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique du patient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administration, dose administrée).
Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.
Adultes
L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.
· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.
· Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être réduite à 0,5 - 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.
Enfants
Administration I.V.: le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.
· Enfants de moins de 6 mois: ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée.
· Enfants de 6 mois à 5 ans: dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.
· Enfants de 6 à 12 ans: dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.
· Enfants entre 12 et 16 ans: la posologie de l'adulte doit être appliquée.
Administration rectale: la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.
La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.
L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.
Administration I.M.: la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.
Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
POSOLOGIE EN ANESTHESIE
PREMEDICATION
La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques.
Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous).
Après administration de la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.
Adultes
Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 1 - 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas d'administration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.
Enfants
Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois:
L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée car les données disponibles dans cette population sont limitées.
Enfants de plus de 6 mois:
Administration par voie rectale: la dose totale de midazolam est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.
Administration par voie I.M.: l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.
Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
INDUCTION
Adultes
Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusqu'à 25% de moins que la dose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.
· Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante.
· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25 % de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.
· Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à 0,05 - 0,15 mg/kg, administrée en I.V. en 20 - 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.
· L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.
AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES AGENTS ANESTHESIQUES / ANALGESIQUES
Adultes
Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.
Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.
SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS
Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).
Adultes
La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.
Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.
Dose d'entretien I.V.: les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.
Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois
Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation < 32 semaines, ou 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfants jusqu'à 6 mois.
Une dose de charge intraveineuse n'est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois; en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.
Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.
Enfants de plus de 6 mois
Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 μg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.
Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.
Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d'une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l'effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d'une accumulation du glucuronide d’α-hydroxymidazolam. Il n'existe aucune donnée spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) recevant du midazolam pour l'induction de l'anesthésie.
Insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut être réduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).
Enfants
Voir ci-dessus et rubrique 4.4.
Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l'expérience de la réanimation cardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).
Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédation vigile chez les patients présentant une altération de la fonction respiratoire.
Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation. Par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.
Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.
Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque:
· Adultes âgés de plus de 60 ans,
· Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:
o Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,
o Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,
· Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.
Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.
Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.
Tolérance
Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.
Dépendance
Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.
Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).
Syndrome de sevrage
Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.
Amnésie
Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.
Réactions paradoxales
Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.
Modification de l'élimination du midazolam
L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).
L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).
Prématurés et nouveau-nés
Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.
Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.
Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.
Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.
Enfants de moins de 6 mois
Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédation en unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à une obstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).
Prise concomitante d'alcool/Dépresseurs du SNC:
L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).
Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie
Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
Risque de l'utilisation concomitante d'opioïdes :
L'utilisation concomitante de Midazolam Panpharma et d'opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Étant donné ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou leurs analogues, comme Midazolam Panpharma, avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour qui d'autres options de traitement ne sont pas possibles. En cas de prescription de Midazolam Panpharma de manière concomitante avec des opioïdes, il convient d'utiliser la plus faible dose efficace pendant la durée la plus courte possible (voir également la recommandation générale de posologie dans la rubrique 4.2).
Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Il est donc fortement recommandé d'inviter les patients et leurs soignants (si applicable) à être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Critères de sortie de l'hôpital
Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou de la salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou flacon. Ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le midazolam est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4.
Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.
Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiées tandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée.
Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d'une inhibition du CYP3A4 sur l'effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l'amplitude et la durée de l'effet seront augmentées en cas d'inhibition du CYP3A4.
Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.
Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte du fait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avec l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré une seule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire nécessitant donc une adaptation de posologie.
En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas d'un traitement à court terme.
Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.
Inhibiteurs du CYP3A
+ Antifongiques azolés
· Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale. L'administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et une prise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation de la posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut également s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a été décrite.
· Le voriconazole a augmenté de 3 fois l'exposition au midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.
· Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sa demi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.
· Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux.
· L'exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notamment avec le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.
Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration par voie orale.
+ Antibiotiques macrolides
· L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sa demi-vie terminale.
· La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vie terminale.
· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale
· Roxithromycine: aucune information n'est disponible concernant l'administration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30%) indique que l'effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.
+ Inhibiteurs de la protéase du VIH
· Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase: l'administration concomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En cas d'administration concomitante du midazolam et d'un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour le kétoconazole.
· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale
· Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraient significativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucune antiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolam par voie orale.
+ Inhibiteurs calciques
· Diltiazem: une dose unique de diltiazem a augmenté d'environ 25 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vie terminale.
· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale
· Le vérapamil et le diltiazem ont augmenté de respectivement 3 fois et 4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de respectivement 41 % et 49 % sa demi-vie terminale.
+ Médicaments divers/Préparations d'herboristerie
· L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam comparativement au groupe contrôle.
· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale
· La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.
· L'aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d'environ 2 fois.
Inducteurs du CYP3A
+ La rifampicine
La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50-60 %.
Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.
La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.
+ Carbamazépine/phénytoïne:
Carbamazépine/phénytoïne: une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90%, ainsi qu'une diminution de 60% de la demi-vie terminale.
+ Efavirenz:
Efavirenz: une augmentation de 5 fois du rapport α-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) sur le midazolam confirme son effet inducteur du CYP3A4.
Préparations d'herboristerie et aliments
+ Le millepertuis
Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d'environ 20-40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15-17 %. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis considéré.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
L'administration concomitante du midazolam avec d'autres sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, augmente le risque de sédation de dépression respiratoire, de coma et de décès, à cause d'un effet dépresseur additif sur le SNC.
Exemples: opioïdes, dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate; antidépresseurs sédatifs, anciens anti-histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.
La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).
Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé.
Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).
De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.
En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.
En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.
Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration du midazolam:
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)
Rare (≥1/10 000, <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Affections du système immunitaire |
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Fréquence indeterminée |
Hypersensibilité, angioedème, choc anaphylactique |
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Affections psychiatriques |
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Fréquence indeterminée |
Etat confusionnel, Humeur euphorique, Hallucinations Agitation*, Hostilité*, Colère*, Agressivité*, Excitation* Pharmacodépendance physique et Syndrome de sevrage Abus |
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Affections du système nerveux |
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Fréquence indeterminée |
Mouvements involontaires (incluant des mouvements cloniques toniques et des tremblements musculaires)*, hyperactivité* Sédation prolongée et postopératoire, diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, sensation vertigineuse, ataxie, amnésie antérograde**, la durée de laquelle étant directement reliée à la dose administrée Des convulsions ont été rapportées chez des prématurés et des nouveaux-nés. L’arrêt du médicament peut s’accompagner de convulsions. |
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Affections cardiaques |
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Fréquence indeterminée |
Arrêt cardiaque, bradycardie Syndrome de Kounis* |
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Affections vasculaires |
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Fréquence indeterminée |
Hypotension, vasodilation, thrombophlébite, thrombose |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquence indeterminée |
Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, laryngospasme, hoquet |
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Affections gastro-intestinales |
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Fréquence indeterminée |
Nausée, vomissement, constipation, sécheresse buccale |
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Affections de la peau et du tissue sous-cutané |
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Fréquence indeterminée |
Eruption cutanée, urticaire, prurit |
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Troubles généraux et anomalies du site d’administration |
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Fréquence indeterminée |
Fatigue, erythème au point d’injection, douleur au point d’injection |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Fréquence indeterminée |
Chute et fracture *** |
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Caractéristiques socio-environnementales |
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Fréquence indeterminée |
Agression* |
*en particulier après administration parentérale
* De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).
**L’amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été reportée (voir la rubrique 4.4).
*** Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation concomitante de sédatifs ( incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.
Dépendance
L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas d’abus ont été reportés.
Affections cardiaques
Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus. Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Symptômes
Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus.
Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma. S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d'une affection respiratoire.
Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.
Traitement
Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.
Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.
Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.
Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.
La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.
L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.
Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption après administration par voie I.M.
Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.
Absorption après administration par voie rectale
Après administration par voir rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est d'environ 50 %.
Distribution
Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.
96 % - 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.
Biotransformation
Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.
Elimination
Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Sujets âgés
Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.
Enfants
Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5-18 %). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 - 1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.
Nouveau-nés
Chez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voir rubrique 4.4).
Obèses
La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.
Patients ayant une insuffisance hépatique
La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut -être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Patients ayant une insuffisance rénale
La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.
Patients en unité de soins intensifs
La demi-vie d'élimination du midazolam peut-être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.
Patients ayant une insuffisance cardiaque
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Solution d'acide chlorhydrique dilué à 10 %
Solution d'hydroxyde de sodium à 4 %.
Eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Après dilution: le produit dilué est stable chimiquement et physiquement 24 h à 24°C à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver les ampoules ou les flacons dans l'emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 1, 5, 6, 10 ou 25.
3 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 1, 5, 6, 10 ou 25.
10 ml flacon (verre incolore de type II) fermé par un bouchon (Chlorobutyle) et une capsule Flip-off, boîte de 5, 6, 10 ou 25.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution injectable est à usage unique et doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Les solutions ne doivent pas être utilisées si on note la présence de particules.
Toute solution partiellement utilisée doit être éliminée.
Midazolam, solution injectable peut être diluée dans les solvants pour perfusion suivants: chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), solution injectable.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZI DU CLAIRAY
35133 LUITRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 565 368 1 8 : 1 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 34009 565 369 8 6 : 1 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 34009 565 217 3 9 : 1 ml en ampoule (verre), boîte de 6.
· 34009 565 219 6 8 : 1 ml en ampoule (verre), boîte de 10.
· 34009 565 370 6 8 : 1 ml en ampoule (verre), boîte de 25.
· 34009 565 860 3 5 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 34009 565 862 6 4 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 34009 565 863 2 5 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 6.
· 34009 565 864 9 3 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 10.
· 34009 565 865 5 4 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 25.
· 34009 565 373 5 8 : 10 ml en flacon (verre), boîte de 5.
· 34009 565 213 8 8 : 10 ml en flacon (verre), boîte de 6.
· 34009 565 214 4 9 : 10 ml en flacon (verre), boîte de 10.
· 34009 565 374 1 9 : 10 ml en flacon (verre), boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).
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