Résumé des caractéristiques du produit - LABETALOL STRAGEN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

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	LABETALOL STRAGEN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 15/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LABETALOL STRAGEN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de labétalol......................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire : 1 ml contient 49,5 mg de glucose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore dans une ampoule en verre transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension sévère, notamment l’hypertension sévère pendant la grossesse lorsqu’il est essentiel de normaliser rapidement la pression artérielle.

Peut être utilisé pour atteindre une hypotension contrôlée pendant une anesthésie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

L’injection de labétalol est destinée à une utilisation intraveineuse chez les patients hospitalisés.

Population adulte

Indication	Dose
Hypertension sévère	Injection en bolus : Lorsqu’il est essentiel d’obtenir une réduction rapide de la pression artérielle, une dose de 50 mg doit être administrée par injection intraveineuse (pendant 1 minute) et, si nécessaire, peut être répétée à des intervalles de 5 minutes jusqu’à obtention d’une réponse satisfaisante. La dose totale ne doit pas dépasser 200 mg. L’effet maximal est généralement atteint dans les 5 min et la durée d’action est d’environ 6 h, mais peut se prolonger durant 18 h.
Hypertension sévère	Perfusion intraveineuse : Une solution de 1 mg/ml de labétalol doit être utilisée, c’est-à-dire le contenu de deux ampoules de 20 ml (200 mg) dilué dans 200 ml de l’une des solutions compatibles pour perfusion intraveineuse, comme indiqué dans la rubrique 6.6. Le débit de perfusion doit normalement être d’environ 160 mg/h, mais peut être ajusté en fonction de la réponse et à la discrétion du médecin. La dose efficace est généralement comprise entre 50 et 200 mg, mais la perfusion doit être poursuivie jusqu’à l’obtention d’une réponse satisfaisante, et des doses plus importantes peuvent être nécessaires, notamment chez les patients atteints de phéochromocytome. En cas d’hypertension sévère pendant la grossesse, le débit de perfusion peut être plus lent, puis augmenté progressivement. Commencer le débit de perfusion à 20 mg/h, puis le doubler toutes les 30 minutes jusqu’à l’obtention d’une réponse satisfaisante ou jusqu’à atteindre une posologie de 160 mg/h.
Obtenir une hypotension contrôlée pendant une anesthésie	Pour obtenir une hypotension contrôlée pendant une anesthésie, la dose initiale recommandée pour une injection intraveineuse de labétalol est de 10 à 20 mg, en fonction de l’âge et de l’état de santé du patient. Si l’hypotension n’est pas satisfaisante après 5 min, administrer une dose supplémentaire par incrément de 5 à 10 mg jusqu’à atteindre la pression artérielle souhaitée. Après administration de 20 à 25 mg de labétalol, la durée moyenne de l’hypotension est de 50 minutes.
Hypertension provoquée par d’autres causes	Administrer à un débit de 120 à 160 mg/h jusqu’à l’obtention d’une réponse satisfaisante, puis arrêter la perfusion. La dose efficace est généralement comprise entre 50 et 200 mg, mais des doses plus importantes peuvent être nécessaires, notamment chez les patients atteints de phéochromocytome.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de labétalol chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établie(s). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Les patients doivent toujours être en décubitus dorsal ou en décubitus latéral gauche pour recevoir le médicament.

Éviter de relever (position assise ou debout) le patient dans les 3 h suivant l’administration intraveineuse de labétalol, car l’administration entraîne un risque élevé d’hypotension orthostatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Chez les patients asthmatiques ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire obstructive

· Blocs cardiaques du deuxième ou troisième degrés (sauf si un stimulateur cardiaque est en place), chocs cardiogéniques et tout autre trouble associé à une hypotension sévère et prolongée ou à une bradycardie sévère

· Insuffisance cardiaque non compensée

· Insuffisance cardiaque instable/non contrôlée

· Maladie du sinus (notamment le bloc sino-atrial), sauf si un stimulateur cardiaque est en place

· Angor de Prinzmetal

· Dysfonction du nœud sinusal

· Phéochromocytome non traité

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pathologie hépatique

Il convient d’être prudent en cas de pathologie hépatique. De très rares cas de lésions hépatocellulaires graves ont été rapportés en cas de traitement par labétalol. La lésion hépatique est généralement réversible et a été observée tant après un traitement à court qu’après un traitement à long terme. Cependant, une nécrose hépatique a été rapportée, dans certains cas avec une issue fatale. Des analyses de laboratoire appropriées doivent être effectuées dès le premier signe ou symptôme de dysfonctionnement hépatique. Si les analyses de laboratoire montrent une lésion hépatique ou si le patient présente un ictère, le traitement par labétalol doit être arrêté et ne doit pas être repris.

Il convient d’être prudent lorsque le labétalol est utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ces derniers métabolisent le labétalol plus lentement que les patients sans insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Il est recommandé d’être prudent lorsque le labétalol est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (FG = 15-29 ml/min/1,73m²).

Maladie vasculaire périphérique

Le labétalol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique car cela peut exacerber leurs symptômes. Il convient d’être prudent chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique (syndrome de Raynaud, claudication intermittente), car le labétalol peut exacerber leurs symptômes. Les alpha-bloquants peuvent neutraliser l’effet indésirable des bêtabloquants.

Bradycardie symptomatique

Si le patient développe une bradycardie symptomatique, la posologie du labétalol doit être réduite.

Bloc atrio-ventriculaire du premier degré

Compte tenu de l’effet négatif des médicaments bloquant le récepteur bêta-adrénergique sur le temps de conduction atrio-ventriculaire, le labétalol doit être administré avec prudence chez les patients présentant un bloc atrio-ventriculaire du premier degré.

Diabète sucré

Il convient d’être prudent en cas de diabète sucré non équilibré ou difficile à équilibrer. Comme avec tout autre médicament bloquant le récepteur bêta-adrénergique, le labétalol peut masquer les symptômes d’hypoglycémie (tachycardie et tremblements) chez les patients diabétiques. L’effet hypoglycémiant de l’insuline et des agents hypoglycémiants peut être amplifié par les bêtabloquants.

Ce médicament contient 49,5 mg de glucose monohydraté par ml de solution injectable/pour perfusion. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes de thyrotoxicose, mais la fonction thyroïdienne n’est pas modifiée.

Hypersensibilité aux bêtabloquants

Risque de choc anaphylactique : En cas de prise de bêtabloquants, les patients ayant des antécédents de choc anaphylactique sévère à une variété d’allergènes peuvent être plus réactifs à des contacts répétés, qu’ils soient accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour le traitement des réactions allergiques.

Adrénaline

Si des patients recevant du labétalol nécessitent un traitement par adrénaline, un dosage réduit d’adrénaline doit être utilisé car l’administration concomitante de labétalol peut entraîner une bradycardie et de l’hypertension (voir rubrique 4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

En cas d’influence sévère de l'adrénaline, par exemple dans le phéochromocytome, le labétalol peut provoquer une élévation paradoxale de la pression artérielle.

Éruptions cutanées et/ou sécheresse oculaire

Des éruptions cutanées et/ou une sécheresse oculaire ont été rapportées en cas d’association avec des médicaments bloquant le récepteur bêta-adrénergique. L’incidence signalée est faible et, dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu à l’arrêt du traitement. L'arrêt progressif du médicament doit être envisagé si une telle réaction n'est pas explicable par un autre facteur.

Syndrome de l'iris flasque peropératoire

La survenue d’un syndrome de l'iris flasque peropératoire (IFIS), une variante du syndrome de la pupille étroite, a été observée au cours de l’opération de la cataracte chez certains patients actuellement ou précédemment traités par tamsulosine. Des cas isolés ont également été décrits avec d'autres alpha-1-bloquants, et la possibilité d'un effet de classe ne peut être exclue. Puisque l’IFIS peut augmenter les complications chirurgicales d’une intervention de la cataracte, le chirurgien ophtalmologiste doit être informé avant la chirurgie de l'utilisation actuelle ou passée d'alpha-1-bloquants.

Insuffisance cardiaque ou mauvaise fonction ventriculaire gauche

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou d'une mauvaise fonction systolique ventriculaire gauche. Le labétalol est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque non contrôlée, mais peut être utilisé avec prudence chez les patients qui sont bien pris en charge et qui ne présentent pas de symptômes. L'insuffisance cardiaque doit être contrôlée par un traitement approprié avant toute utilisation du labétalol.

L'utilisation de bêtabloquants implique le risque d'induire ou d'exacerber une insuffisance cardiaque ou une maladie pulmonaire obstructive. En cas d'insuffisance cardiaque, la contractilité myocardique doit être maintenue et l'insuffisance doit être compensée. Les patients présentant une réduction de la contractilité myocardique, notamment les personnes âgées, doivent être surveillés régulièrement afin de détecter le développement d'une insuffisance cardiaque.

Il est fortement recommandé de ne pas arrêter brusquement le traitement par chlorhydrate de labétalol, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et chez les patients atteints d’angor (risque d'exacerbation de l'angor, d'infarctus du myocarde et de fibrillation ventriculaire).

Anesthésiques par inhalation

Il convient d’être prudent en cas de traitement concomitant avec des anesthésiques par inhalation (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction). Le labétalol ne doit pas être arrêté avant l'anesthésie mais les patients doivent recevoir de l’atropine par voie intraveineuse avant l'induction. Le labétalol peut amplifier les effets hypotenseurs des anesthésiques volatils.

Acidose métabolique et phéochromocytome

Il convient d’être prudent en cas d'acidose métabolique et de phéochromocytome. Chez les patients atteints de phéochromocytome, le labétalol ne peut être administré qu'après l'obtention d'un blocage des alpha-récepteurs efficace.

Antagonistes du calcium

Il convient d’être prudent si le labétalol est utilisé en concomitance avec des antagonistes du calcium, notamment les « inhibiteurs de l'entrée du calcium », qui affectent négativement la contractilité et la conduction atrio-ventriculaire.

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante d’adrénaline, de vérapamil ou d’antiarythmiques de classe 1 (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).

Les bêtabloquants ont un effet inotrope négatif, mais n'affectent pas l'effet inotrope positif des digitaliques.

Hémorragie soudaine

Pendant l'anesthésie, le labétalol peut masquer les réponses physiologiques de compensation d'une hémorragie soudaine (tachycardie et vasoconstriction). Il convient d’être prudent en cas de perte de sang et le volume de sang doit être maintenu.

Administration

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle et la fréquence cardiaque après l'injection et pendant la perfusion. Chez la plupart des patients, on observe une légère diminution de la fréquence cardiaque ; une bradycardie sévère est rare mais peut être contrôlée en injectant 1 à 2 mg d’atropine par voie intraveineuse.

La fonction respiratoire doit être surveillée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance connue.

Après réduction de la pression artérielle par injection ou perfusion en bolus, le traitement d'entretien par comprimés de labétalol doit être remplacé par une dose initiale de 100 mg deux fois par jour.

Une injection de labétalol a été administrée chez des patients présentant une hypertension non contrôlée et recevant déjà d'autres agents hypotenseurs, notamment des bêtabloquants, sans observation d’effets indésirables.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une ampoule de 20 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Cependant, il peut être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion. Ceci doit être pris en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium (voir rubrique 6.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'effet hypotenseur du labétalol peut être réduit lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de la prostaglandine synthétase (AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Des ajustements posologiques peuvent donc être nécessaires. Une synergie supplémentaire peut survenir avec d'autres agents antihypertenseurs.

Le labétalol est fluorescent en solution alcaline à une longueur d'onde d'excitation de 334 nanomètres et une longueur d'onde de fluorescence de 412 nanomètres, et peut donc interférer avec les dosages de certaines substances fluorescentes, dont les catécholamines.

La présence de métabolites du labétalol dans l'urine peut entraîner des taux faussement élevés de catécholamines urinaires, de métanéphrine, de normétanéphrine et d'acide vanillylmandélique (VMA) lorsqu'ils sont mesurés par des méthodes fluorimétriques ou photométriques. Lors du dépistage de patients suspectés de présenter un phéochromocytome et traités par du chlorhydrate de labétalol, une méthode spécifique telle que la chromatographie liquide à haute performance avec extraction en phase solide doit être utilisée pour déterminer les taux de catécholamines.

Il a été démontré que le labétalol réduit l'absorption des radio-isotopes de la métaiodobenzylguanidine (MIBG). Des précautions doivent donc être prises pour l'interprétation des résultats de la scintigraphie à la MIBG.

L'administration concomitante de labétalol et d'adrénaline peut entraîner une bradycardie et une hypertension (voir section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des précautions doivent être prises si le labétalol est utilisé en concomitance avec des agents antiarythmiques de classe I ou des antagonistes du calcium du type vérapamil.

Risque accru de dépression myocardique en association avec des antiarythmiques de classe I (par exemple disopyramide et quinidine) et de l'amiodarone (antiarythmiques de classe II).

Risque de bradycardie marquée et d'hypotension en association avec des antagonistes du calcium à effet inotrope négatif (par exemple, vérapamil, diltiazem), notamment chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire et/ou des troubles de la conduction. En cas de passage d'un antagoniste du calcium à un bêtabloquant, ou inversement, un nouveau traitement par voie intraveineuse ne doit pas être initié avant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement précédent.

Le traitement concomitant par des antagonistes du calcium qui sont des dérivés de la dihydropyridine (par exemple la nifédipine) peut augmenter le risque d'hypotension et peut entraîner une insuffisance cardiaque chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente. Les glycosides digitaliques en association avec des bêtabloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Le labétalol peut améliorer l'effet exercé par digoxine sur la réduction de la fréquence ventriculaire.

Les bêtabloquants, notamment les bêtabloquants non sélectifs, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et masquer les symptômes de l'hypoglycémie, tels que la tachycardie et les tremblements, et retarder la normalisation de la glycémie après une hypoglycémie induite par l'insuline, notamment les bêtabloquants non sélectifs. Des ajustements posologiques des antidiabétiques oraux et de l'insuline peuvent être nécessaires.

Des précautions doivent être prises lors de l'anesthésie générale des patients utilisant des bêtabloquants. Les bêtabloquants réduisent le risque d'arythmies pendant l'anesthésie, mais peuvent entraîner une réduction de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension pendant l'anesthésie. Pour l’anesthésie, l’agent utilisé doit être celui disposant du plus faible degré possible d'effet inotrope négatif. La fonction cardiaque doit être étroitement surveillée et la bradycardie due à la dominance vagale doit être corrigée par l'administration intraveineuse d'atropine de 1 à 2 mg par voie intraveineuse (arrêt avant l’intervention, voir section 4.2 Posologie et mode d'administration).

Pour l’arrêt du médicament chez les patients prenant à la fois des bêtabloquants et de la clonidine, l'arrêt progressif du bêtabloquant doit être effectué plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine. Il s'agit de réduire une potentielle crise hypertensive de rebond, conséquence de l’arrêt de la clonidine. En conséquence, lors du passage de la clonidine à un bêtabloquant, il est important d'arrêter progressivement la clonidine et de commencer le traitement par bêtabloquant plusieurs jours après le retrait de la clonidine.

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut augmenter le risque de bradycardie.

Le traitement concomitant avec des adrénergiques stimulants peut augmenter le risque d'augmentation de la pression artérielle (par exemple, phénylpropanolamine et adrénaline), tandis que le traitement concomitant avec des adrénergiques bêta stimulants entraîne une réduction de l’effet mutuel (effet antidote).

L'utilisation concomitante de dérivés de l'ergotamine peut augmenter le risque de réactions vasospastiques chez certains patients.

Il a été démontré que le labétalol augmente la biodisponibilité de l'imipramine de plus de 50 % par inhibition de sa 2-hydroxylation. Le labétalol en association avec l'imipramine peut augmenter l'effet de l'imipramine et l'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques. L'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques peut augmenter l'incidence des tremblements.

Le labétalol peut améliorer l’effet hypotenseur des anesthésiques volatils.

Une réduction plus importante de la pression artérielle peut survenir en cas d'utilisation concomitante, par exemple, de nitrates, d'antipsychotiques (dérivés de la phénothiazine tels que la chlorpromazine) et d'autres antipsychotiques, antidépresseurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

D'après les expériences de grossesse observées chez des femmes, le labétalol n’augmente pas le risque de malformations congénitales. Les études chez l'animal n'indiquent pas de tératogénicité. Cependant, une toxicité a été observée sur le développement embryo-fœtal (voir section 5.3). En raison de l'action pharmacologique du blocage des récepteurs alpha et bêta-adrénergiques, il convient de noter les effets indésirables sur le fœtus et le nouveau-né lorsqu'ils sont utilisés dans les derniers stades de la grossesse (bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, hypoglycémie), car le labétalol traverse la barrière placentaire. Une surveillance étroite est nécessaire 24 à 48 heures après la naissance. Les bêtabloquants peuvent réduire le flux sanguin utérin.

Le labétalol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus.

Allaitement

Le labétalol est excrété dans le lait maternel en petites quantités (environ 0,004 à 0,07 % de la dose maternelle). Il convient d’être prudent en cas d’administration du labétalol chez les femmes qui allaitent.

Des douleurs au mamelon et le phénomène de Raynaud du mamelon ont été rapportés (voir section 4.8).

Fertilité

Il n'existe pas de données chez les humains sur les effets potentiels du labétalol sur la fertilité. Les données non cliniques sont jugées insuffisantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'injection de labétalol et ayant été recueillis à partir des rapports post-commercialisation, on observe : insuffisance cardiaque congestive, hypotension orthostatique, hypersensibilité, fièvre médicamenteuse, augmentation des valeurs de la fonction hépatique, congestion nasale et dysfonction érectile.

Liste tabulée des effets indésirables

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, Très rare < 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets secondaires indiqués par un dièse (#) sont généralement transitoires et surviennent au cours des premières semaines de traitement.

Classe des systèmes d'organes	Fréquence	Effets secondaires
Troubles du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité, fièvre médicamenteuse
Troubles cardiaques	Fréquent	Insuffisance cardiaque congestive
	Rare	Bradycardie
	Très rare	Bloc cardiaque
Troubles vasculaires	Fréquent	Hypotension orthostatique^#
Troubles vasculaires	Très rare	Exacerbation du syndrome de Raynaud
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Congestion nasale^#
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Bronchospasme
Troubles hépatobiliaires	Fréquent	Augmentation des valeurs de la fonction hépatique
Troubles hépatobiliaires	Très rare	Hépatite, ictère hépatocellulaire, ictère cholestatique, nécrose hépatique
Troubles du système reproducteur et du sein	Fréquent	Dysfonction érectile
Troubles du système reproducteur et du sein	Indéterminée	Douleur au mamelon, phénomène de Raynaud du mamelon

Description des effets indésirables sélectionnés :

Troubles du système immunitaire

Les réactions d'hypersensibilité rapportées comprennent une éruption cutanée, un prurit, une dyspnée et très rarement une fièvre médicamenteuse et un angioœdème.

Troubles vasculaires

Une hypotension orthostatique prononcée peut survenir si les patients sont autorisés à se relever (position assise ou debout) dans les 3 h suivant l'injection de labétalol.

Troubles hépatobiliaires

Les signes et symptômes de troubles hépatobiliaires sont généralement réversibles lors de l’arrêt du médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Des effets cardiovasculaires profonds sont à prévoir, par exemple une hypotension importante, posture-dépendante, et parfois une bradycardie. Une insuffisance rénale oligurique a été rapportée après un surdosage massif avec du labétalol par voie orale. Dans un cas, l'usage de dopamine pour augmenter la pression artérielle peut avoir aggravé l'insuffisance rénale.

Traitement

Les patients doivent être couchés sur le dos avec les jambes surélevées.

Un traitement parentéral adrénergique/anticholinergique doit être administré au besoin pour améliorer la circulation sanguine.

Une hémodialyse élimine moins de 1 % de chlorhydrate de labétalol de la circulation.

La prise en charge devra être adaptée en fonction de la clinique et selon les recommandations du centre anti-poison national, si disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Alpha et bêtabloquants, code ATC: C07AG01.

Mécanisme d’action

Le labétalol abaisse la pression artérielle en bloquant les récepteurs alpha-adrénergiques des artérioles périphériques, ce qui réduit la résistance périphérique. Le bêta-blocage concomitant protège le cœur contre la transmission du sympathique réflexe qui se produirait dans le cas contraire.

Effets pharmacodynamiques

Le débit cardiaque n'est pas significativement réduit au repos ou après un exercice modéré. Réduction de l’augmentation de la pression artérielle systolique pendant l'exercice, mais les variations successives de la pression diastolique sont essentiellement normales. Tous ces effets sont normalement bénéfiques pour les patients hypertendus.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique

La structure chimique du labétalol comprend quatre stéréoisomères possédant des effets pharmacodynamiques différents.

Distribution

La liaison du labétalol aux protéines plasmatiques est de 50 %. Dans les études animales, seules des quantités négligeables de labétalol traversent la barrière hémato-encéphalique. Le labétalol traverse la barrière placentaire et est sécrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Le labétalol est principalement métabolisé en métabolites glucuroconjugués inactifs.

Élimination

Les métabolites glucuronidés sont excrétés dans les urines, de même que via la bile, dans les selles. Moins de 5 % de la dose de labétalol est excrétée sous forme inchangée dans les urines et la bile. La demi-vie plasmatique du labétalol est d'environ 4 h.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Le labétalol subit un métabolisme de premier passage important mais variable lorsqu'il est administré par voie orale. Dans une étude menée chez 10 patients atteints de cirrhose prouvée à l’histologie, l'exposition au labétalol oral était triplée par rapport aux témoins sains. La variabilité inter-sujet est élevée (environ 2,5 fois) tant chez les patients que chez les témoins. Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent nécessiter des doses orales plus faibles de labétalol (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration et rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

5.3. Données de sécurité préclinique

Cancérogenèse, mutagenèse et tératogenèse

Il n’existe aucune preuve de potentiel mutagène après tests in vitro et in vivo.

Aucune preuve de cancérogénicité du labétalol n’a été observée dans des études à long terme effectuées sur des souris et des rats. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats et les lapins à des doses orales 6 et 4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Une augmentation des résorptions fœtales a été observée chez les deux espèces à des doses d’environ la dose maximale recommandée chez l'être humain. Une étude de tératologie réalisée avec le labétalol sur des lapins à des doses intraveineuses jusqu'à 1,7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain n'a révélé aucun signe de lésion fœtale en rapport avec le médicament.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, édétate disodique, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Le labétalol injectable est incompatible avec le bicarbonate de sodium injectable BP 4,2 % p/v.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C, 30 °C et 40 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 5 ampoules (verre) de 20 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le labétalol doit être dilué dans des conditions aseptiques et uniquement avec des solutions compatibles de perfusion intraveineuse.

L'injection de labétalol est compatible avec les solutions de perfusion intraveineuse suivantes :

· glucose 5 % BP

· chlorure de sodium 0,18 % et glucose 4 % BP

· chlorure de potassium 0,3 % et dextrose 5 % BP

· composé de lactate de sodium BP (Ringer lactate)

· chlorure de sodium 0,9 %.