ANSM - Mis à jour le : 16/08/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DOZURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 500 mg d’acide ursodésoxycholique.

Excipient à effet notoire : lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, blanc, oblong (19 mm de long, 8,8 mm de large), avec une barre de cassure sur chaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP, également appelée cirrhose biliaire primitive) chez les adultes ne présentant pas de cirrhose décompensée.

· Dissolution de calculs biliaires de cholestérol, radio-transparents, chez des patients présentant une contre-indication à la chirurgie. Les calculs biliaires ne doivent pas produire d’ombres sur la radiographie, et leur diamètre ne doit pas être supérieur à 15 mm, et la vésicule biliaire, malgré le(s) calcul(s) biliaire(s), doit fonctionner.

Population pédiatrique

Trouble hépatobiliaire associé à la mucoviscidose chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie orale.

Pour les patients pesant moins de 47 kg ou les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés de DOZURSO 500 mg, la disponibilité d’autres formules d’acide ursodésoxycholique (p. ex. suspension buvable) doit être vérifiée.

La posologie quotidienne suivante est recommandée dans les différentes indications :

Pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP)

Stade I - III

La dose quotidienne est fonction du poids corporel ; elle varie entre un comprimé pelliculé et demi à trois comprimés et demi (12 - 16 mg d’acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les comprimés de DOZURSO 500 mg doivent être pris au cours d’un repas, en répartissant les doses tout au long de la journée. En cas d’amélioration de la fonction hépatique, la dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, le soir.

Stade IV :

En présence de taux sériques élevés de bilirubine (bilirubine conjuguée > 40 μg/l), la moitié de la dose quotidienne recommandée doit être administrée en début du traitement (voir la posologie pour les stades I - III), (6 - 8 mg d’acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel par jour, équivalent à environ 1 à 1½ comprimés de DOZURSO 500 mg).

Il est ensuite nécessaire de surveiller étroitement la fonction hépatique pendant plusieurs semaines (une fois toutes les 2 semaines pendant 6 semaines). S’il n’y a pas de détérioration de la fonction hépatique (Ph Alc, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubine) et si le prurit n’augmente pas, la posologie peut être augmentée jusqu’à la valeur habituelle. Cependant, il faudra surveiller étroitement la fonction hépatique pendant plusieurs semaines. Si, de nouveau, il n’y a pas de détérioration de la fonction hépatique, la posologie standard pourra être maintenue à long terme.

Dans de rares cas, les symptômes cliniques peuvent s’aggraver au début du traitement, p. ex. l’augmentation des démangeaisons. Si cela se produit, le traitement doit être poursuivi avec un comprimé de 250 mg par jour ou la moitié d’un comprimé de 500 mg par jour, et progressivement augmenté (augmentation hebdomadaire de la dose quotidienne d’un comprimé de 250 mg ou la moitié d’un comprimé de 500 mg) jusqu’à ce que la dose indiquée dans le schéma posologique respectif soit de nouveau atteinte.

Les patients atteints d’une cholangite biliaire primitive (stade IV) sans hyperbilirubinémie peuvent débuter immédiatement le traitement à la posologie initiale recommandée (voir la posologie pour les stades I - III).

Cependant, une surveillance étroite de la fonction hépatique, comme mentionné ci-dessus, est également applicable dans de tels cas ; en cas de cholangite biliaire primitive il sera nécessaire d’évaluer régulièrement le traitement en se basant sur les résultats des analyses biologiques de la fonction hépatique et sur les signes cliniques.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide. Il est essentiel de veiller à ce qu’ils soient pris de façon régulière.

Dissolution des calculs biliaires :

Adultes: environ 10 mg d’acide ursodésoxycholique (AUDC) par kg de poids corporel par jour, c’est-à-dire :

· jusqu’à 60 kg : 1 comprimé

· 61 - 80 kg : 1½ comprimé

· 81 - 100 kg : 2 comprimés

· plus de 100 kg : 2½ comprimés

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide, le soir, avant le coucher. Il est essentiel de veiller à ce qu’ils soient pris de façon régulière.

En se basant sur l’expérience actuelle, le délai de dissolution par l’acide ursodésoxycholique est de 6 mois à 2 ans, suivant la taille initiale des calculs. Pour réaliser une évaluation correcte du résultat thérapeutique, il est nécessaire, au début du traitement, de déterminer avec précision la taille des calculs existants et ensuite, de les surveiller régulièrement, par exemple, tous les 3 à 4 mois, au moyen de nouvelles radiographies et/ou d’échographies.

Au cours des examens de suivi, il est également recommandé d’observer si, entre-temps, une calcification des calculs est survenue. Si c’est le cas, le traitement doit être arrêté.

Chez les patients dont la taille des calculs n’a pas régressé après six mois de traitement à la posologie normale, il est recommandé de déterminer l’index lithogénique biliaire sur des échantillons prélevés dans le duodénum. Si la bile a un index > 1,0, il est peu probable d’obtenir un bon résultat et il est donc préférable d’envisager une autre forme de traitement pour les calculs biliaires.

Le traitement doit être poursuivi pendant 3 à 4 mois après que la dissolution complète des calculs biliaires ait été confirmée par une échographie de suivi. L’arrêt du traitement pendant 3 à 4 semaines entraîne de nouveau une sursaturation de la bile et prolonge la durée totale du traitement. L’arrêt du traitement après dissolution des calculs biliaires peut être suivi d’une récidive.

Personnes âgées : il n’existe aucune preuve de la nécessité de modifier la posologie adulte mais des précautions importantes doivent être prises.

Population pédiatrique

Enfants atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans à moins de 18 ans :

20 mg/kg/jour en 2 à 3 doses divisées, avec une augmentation supplémentaire à 30 mg/kg/jour si nécessaire.

4.3. Contre-indications  

DOZURSO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant :

· une inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires

· une occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canal cystique)

· de fréquents épisodes de colique hépatique

· des calculs biliaires calcifiés radio-opaques

· une diminution de la contractilité de la vésicule biliaire

· une hypersensibilité au principe actif ou une hypersensibilité à l’arachide ou au soja ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Population pédiatrique

Échec de la porto-entérostomie ou absence de récupération d’un bon flux biliaire chez les enfants atteints d’atrésie biliaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le traitement par DOZURSO doit être surveillé par un médecin.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin doit surveiller les paramètres de la fonction hépatique ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT toutes les 4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre qu’elle met en évidence les répondeurs et les non-répondeurs chez les patients traités pour une cholangite biliaire primitive, cette surveillance pourrait aussi permettre de détecter précocement une éventuelle détérioration de la fonction hépatique, en particulier chez les patients avec un stade avancé de cholangite biliaire primitive.

Chez les patients traités par acide ursodésoxycholique, la prudence est de mise pour maintenir un écoulement biliaire.

En cas d’utilisation pour la dissolution des calculs biliaires :

Afin d’évaluer le progrès thérapeutique et de détecter au plus vite une calcification des calculs biliaires, suivant la taille du calcul, il est nécessaire de contrôler la vésicule biliaire (cholécystographie orale) par une vue d’ensemble et des vues de l’occlusion en position debout et allongée (contrôle échographique) 6 à 10 mois après le début du traitement.

Si la vésicule biliaire ne peut être visualisée sur les radiographies, ou en cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ou en cas d’épisodes fréquents de colique hépatique, DOZURSO ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par DOZURSO pour une dissolution de calculs biliaires doivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale efficace, car les contraceptifs hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire (voir rubriques 4.5. et 4.6.).

En cas d’utilisation pour le traitement de stades avancés de cholangite biliaire primitive :

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique a été observée, qui a régressé partiellement après l’arrêt du traitement.

Chez les patients avec une CBP, dans de rares cas, les symptômes cliniques peuvent s’aggraver au début du traitement, par exemple., les démangeaisons peuvent augmenter.

Dans ce cas, la posologie de DOZURSO doit être réduite à un seul comprimé de DOZURSO 250 mg par jour puis la posologie est réaugmentée progressivement comme mentionné dans la rubrique 4.2.

En cas de survenue de diarrhée, la posologie doit être réduite et en cas de diarrhée persistante, le traitement doit être arrêté.

L’acide ursodésoxycholique ne doit pas être utilisé à des doses supérieures à 20 mg/kg/jour à cause du risque potentiel plus élevé d’échec du traitement chez des patients atteints d’une cholangite sclérosante primitive.

DOZURSO 500 mg ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine, le colestipol ou les antiacides contenant de l’hydroxyde d'aluminium et/ou de la smectite (oxyde d’aluminium) (voir rubrique 4.5)."

Lécithine de soja :

Ce médicament contient de la lécithine de soja.

En cas d’hypersensibilité du patient à l’arachide ou au soja, DOZURSO ne doit pas être utilisé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est pratiquement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

DOZURSO ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine, le colestipol ou des antacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium et/ou de la smectite (oxyde d’aluminium), car ces préparations se lient à l’acide ursodésoxycholique dans l’intestin et inhibent donc son absorption et son efficacité. S’il est nécessaire d’utiliser une préparation contenant une de ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 h après les comprimés de DOZURSO (voir rubrique 4.4).

DOZURSO peut affecter l’absorption de la ciclosporine au niveau intestinal. Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentrations sanguines de cette substance doivent être vérifiées par le médecin et la dose de ciclosporine ajustée, si nécessaire.

En raison de l’effet de l’acide ursodésoxycholique sur la sécrétion des acides biliaires, il existe une possibilité théorique que l’absorption d’autres substances lipophiles puisse être affectée.

Dans des cas isolés, DOZURSO peut réduire l’absorption de la ciprofloxacine.

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l’utilisation concomitante d’AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques de la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction, ainsi que pour les autres statines, est inconnue.

L’acide ursodésoxycholique réduit les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un inhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé de surveiller étroitement le résultat de l’utilisation concomitante de nitrendipine et d’acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose de nitrendipine peut être nécessaire.

Une interaction avec une réduction de l’effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.

Ces observations ainsi que les données in vitro pourraient indiquer la possibilité que l’acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A. Cependant, il n’a pas été observé d’induction au cours d’une étude d’interaction bien conçue avec le budésonide, connu pour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin tel que le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol et peuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l’effet inverse de l’acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculs biliaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet de l’acide ursodésoxycholique sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l’homme après un traitement par l’acide ursodésoxycholique n’est disponible.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de l’acide ursodésoxycholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction au cours de la phase précoce de la gestation (voir rubrique 5.3). DOZURSO ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que cela ne soit absolument nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être traitées uniquement si elles utilisent une méthode efficace de contraception; les méthodes de contraception non-hormonales ou les contraceptifs à faible dose d’œstrogènes sont recommandés. Cependant, chez les patientes traitées par DOZURSO pour la dissolution des calculs biliaires, une contraception non-hormonale efficace doit être utilisée, puisque les contraceptifs hormonaux oraux peuvent augmenter la lithiase biliaire.

La possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de commencer un traitement.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d’acide ursodésoxycholique dans le lait maternel sont très faibles et probablement, aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DOZURSO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquence suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare/Fréquence indéterminée (< 1/10 000 /ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des diarrhées peuvent apparaître dans des cas de surdosage. En général, d’autres symptômes de surdosage sont peu probables car l’absorption de l’acide ursodésoxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et par conséquent, l’excrétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective n’est nécessaire et les conséquences de la diarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration de l’équilibre hydrique et électrolytique.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l’acide ursodésoxycholique (28 - 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d’une cholangite sclérosante primitive (utilisation hors indication) a été associé à des taux élevés d’effets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Code ATC : A05AA02, Acide biliaire

Les acides biliaires sont les composants les plus importants de la bile et jouent un rôle en stimulant la production de la bile. Les acides biliaires sont également très importants pour maintenir le cholestérol dissout dans la bile. Chez les individus sains, le rapport entre les concentrations de cholestérol et les acides biliaires dans la vésicule biliaire est tel que le cholestérol reste dissout la plupart de la journée.

De ce fait, les calculs biliaires ne peuvent pas se former (la bile est non-lithogénique). Chez les patients ayant des calculs de cholestérol dans la vésicule biliaire, ce rapport est altéré et la bile est supersaturée en cholestérol (la bile est lithogénique). Après un certain laps de temps, il peut y avoir précipitation du cholestérol sous forme de cristaux et formation de calculs biliaires. L’acide ursodésoxycholique peut transformer la bile lithogénique en bile non-lithogénique et également dissoudre progressivement les calculs biliaires.

Des études sur les effets de l’acide ursodésoxycholique sur la cholestase chez des patients présentant un problème de drainage de la bile, et sur les symptômes cliniques chez les patients atteints d’une cirrhose biliaire, ont montré un déclin rapide des symptômes cholestatiques dans le sang (évalués par des taux élevés de phosphatases alcalines (Ph Alc), des gamma-GT et de la bilirubine) et du prurit, ainsi qu’une diminution de la fatigue chez la plupart des patients.

Population pédiatrique

Mucoviscidose

D’après les rapports cliniques, une expérience à long terme jusqu’à 10 ans et plus est disponible avec le traitement par AUDC chez les patients pédiatriques souffrant de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose (THAMV). Il existe des preuves que le traitement par AUDC peut réduire la prolifération des canaux biliaires, arrêter la progression des lésions histologiques et même inverser les changements hépato-biliaires, s’il est administré à un stade précoce des THAMV. Le traitement par AUDC doit être commencé dès que le diagnostic de THAMV est posé, afin d’optimiser l’efficacité du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’acide ursodésoxycholique est présent à l’état naturel dans l’organisme. Lorsqu’il est administré par voie orale, il est rapidement et complètement absorbé. Il est lié à 96 - 98 % aux protéines plasmatiques et est efficacement extrait par le foie et excrété dans la bile sous forme conjuguée avec la glycine et la taurine. Au niveau intestinal, certaines formes conjuguées sont déconjuguées et réabsorbées. Les formes conjuguées peuvent aussi être déshydroxylées en acide lithocholique, dont une partie est absorbée, sulfatée par le foie et excrétée par les voies biliaires.

5.3. Données de sécurité préclinique  

a) Toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë chez l’animal n’ont révélé aucun problème de toxicité.

b) Toxicité chronique

Les études de toxicité subchronique chez le singe ont mis en évidence des effets hépatotoxiques dans les groupes recevant de fortes doses, y compris des changements fonctionnels (par ex., modifications des concentrations des enzymes hépatiques) et des modifications morphologiques comme une prolifération au niveau des canaux biliaires, des foyers inflammatoires portaux et une nécrose hépatocellulaire. Ces effets toxiques sont très vraisemblablement imputables à l’acide lithocholique, un métabolite de l’acide ursodésoxycholique, qui chez le singe – contrairement à l’homme – n’est pas détoxifié. L’expérience clinique confirme que les effets hépatotoxiques décrits ne semblent pas pertinents chez l’homme.

c) Potentiel carcinogène et mutagène

Aucun potentiel carcinogène n’a été observé au cours d’études réalisées pendant deux ans chez la souris et le rat.

Les tests de toxicologie génétique réalisés in vitro et in vivo avec l’acide ursodésoxycholique ont été négatifs.

d) Toxicité sur la reproduction

Dans des études réalisées chez le rat, des malformations de la queue sont apparues après l’administration d’une dose de 2 000 mg d’acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel. Chez le lapin, aucun effet tératogène n’a été observé, bien qu’il existait des effets embryotoxiques (à partir d’une dose de 100 mg par kg de poids corporel). L’acide urodésoxycholique n’a aucun effet sur la fertilité chez le rat et n’affecte pas le développement péri-/post-natal chez la descendance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, povidone K30 (E1201), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage

Lécithine (Soja) (E322), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20, 30, 50, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6 AVENUE DE L'EUROPE

BP 51

78401 CHATOU CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 127 1 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 300 127 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 300 127 3 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 300 127 4 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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