Résumé des caractéristiques du produit - ASTERLUNA CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	ASTERLUNA CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 20/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ASTERLUNA CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimés roses (comprimés actifs) :

Lévonorgestrel................................................................................................... 100 microgrammes

Ethinylestradiol.................................................................................................... 20 microgrammes

Pour un comprimé pelliculé

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 89,38 mg de lactose.

Laque aluminique rouge Allura AC (E129) et lécithine de soja sont présents dans le pelliculage.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimés blancs (comprimés placebo) :

Le comprimé ne contient pas de substances actives.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 89,50 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés actifs sont roses et ronds, avec un diamètre d’environ 5,7 mm.

Les comprimés placebo sont blancs et ronds, avec un diamètre d’environ 5,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraception orale.

La décision de prescrire ASTERLUNA CONTINU doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ASTERLUNA CONTINU en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie orale.

Posologie

Comment prendre ASTERLUNA CONTINU

Les comprimés doivent être pris chaque jour à peu près à la même heure, si nécessaire avec un peu de liquide, dans l’ordre indiqué sur la plaquette. La prise des comprimés est continue. Un comprimé est à prendre par jour pendant 28 jours d’affilée. Chaque nouvelle plaquette est commencée le jour après le dernier comprimé de la plaquette précédente. L’hémorragie de privation survient habituellement les jours 2-3 après avoir commencé les comprimés placebo et peut ne pas être terminée avant que la plaquette suivante soit commencée.

Mode d’administration

Comment débuter ASTERLUNA CONTINU

· Pas de prise antérieure d’une contraception hormonale (au cours du mois précédent) :

La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle naturel de la femme (c'est-à-dire le premier jour de ses règles).

On peut commencer entre les jours 2-5, mais dans ce cas une méthode barrière supplémentaire est recommandée pendant les 7 premiers jours du premier cycle.

· En relais d’une contraception hormonale combinée (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer ASTERLUNA CONTINU de préférence le jour après le dernier comprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) de son COC précédent, mais au plus tard le jour suivant l’intervalle sans comprimés habituel ou l’intervalle des comprimés placebo de son COC précédent. Dans le cas où un anneau vaginal ou un dispositif transdermique a été utilisé, la femme devra commencer à prendre ASTERLUNA CONTINU de préférence le jour du retrait, mais au plus tard le jour où la pose suivante est prévue.

· En relais d’une contraception par un progestatif seul (contraceptif oral, forme injectable ou implant contenant un progestatif seul) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :

La femme peut changer pour ASTERLUNA CONTINU n’importe quel jour de la pilule progestative seule (d'un implant ou d’un SIU le jour de son retrait, d'un produit injectable quand l'injection suivante est prévue), mais doit dans tous ces cas être conseillée d’utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les 7 premiers jours de prise de comprimés.

· Après un avortement au cours du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Ce faisant, elle n’a pas besoin de prendre de mesures contraceptives supplémentaires.

· Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxième trimestre :

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

En raison d'un risque accru d'événements thromboemboliques pendant la période post-partum, la prise doit commencer au plus tôt 28 jours après l'accouchement chez les femmes non allaitantes ou après un avortement au cours du deuxième trimestre. Une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers jours de la prise du comprimé.

Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, une grossesse devra être exclue avant de commencer le COC ou la femme doit attendre ses premières règles.

Durée du traitement :

ASTERLUNA CONTINU peut être utilisé aussi longtemps qu’une méthode de contraception hormonale est souhaitée, et que les avantages de la contraception hormonale sont supérieurs à ses risques pour la santé (pour des examens de suivi réguliers, voir section 4.4).

Conduite en cas d'oubli de comprimés

ASTERLUNA CONTINU contient une très faible dose des deux hormones et, par conséquent, la marge d'efficacité contraceptive est faible en cas d'oubli d'un comprimé.

Si l’utilisateur a moins de 12 heures de retard dans la prise d’un comprimé, la protection contraceptive n’est pas réduite. La femme doit prendre le comprimé dès qu'elle s’en souvient et prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.

Si elle a plus de 12 heures de retard dans la prise d’un comprimé, la protection contraceptive peut être réduite. La conduite à tenir pour les comprimés oubliés peut être guidée par les deux règles de base suivantes :

1. La prise des comprimés actifs ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. 7 jours de prise ininterrompue de comprimés sont nécessaires pour obtenir une suppression adéquate de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants peuvent être donnés dans la pratique quotidienne :

· Semaine 1

En plus, une méthode barrière comme un préservatif doit être utilisée pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu pendant les 7 jours précédents, la possibilité d’une grossesse doit être considérée. Plus il y a de comprimés oubliés et plus ils sont proches de la phase des comprimés placebo, plus le risque de grossesse est élevé.

· Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’en souvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Elle continue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. Pour autant que la femme a pris ses comprimés correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, il n'est pas nécessaire d’utiliser de précautions contraceptives supplémentaires. Toutefois, si elle a oublié plus d’un comprimé, il sera conseillé à la femme d’utiliser des précautions supplémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3

Le risque de diminution de la fiabilité est imminent en raison de la proximité de la phase des comprimés placebo de 7 jours. Toutefois, en ajustant le schéma de prise des comprimés, une diminution de la protection contraceptive peut encore être prévenue. En suivant l’une des deux options suivantes, il n’est ainsi pas nécessaire de prendre des précautions contraceptives supplémentaires, à condition que pendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié la femme a pris tous les comprimés correctement. Si ce n’est pas le cas, elle doit suivre la première de ces deux options et prendre aussi des précautions supplémentaires pendant les 7 jours suivants.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’en souvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Elle continue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle jusqu’à ce que les comprimés actifs soient pris. Les 7 comprimés placebo de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit être commencée tout de suite. Il est peu probable que la femme ait une hémorragie de privation jusqu’à la fin de la phase des comprimés actifs de la seconde plaquette, mais elle peut présenter des spottings ou hémorragies de rupture pendant les jours de prise des comprimés.

2. La femme devra être informée d'arrêter la prise des comprimés actifs de la plaquette en cours. Elle devra alors prendre les comprimés placebo de la dernière rangée pendant 7 jours, incluant les jours où elle a oublié les comprimés, et ensuite continuer avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a donc pas d’hémorragie de privation lors de la phase des comprimés placebo, la possibilité d’une grossesse doit être considérée.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, l’absorption des substance actives peut ne pas être complète et des mesures contraceptives supplémentaires sont à prendre.

Si des vomissements ou diarrhée sévère surviennent dans les 3-4 heures après la prise d’un comprimé actif, l’instruction comme donné en rubrique 4.2 « Conduite en cas d’oubli de comprimés » est applicable (voir aussi rubrique 4.4). Si la femme ne souhaite pas modifier son calendrier habituel de prise de comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) d’une autre plaquette. En cas de troubles gastro-intestinaux persistants ou récurrents, il convient d’utiliser des méthodes contraceptives non hormonales supplémentaires et d’en informer le médecin.

Comment changer le jour de début des règles ou reporter une hémorragie de privation

Pour retarder une hémorragie de privation, la femme doit continuer avec une autre plaquette d’ASTERLUNA CONTINU sans prendre les comprimés placebo de sa plaquette en cours. La prolongation peut être poursuivie aussi longtemps que souhaité jusqu’à la fin des comprimés actifs de la seconde plaquette. Durant cette prolongation la femme peut avoir une hémorragie de rupture ou des spottings. La prise habituelle d’ASTERLUNA CONTINU est ensuite réinstaurée après la phase des comprimés placebo.

Si la femme veut changer le jour de début de son hémorragie de privation à un autre jour de la semaine, on peut lui conseiller de réduire la prochaine phase des comprimés placebo d’autant de jours qu'elle le souhaite. Plus l'intervalle est court, plus le risque est élevé qu’elle n’ait pas d'hémorragie de privation mais une hémorragie de rupture ou des spottings pendant la plaquette suivante (tout comme pour retarder l’hémorragie de privation).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. Si l’une des situations survient pour la première fois durant l’utilisation du CHC, le produit doit être arrêté immédiatement.

· Présence ou suspicion de grossesse

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse - présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle - présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire - présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC), ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT)]

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère, tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

§ tabagisme (voir rubrique 4.4)

· Présence ou antécédents de pancréatite associée à une sévère hypertriglycéridémie

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale (incluant le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor)

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)

· Présence ou suspicion d’affections malignes dépendant de stéroïdes sexuels (par exemple des organes génitaux ou des seins)

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée

· Aménorrhée de cause inconnue

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· ASTERLUNA CONTINU contient de l'huile de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja, n'utilisez pas ce médicament.

ASTERLUNA CONTINU est contre-indiqué lors de l’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/ pibrentasvir ou sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par ASTERLUNA CONTINU doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation d’ASTERLUNA CONTINU doit être discutée entre le médecin et la patiente.

ASTERLUNA CONTINU contient des colorants azoïques, la laque d'aluminium allura (E129) et la laque de carmin indigo (E132), qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

Troubles circulatoires

La présence d'un facteur de risque grave ou de multiples facteurs de risque de maladie veineuse ou artérielle, respectivement, peut également constituer une contre-indication. La possibilité d'une thérapie anticoagulante devrait également être prise en compte. Les utilisatrices de COC devraient être spécifiquement désignés pour contacter leur médecin en cas de symptômes possibles de thrombose. En cas de thrombose suspectée ou avérée, l'utilisation de COC devra être arrêtée. Une contraception alternative adéquate doit être initiée en raison de la tératogénicité du traitement anticoagulant (coumarines).

Le risque accru de thromboembolie en période puerpérale est à considérer (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliser ASTERLUNA CONTINU doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à ASTERLUNA CONTINU, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6¹ développeront une TEV sur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Nombre de cas TEV pour 10 000 femmes en un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

ASTERLUNA CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation du dispositif transdermique/de la pilule/de l’anneau (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si ASTERLUNA CONTINU n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Autres affections médicales associées à la TEV	Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose.
Age	En particulier au-delà de 35 ans.

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied, ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’évènements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l'occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les évènements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). ASTERLUNA CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement - dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Facteur de risque	Commentaire
Age	En particulier au-delà de 35 ans.
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Migraine	L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC.
Autres affections médicales associées à des évènements indésirables vasculaires	Diabète sucré, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé.

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre,

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux,

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue,

· perte de conscience ou évanouissement, avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs

Un risque élevé de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices au long terme de COC a été rapporté dans certaines études épidémiologiques, mais il subsiste une controverse sur la mesure dans laquelle cette observation est attribuable aux effets confondants du comportement sexuel et à d’autres facteurs comme le virus du papillome humain (VPH).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré qu’il y a une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant actuellement des COC. Ce risque accru diminue progressivement au cours des 10 années suivant l’arrêt de l’utilisation du COC. Parce que le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre excessif de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatrices de COC actuelles et récentes est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne fournissent pas de preuve de causalité.

La tendance observée d’un risque accru peut être due à un diagnostic plus précoce de cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC ou à une combinaison des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices tendent à être moins avancés cliniquement que les cancers diagnostiqués chez les non-utilisatrices.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez des utilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel en cas de sévère douleur épigastrique, d'hépatomégalie ou de signes d'une hémorragie intra-abdominale chez des femmes prenant des COC.

Autres maladies

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux peuvent présenter un risque accru de pancréatite lorsqu’elles utilisent des COC.

Même si de légères augmentations de la tension artérielle ont été rapportées chez de nombreuses femmes prenant des COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. Seulement dans ces rares cas, un arrêt immédiat de l’utilisation de COC est justifié.

Si, pendant l’utilisation d’un COC avec une hypertension préexistante, les valeurs constamment élevées ou une augmentation significative de la tension artérielle n’ont pas répondu de manière adéquate au traitement antihypertenseur, le COC doit être arrêté. Quand jugé approprié, l’utilisation du COC peut être réinstaurée si de valeurs tensionnelles normales peuvent être obtenues avec un traitement antihypertenseur.

Les affections suivantes ont été rapportées comme survenant ou se détériorant en cas de grossesse ou d'utilisation de COC, mais la preuve de leur association avec les COC n'est pas concluante : ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, perte de l'audition liée à une otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'angiœdème héréditaire et acquis.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt de l’utilisation des COC jusqu’à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale. Une récurrence d’ictère cholestatique et/ou d’un prurit cholestatique qui était survenu précédemment lors d’une grossesse ou lors d’une utilisation antérieure d’hormones sexuelles, nécessitent l’arrêt des COC.

Bien que les COC puissent exercer un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, il n’y a pas de preuve d’un besoin de modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques utilisant des COC faiblement dosés (contenant < 0,05 mg d’éthinylestradiol). Néanmoins, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées, particulièrement au début de l’utilisation du COC.

Aggravation de dépression endogène, d’épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été rapportés lors de l’utilisation d’un COC.

Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes avec des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes avec une prédisposition au chloasma doivent éviter l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets quand elles prennent des COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Les femmes atteintes de problèmes génétiques rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’ ASTERLUNA CONTINU, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisée, en fonction des contre-indications (voir rubrique 4.3) et mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des femmes sur les informations sur la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à ASTERLUNA CONTINU comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

La femme doit être informée de lire attentivement la notice et de suivre les conseils donnés. Fréquence et nature des examens doivent être définies sur la base des lignes directrices de pratique établies et être adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Réduction de l’efficacité

L’efficacité contraceptive des COC peut être réduite en cas par exemple de comprimés actifs oubliés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux lors de la prise de comprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou de médication concomitante (voir rubrique 4.5).

Diminution du contrôle du cycle

Avec tous les COC, des saignements irréguliers (spottings ou hémorragie de rupture) peuvent survenir, spécialement lors des premiers mois d’utilisation. Ainsi, l'évaluation de tout saignement irrégulier n'est significative qu'après un intervalle d'adaptation d'environ trois cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles précédent réguliers, des causes non hormonales doivent être considérées et des mesures diagnostiques adéquate sont indiquées pour exclure une tumeur ou d’une grossesse. Cela pouvant inclure un curetage.

Chez certaines femmes, l’hémorragie de privation peut ne pas survenir pendant la phase des comprimés placebo. Si le COC a été pris selon les instructions décrites en rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Toutefois, si le COC n’a pas été pris selon ces instructions avant la première absence de l’hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation sont manquantes, une grossesse doit être exclue avant de continuer l’utilisation du COC.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Remarque : Les informations sur la prescription de médicaments concomitants doivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur ASTERLUNA CONTINU

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, pouvant induire une augmentation de l’élimination des hormones sexuelles et conduire à des hémorragies de rupture et/ou à un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est observée généralement en quelques semaines. Après arrêt du traitement médicamenteux l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent transitoirement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en plus du COC.

La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après son arrêt. Si le traitement médicamenteux se poursuit au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette de COC, les comprimés placebo sont à jeter et la plaquette suivante est à commencer immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances actives inducteurs enzymatiques, une autre méthode contraceptive non hormonale fiable est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature :

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité des COC par induction enzymatique), par exemple :

Rifampicine, rifabutine, barbituriques, antiépileptiques (comme barbexaclone, carbamazépine, phénytoïne, primidone, oxcarbazépine, topiramate et felbamate), griséofulvine, modafinil, et des inhibiteurs de la protéase (par ex ritonavir). Desremèdes à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisés en même temps qu’ASTERLUNA CONTINU, car ils peuvent réduire l'efficacité contraceptive d’ASTERLUNA CONTINU. Des métrorragies et des grossesses non désirées ont été rapportées. L’effet inducteur enzymatique peut persister jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement par millepertuis.

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :

Quand co-administrées avec les COC, plusieurs associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (par ex indinavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, incluant les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes ou progestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquement significatif dans certains cas.

Ainsi, les informations de prescription de médicaments concomitants du VIH/VHC doivent être consultées pour identifier les interactions potentielles et toute recommandations s’y rapportant. En cas de doute, une méthode contraceptive barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes sous traitement par un inhibiteur de la protéase ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

· Les substances actives qui inhibent la sulfatation de l’éthinylestradiol dans la paroi gastro-intestinale, par exemple l’acide ascorbique ou le paracétamol

· Atorvastatine (augmente l’ASC de l’éthinylestradiol de 20%)

L’administration concomitante de puissants ou moyens inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, tels que les antifongiques imidazolés (par exemple, itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou du progestatif ou des deux.

Des doses d’Etoricoxib de 60 à 120 mg/jour ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 respectivement lorsqu’elles sont prises concomitamment avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Absorption réduite :

Les médicaments qui augmentent la motilité gastro-intestinale, par exemple le métoclopramide, peuvent réduire l’absorption des hormones.

Effets d’ASTERLUNA CONTINU sur d’autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intrahépatique lorsqu’elle est administrée en même temps que des COC.

L’association lévonorgestrel/éthinylestradiol peut influencer le métabolisme de certaines autres substances actives :

· Par l’inhibition des enzymes microsomales hépatiques entraînant des concentrations sériques plus élevées de substances actives, telles que le diazépam (et certaines autres benzodiazépines), la ciclosporine, la théophylline, la mélatonine, la tizanidine et les glucocorticoïdes.

· Par induction de la glucuronidation hépatique entraînant une diminution des concentrations sériques, par exemple, du clofibrate, de la morphine, du lorazépam (ainsi que de certaines autres benzodiazépines) et de la lamotrigine.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP 2C19, CYP 1A1 et CYP 1A2, ainsi qu’un inhibiteur de mécanisme des CYP 3A4/5, CYP 2C8 et CYP 2J2. Dans les essais cliniques, l’utilisation d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a pas augmenté ou n’a augmenté que faiblement les concentrations plasmatiques des substrats du CYP 3A4 (par exemple le midazolam), tandis que les concentrations plasmatiques des substrats du CYP 1A2 ont pu être faiblement augmentées (par exemple la théophylline) ou modérément augmentées (mélanotine, tizanidine).

Le besoin d’insuline ou d’antidiabétiques oraux peut être modifié en raison d’un effet sur la tolérance au glucose.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3).

Par conséquent, les utilisatrices d’ASTERLUNA CONTINU doivent passer à une méthode alternative de contraception (par exemple, une contraception progestative uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer un traitement avec ce schéma thérapeutique. ASTERLUNA CONTINU peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ce schéma thérapeutique.

Analyses biologiques

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains tests biologiques, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentrations plasmatiques de protéines (de transport), par exemple la globuline de liaison aux corticostéroïdes, et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse et les taux sériques d'acide folique peuvent être réduits. La nature et l'ampleur de ces effets dépendent en partie de la dose des hormones utilisées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ASTERLUNA CONTINU n’est pas indiqué pendant la grossesse.

Si une grossesse survient pendant l’utilisation d’ASTERLUNA CONTINU, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les données issues d'un nombre limité de grossesses exposées n'indiquent aucun effet indésirable du lévonorgestrel seul sur le fœtus.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des effets hormonaux indésirables sur le développement de l'appareil urogénital ne peuvent être totalement exclus. Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques actuellement disponibles concernant une exposition non intentionnelle du fœtus à des associations progestatif/œstrogène n'ont pas montré d'effets tératogènes ou fœtotoxiques.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise d’ASTERLUNA CONTINU (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

L’allaitement peut être influencé par les COC car ils peuvent réduire la quantité et modifier la composition du lait maternel. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent s’éliminer dans le lait maternel durant l'a prise de COC. Chez les enfants nourris au sein, des effets indésirables tels que la jaunisse et le gonflement des seins ont été signalés.

Si possible, jusqu'à ce que la mère allaitante ait complètement sevré son enfant du lait maternel, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ASTERLUNA CONTINU n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La prise de contraceptifs oraux combinés a été associée à un risque accru des éléments suivants :

· Troubles thromboemboliques artériels et veineux (par exemple, thrombose veineuse, embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux [accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, accident ischémique transitoire], infarctus du myocarde)

· Tumeurs hépatiques bénignes (par exemple, hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique)

· Néoplasmes intra-épithéliaux cervicaux et carcinome cervical

· Carcinome du sein

Pour plus d'informations, voir la section 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥1/10) lié à l’utilisation d’ASTERLUNA CONTINU sont les céphalées (incluant les migraines), les spottings et les saignements intermenstruels.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation d'éthinylestradiol/ lévonorgestrel.

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (<1/10 000)
Infections		Vaginose, dont candidose
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)					Carcinome hépatocellulaire
Troubles du système immunitaire				Réactions allergiques, angioœdème *, réaction anaphylactique et anaphylactoïdes sévères avec symptômes respiratoires et circulatoires
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Changement d’appétit (augmentation ou diminution), intolérance au glucose
Affections psychiatriques		Changement d’humeur, dont la dépression Changement de libido
Affections du système nerveux	Céphalées (dont la migraine)	Nervosité, étourdissements, vertiges

Affections oculaires				Intolérance aux lentilles de contact
Troubles vasculaires				Thromboembolie veineuse (TEV) et thromboembolie artérielle (TEA)
Troubles gastro-intestinaux		Nausées, vomissements, douleur abdominale	Crampes abdominales, flatulences, diarrhée
Troubles hépatobiliaire				Jaunisse cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné	Eruption cutanée, possibilité de chloasma (mélasma) persistant, hirsutisme, alopécie, urticaire	Érythème noueux, érythème polymorphe
Affections des organes de reproduction et troubles du cancer du sein		Sensibilité des seins, douleurs mammaires, écoulement des seins, dysménorrhée, modifications du flux menstruel, modifications de la zone de transformation cervicale et de l'écoulement cervical, aménorrhée	Gonflement des seins
Troubles généraux et conditions du site d’administration		Rétention hydrique/œdème
Investigations		Changements de poids (augmentation ou diminution)	augmentation de la pression artérielle, changement des taux lipides sériques, incluant l’hypertriglycéridémie	Diminution du taux d'acide folique sérique**

* Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'angiœdème héréditaire et acquis.

** Les taux sériques d'acide folique peuvent être réduits par le traitement par COC. En cas de grossesse survenant peu de temps après l'arrêt du contraceptif oral, la baisse des taux sériques de folates peut être cliniquement pertinente.

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les femmes utilisant des COC et sont décrits en rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi :

· Névrite optique (pouvant entraîner une perte partielle ou totale de la vision), thrombose des veines rétiniennes

· Aggravation des varices

· Pancréatite avec hypertriglycéridémie sévère simultanée

· Colite ischémique

· Lésion hépatique (par exemple, hépatite, dysfonctionnement hépatique)

· Maladie de la vésicule biliaire, y compris calculs biliaires (les COC peuvent entraîner l'apparition d'une maladie de la vésicule biliaire ou l'exacerbation d'une maladie existante de la vésicule biliaire)

· Syndrome hémolytique et urémique

· Herpès gestationnel

· Otosclérose

· Exacerbation d'un lupus érythémateux systémique

· Exacerbation d'une porphyrie

· Exacerbation de la chorée mineure (chorée de Sydenham)

· Exacerbation d'une dépression

· Troubles intestinaux inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et colite ulcéreuse)

Interactions

Des hémorragies de rupture et/ou un échec de la contraception peuvent être la conséquence d’interactions entre d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun événement indésirable grave n’a été signalé en cas de surdosage. Sur la base d'une expérience générale des contraceptifs oraux combinés, les symptômes qui peuvent se produire dans ce cas sont les suivants : nausées, vomissements, chez les adolescentes, des saignements vaginaux légers. Il n’existe pas d’antidote et le traitement ultérieur doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe, Code ATC : G03AA07

L’effet contraceptif des COC est basé sur l’interaction combinée de différents facteurs. Les principaux facteurs sont l’inhibition de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale.

Des études cliniques ont été effectuées chez 1477 femmes âgées de 17 à 49 ans. L'indice global de Pearl calculé à partir de ces études était de 0,84 basé sur 13 cycles de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

L’éthinylestradiol administré par voie orale est absorbé rapidement et totalement. Les concentrations sériques maximales d’environ 50 pg/ml sont atteintes entre 1 et 2 heure après la prise d’un comprimé d’éthinylestradiol/lévonorgestrel. Pendant l’absorption et le métabolisme de premier passage hépatique, l’éthinylestradiol est largement métabolisé, créant une biodisponibilité orale moyenne d’environ 45% (variation inter-individuelle de 20-65%).

Distribution

L’éthinylestradiol est fortement (environ 98%) mais non spécifiquement lié à l’albumine sérique, et induit une augmentation des concentrations sériques de la SHBG. Le volume de distribution apparent de l’éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Biotransformation

L’éthinylestradiol est sujet à une conjugaison pré-systémique dans la muqueuse de l’intestin grêle et le foie. L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, formant différents métabolites hydroxylés et méthylés qui sont présents comme métabolites libres ou comme glucuronides ou sulfates conjugués dans le sérum. L'éthinylestradiol est soumis à la circulation entéro-hépatique.

Élimination

Les taux d’éthinylestradiol dans le sérum diminuent en deux phases caractérisées par des demi-vies d’environ 1 heure et 10 à 20 heures respectivement.

L’éthinylestradiol n’est pas éliminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés selon un ratio urinaire-biliaire de 4:6, et la demi-vie d’élimination est d’environ 1 jour.

État d’équilibre

La concentration d’éthinylestradiol dans le sérum augmente environ de deux fois après la prise continue de comprimés d’éthinylestradiol/lévonorgestrel. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale dans la clairance sérique et de l’administration quotidienne, l’état d’équilibre est atteint en environ 1 semaine.

LÉVONORGESTREL

Absorption

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement et totalement. Les concentrations sériques maximales d’environ 2,3 ng/ml sont atteintes environ 1,3h après la prise d’un comprimé d’éthinylestradiol/lévonorgestrel. La biodisponibilité est proche des 100%.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l’albumine sérique et à la sex hormone binding globulin (SHBG). Seul 1,1% des concentrations sériques totales de médicament sont présentes comme stéroïde libre, environ 65% sont spécifiquement liées à la SHBG et environ 35% sont liées non spécifiquement à l’albumine. L’augmentation induite par l’éthinylestradiol sur la concentration de SHBG influence la distribution relative du lévonorgestrel en différentes fractions de protéines. L’induction de la protéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée de SHBG et une diminution de la fraction liée de l’albumine. Le volume apparent de distribution du lévonorgestrel est de 129 l après une simple dose.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est métabolisé principalement par réduction du groupe ∆4-3-oxo et hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, suivie d'une conjugaison. La majorité des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro- lévonorgestrel, tandis que l'élimination a lieu principalement sous forme de glucuronides.

Une partie du lévonorgestrel inchangé circule également sous forme de 17β-sulfate. La clairance métabolique peut être sujette à plusieurs variations interindividuelles, ce qui peut expliquer en partie les grandes variations observées dans les concentrations de lévonorgestrel chez les utilisateurs.

Élimination

Les taux de lévonorgestrel dans le sérum diminuent en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 25 heures.

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine (40 % à 68 %) et environ 16 % à 48 % dans les fèces.

État d’équilibre

Pendant la prise continue de comprimés d’éthinylestradiol/lévonorgestrel, les concentrations de lévonorgestrel dans le sérum augmentent d’environ trois fois atteignant des conditions d’équilibre au cours de la deuxième moitié du cycle de traitement. La pharmacocinétique du lévonorgestrel est influencée par les taux de SHBG dans le sérum qui sont multipliés par 1,5 à 1,6 après la prise d’estradiol. Par conséquent, le taux de clairance du sérum et le volume de distribution sont légèrement diminués à l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 l).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de toxicité de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel est bien connu. En raison des différences marquées entre les espèces, les résultats de l'expérimentation animale avec les œstrogènes n'ont qu'une valeur prédictive limitée pour l'administration chez l'homme.

Chez les animaux de laboratoire, l'éthinylestradiol a déjà montré un effet létal sur l'embryon à une dose relativement faible. Des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Le lévonorgestrel a montré un effet létal sur l'embryon en expérimentation animale et, à des doses élevées, un effet virilisant sur les fœtus femelles.

Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n'ont fourni aucune preuve d'un effet tératogène.

Les études précliniques (toxicité générale, génotoxicité, potentiel cancérogène et toxicité pour la reproduction) n'ont pas révélé d'autres effets que ceux qui peuvent être expliqués en fonction du profil hormonal connu de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

On gardera toutefois à l’esprit que les stéroïdes sexuels peuvent faire progresser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendant(e)s.

Evaluation des risques environnementaux

Les études d'évaluation des risques environnementaux ont montré que le lévonorgestrel et l'éthinylestradiol ont des effets sur la reproduction et peuvent présenter un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés actifs (comprimés roses)

Lactose

Povidone K-30 (E1201)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage rose :

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203)

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Laque aluminique rouge Allura AC (E129)