ANSM - Mis à jour le : 31/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée)...................................................... 5,00 mg

Pour 1 ml.

Une ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée).

Une ampoule de 4 ml contient 20 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée).

Une ampoule de 5 ml contient 25 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée).

Une ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée).

Un flacon de 20 ml contient 100 mg de chlorhydrate de bupivacaïne (sous forme monohydratée).

Excipient à effet notoire : chaque ml de BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL solution injectable contient 0,14 mmol (3,2 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

Solution transparente, incolore ou pratiquement incolore.

Le pH de la solution est compris entre 4,0 et 6,5.

L'osmolalité de la solution est comprise entre 270 et 320 mOsmol/kg H2O

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

BUPIVACAINE ACCORD est indiquée dans :

· L'anesthésie chirurgicale des adultes et des enfants âgés de plus de 12 ans ;

· La prise en charge des douleurs aiguës chez les adultes, les nourrissons et les enfants âgés de plus d'1 an.

La bupivacaïne est utilisée pour la production d'une anesthésie prolongée par infiltration percutanée, bloc intra-articulaire, bloc(s) nerveux périphérique(s) et bloc nerveux central (caudal ou péridural). La bupivacaïne est également utilisée pour le soulagement des douleurs pendant le travail.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie varie et dépend de la zone à anesthésier, de la vascularisation des tissus, du nombre de segments neuronaux à bloquer, de la tolérance individuelle et de la technique d'anesthésie utilisée.

L'expérience acquise à ce jour montre qu’une dose maximale de 150 mg de chlorhydrate de bupivacaïne en administration unique. Des doses allant jusqu'à 50 mg par heure peuvent être utilisées par la suite. Une dose maximale de 2 mg / kg ne doit pas être dépassée au cours d'une période de quatre heures.

Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans

Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour les posologies à respecter pour les techniques les plus couramment utilisées chez un adulte de poids moyen. Les chiffres donnés reflètent la fourchette posologique moyenne nécessaire attendue. Il convient de consulter les ouvrages de référence standards pour connaître les facteurs liés à des techniques de bloc spécifique ainsi que les exigences individuelles du patient.

N.B. Lorsque des blocs prolongés sont utilisés, soit en perfusion continue soit en administration répétée de bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire une lésion nerveuse localisée doivent être pris en compte.

L'expérience du clinicien et la connaissance de l'état physique du patient sont des éléments importants dans le calcul de la dose nécessaire. Il convient d'utiliser la plus petite dose induisant une anesthésie suffisante. Il peut exister des variations individuelles au niveau du délai d’apparition et de la durée de l’effet de l'anesthésie.

Tableau 1 Recommandations posologiques chez l'adulte

		Concentration en mg/ml	Volume en ml			Dose en mg		Délai d’apparition en min		Durée de l'effet en heures7)
ANESTHÉSIE CHIRURGICALE
Administration péridurale lombaire 1)
Chirurgie		5,0	15-30			75-150		15-30		2-3
Administration péridurale lombaire 1)
Césarienne		5,0	15-30			75-150		15-30		2-3
Administration péridurale thoracique 1)
Chirurgie		2,5	5-15			12,5-37,5		10-15		1,5-2
		5,0	5-10			25-50		10-15		2-3
Bloc péridural caudal 1)
(par ex., plexus brachial, nerf fémoral, nerf sciatique)		5,0	10-35			50-175		15-30		4-8
Anesthésie par blocage nerveux
(par exemple, bloc des nerfs mineurs et infiltration)		2,5	< 60			< 150		1-3		3-4
		5,0	30			150		1-10		3-8
		Concentration en mg/ml		Volume en ml	Dose en mg		Délai d’apparition en min		Durée de l'effet en heures 7)
PRISE EN CHARGE DES DOULEURS AIGUËS
Administration péridurale lombaire
Injections intermittentes 3) (par ex. soulagement des douleurs postopératoires)	2,5			6-15 ; intervalle minimum de 30 minutes	15-37,5 ; intervalle minimum de 30 minutes		2-5		1-2
Administration péridurale lombaire
Perfusion continue 4)	1,25			10-15/h	12,5-18,8/h		-		-
	2,5			5-7,5/h	12,5-18,8/h		-		-
Administration péridurale lombaire
Perfusion continue, soulagement des douleurs pendant le travail 4)	1,25			5-10/h	6,25-12,5/h		-		-
Administration péridurale thoracique
Perfusion continue4)	1,25			5-10/h	6,3-12,5/h		-		-
	2,5			4-7,5/h	10-18,8/h		-		-
Bloc intra-articulaire6)
(par ex., injection unique après une arthroscopie du genou)	2,5			≤ 40	≤ 1005)		5-10		2-4 h après élimination
Anesthésie par blocage nerveux
(par exemple, bloc des nerfs mineurs et infiltration)	2,5			≤ 60	≤ 150		1-3		3-4

1) La posologie inclut une dose d'essai

2) La posologie pour un bloc des nerfs majeurs doit être adaptée en fonction du site d'administration et de l'état du patient. Les blocs interscalénique et supraclaviculaire du plexus brachial peuvent être associés à une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé, voir également la rubrique 4.4.

3) Au total ≤ 400 mg/24 h.

4) Cette solution est souvent utilisée pour l'administration péridurale en association à un opiacé approprié pour la prise en charge des douleurs. Au total ≤ 400 mg/24 h.

5) Si des doses supplémentaires de bupivacaïne sont utilisées par d'autres techniques chez le même patient, la dose globale ne devra pas dépasser 150 mg.

6) Des cas de chondrolyse ont été rapportés après la commercialisation du produit chez des patients recevant une perfusion intra-articulaire post-opératoire continue d'anesthésiques locaux. La bupivacaïne n'est pas approuvée pour cette indication (voir également rubrique 4.4).

7) Bupivacaïne sans adrénaline.

En général, l'anesthésie chirurgicale (par ex., l'administration péridurale) nécessite d'utiliser des concentrations et des doses plus élevées. Lorsqu'un bloc moins profond est requis (par ex. pour soulager les douleurs ressenties pendant le travail), il est indiqué d’utiliser une concentration plus faible. Le volume du médicament utilisé va influencer l'étendue de l'anesthésie.

Afin d'éviter une injection intravasculaire, on doit procéder à une aspiration répétée avant et pendant l'administration de la dose principale. Celle-ci doit être injectée lentement ou par doses fractionnées, à une vitesse de 25-50 mg/min, tout en surveillant attentivement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec celui-ci. Une injection intravasculaire accidentelle peut se reconnaître à l'augmentation temporaire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle, à l'apparition de signes évocateurs d'un bloc rachidien. L'injection doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de symptômes de toxicité. (Voir rubrique 4.8.1)

L'expérience recueillie à ce jour indique que la dose de 400 mg administrée sur 24 heures est bien tolérée chez un adulte de poids moyen.

Patients pédiatriques âgés de 1 à 12 ans

Les procédures d'anesthésie régionale chez les patients pédiatriques doivent être pratiquées par des médecins qualifiés qui ont une grande expérience de cette population et des techniques concernées.

Les posologies figurant dans le tableau sont données à titre indicatif pour une utilisation en pédiatrie. Des variations peuvent exister d'un individu à l'autre. Chez les enfants de poids corporel élevé, une réduction progressive de la posologie est souvent nécessaire et doit être basée sur le poids corporel idéal. Il convient de consulter les ouvrages de référence standards pour connaître les facteurs affectant les techniques de bloc spécifiques et les besoins individuels du patient.

Il convient d'utiliser la dose la plus petite induisant une analgésie suffisante.

Tableau 2 Recommandations posologiques pour les enfants âgés de 1 à 12 ans

	Concentration en mg/ml	Volume en ml/kg	Dose en mg/kg	Délai d’apparition en min	Durée de l'effet en heures
PRISE EN CHARGE DES DOULEURS AIGUËS (per- et postopératoires)
Administration péridurale caudale	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Administration péridurale lombaire	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Administration péridurale thoracique a)	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Anesthésie par blocage nerveux (par exemple, bloc des nerfs mineurs et infiltration)	2,5		0,5 - 2,0
	5,0		0,5 - 2,0
Blocs nerveux périphériques (par ex., ilio-inguinal- ilio-hypogastrique)	2,5		0,5 - 2,0	b)
	5,0		0,5 - 2,0	b)

a) Les blocs périduraux thoraciques doivent être administrés par doses fractionnées jusqu'à l'obtention du degré d'anesthésie souhaité.

b) Le délai d'action et la durée des blocs nerveux périphériques dépendent du type de bloc et de la dose administrée.

Chez les enfants, la posologie doit être calculée en fonction du poids corporel, jusqu'à 2 mg/kg.

Afin d'éviter une injection intravasculaire, il convient de procéder à des aspirations répétées avant et pendant l'administration de la dose principale. Celle-ci doit être injectée lentement par doses fractionnées, en particulier par les voies péridurales lombaire et thoracique, tout en surveillant constamment et attentivement les fonctions vitales du patient.

L'infiltration péri-amygdalienne de bupivacaïne 2,5 mg/ml a été pratiquée chez des enfants âgés de 2 ans et plus à une dose de 7,5 à 12,5 mg par amygdale.

Des blocs ilio-inguinaux-ilio-hypogastriques ont été pratiqués chez des enfants âgés d'1 an ou plus avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à la dose de 0,1 - 0,5 ml/kg, équivalente à 0,25 - 1,25 mg/kg. Des enfants âgés de 5 ans et plus ont reçu de la bupivacaïne 5 mg/ml à la dose de 1,25 - 2 mg/kg.

Pour les blocs péniens, de la bupivacaïne 5 mg/ml a été utilisée à des doses totales de 0,2 - 0,5 ml/kg, équivalentes à 1 - 2,5 mg/kg.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de BUPIVACAINE ACCORD avec ou sans adrénaline n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 an. Seules des données limitées sont disponibles.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'injection intermittente d'un bolus péridural ou de la perfusion continue n'ont pas été établies. Seules des données limitées sont disponibles

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, aux médicaments anesthésiques locaux de type amide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier) ;

· bloc paracervical en obstétrique.

L'anesthésie péridurale, quel que soit l'anesthésique local utilisé, a ses propres contre-indications, parmi lesquelles :

· maladie active du système nerveux central telle que méningite, poliomyélite, hémorragie intracrânienne, dégénérescence subaiguë combinée de la moelle épinière due à une anémie pernicieuse, un empoisonnement du sang (septicémie), un traumatisme rachidien récent et à des tumeurs cérébrales et rachidiennes ;

· tuberculose rachidienne ;

· infection pyogène de la peau au site de la ponction lombaire ou à proximité de celui-ci ;

· choc cardiogénique ou hypovolémique ;

· troubles de la coagulation ou traitement anticoagulant en cours.

Les solutions de chlorhydrate de bupivacaïne sont contre-indiquées pour l'injection dans des zones enflammées ou infectées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des cas d'arrêt cardiaque ont été rapportés pendant l'utilisation de la bupivacaïne pour l'anesthésie péridurale ou le bloc nerveux périphérique, dans lesquels il s'est avéré difficile de réanimer le patient, qui a fini par réagir après des efforts de réanimation prolongés. Toutefois, dans certains cas, la réanimation s'est avérée impossible malgré une préparation apparemment suffisante et une prise en charge appropriée.

Comme tous les médicaments anesthésiques locaux, la bupivacaïne peut avoir des effets toxiques aigus sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire si elle est utilisée pour les procédures sous anesthésie locale aboutissant à des concentrations élevées de médicament dans le sang. C'est le cas en particulier après une administration intravasculaire non intentionnelle ou une injection dans des zones hautement vascularisées. Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, de collapsus cardiovasculaire brutal et de décès ont été rapportés en relation avec des concentrations systémiques élevées de bupivacaïne.

Un équipement adéquat de réanimation doit être disponible chaque fois qu'une anesthésie locale ou générale est administrée. Le clinicien responsable doit prendre les précautions qui s'imposent pour éviter une injection intravasculaire (voir rubrique 4.2).

On devra d’abord installer une canule intraveineuse aux fins de réanimation avant d’injecter l’anesthésique local. Les cliniciens doivent avoir reçu une formation adéquate et appropriée relative aux interventions à effectuer et doivent être habitués à diagnostiquer et à traiter les effets indésirables, la toxicité systémique et les autres complications pouvant survenir (voir rubriques 4.9 et 4.8).

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiter l'administration d'un grand volume d'anesthésique local dans des zones hautement vascularisées, souvent situées à proximité de gros vaisseaux où il existe un risque accru d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique. Ceci peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées.

Un surdosage ou une injection intraveineuse accidentelle peut donner lieu à des réactions toxiques.

L'injection de doses répétées de chlorhydrate de bupivacaïne peut entraîner des augmentations importantes des concentrations sanguines après administration de chaque dose, en raison de l'accumulation lente du médicament. La tolérance varie en fonction de l'état du patient.

Même si l'anesthésie régionale est fréquemment la technique anesthésique optimale, certains patients doivent être surveillés de près afin de réduire le risque d'effets indésirables dangereux :

· Les patients âgés et les patients en mauvais état général doivent recevoir des doses réduites compatibles avec leur état ;

· Les patients qui présentent un bloc cardiaque partiel ou complet car les anesthésiques locaux peuvent déprimer la conduction myocardique ;

· Le chlorhydrate de bupivacaïne doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie et ceux souffrant d'une maladie hépatique avancée ou d'un dysfonctionnement rénal sévère ;

· Les patientes aux stades avancés de la grossesse ;

· Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par ex., l'amiodarone) doivent être attentivement surveillés et feront l'objet d'un suivi par ECG car les effets cardiaques peuvent être potentialisés.

Les patients allergiques aux anesthésiques locaux de type esters (procaïne, tétracaïne, benzocaïne, etc.) n'ont pas présenté de sensibilité croisée aux agents amidiques tels que la bupivacaïne.

Certaines procédures sous anesthésie locale peuvent être associées à des effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

· Les anesthésiques locaux doivent être utilisés avec prudence pour l'anesthésie péridurale chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est diminuée étant donné qu'ils peuvent être moins à même de compenser les modifications fonctionnelles associées à l'allongement de la conduction auriculo-ventriculaire produit par ces médicaments.

· Les effets physiologiques générés par un bloc du système nerveux central sont plus prononcés en présence d'une hypotension. Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause, peuvent développer une hypotension brutale et sévère au cours de l'anesthésie péridurale. L'anesthésie péridurale doit donc être évitée ou être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent une hypovolémie non traitée ou une insuffisance importante du retour veineux.

· Des injections rétrobulbaires peuvent dans de très rares cas atteindre l'espace crânien subarachnoïdien et provoquer une cécité temporaire, un collapsus cardiovasculaire, de l'apnée, des convulsions etc.

· Des injections rétro- et péribulbaires d'anesthésiques locaux comportent un risque peu élevé de dysfonctionnement persistant du muscle oculaire. Ceci est principalement attribuable au traumatisme et/ou aux effets toxiques locaux sur les muscles et/ou les nerfs. La sévérité de telles réactions tissulaires est liée au degré de traumatisme, à la concentration de l'anesthésique local et à la durée d'exposition du tissu à l'anesthésique local. Pour cette raison, comme pour tous les anesthésiques locaux, on utilisera toujours la concentration et la dose d'anesthésique local les plus faibles possibles qui soient efficaces.

· Les vasoconstricteurs peuvent aggraver les réactions tissulaires et ne doivent être utilisés que lorsque cela est indiqué.

· De faibles doses d'anesthésiques locaux injectées dans la région de la tête et du le cou, y compris des blocs rétrobulbaires, dentaires, et du ganglion stellaire, peuvent produire une toxicité systémique en cas d'injection accidentelle dans une artère.

· L’injection d’une solution contenant de l’adrénaline et de la bupivacaïne dans les zones parcourues par des artères terminales (par ex., bloc pénien, bloc d’Oberst) peut entraîner une nécrose tissulaire ischémique.Des cas de chondrolyse ont été rapportés après la commercialisation chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire postopératoire d'anesthésiques locaux. La majorité des cas de chondrolyse rapportés concernait l'articulation de l'épaule. Étant donné les nombreux facteurs contributifs et le manque de cohérence entre les publications scientifiques en ce qui concerne le mécanisme d'action, aucun lien de causalité n'a été démontré. La perfusion continue intra-articulaire de BUPIVACAINE ACCORD n'est pas une indication approuvée.

Une anesthésie péridurale par un anesthésique local peut conduire à de l'hypotension et à de la bradycardie ; ce risque devra être anticipé et l'on devra prendre les mesures de précaution nécessaires.

L'apparition d'une hypotension doit être traitée rapidement, avec un sympathomimétique, par voie intraveineuse, répété si nécessaire. Une hypotension sévère peut découler de l'hypovolémie consécutive à une hémorragie ou à la déshydratation, ou d'une occlusion aorto-cave chez des patients présentant des ascites massives, de grosses tumeurs abdominales ou chez des patientes en fin de grossesse. Il convient d'éviter la survenue d'une hypotension importante chez les patients présentant une décompensation cardiaque.

Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause, peuvent développer une hypotension brutale et sévère au cours de l'anesthésie péridurale.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une paralysie intercostale, et cela peut occasionner une gêne respiratoire chez les patients qui présentent des épanchements pleuraux. Une septicémie peut augmenter le risque de formation d'un abcès intra-rachidien au cours de la période postopératoire.

Lorsque la bupivacaïne est administrée en voie intra-articulaire, une précaution particulière est recommandée en cas de suspicion de traumatisme intra-articulaire majeur récent ou lorsque la procédure chirurgicale a créé de nombreuses surfaces non traitées susceptibles d’accélérer l’absorption et d’augmenter les concentrations plasmatiques.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate de bupivacaïne n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 an. Seules des données limitées sont disponibles.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc intra-articulaire chez les enfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc des nerfs majeurs chez les enfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

Pour l'anesthésie péridurale chez l'enfant, il convient d'administrer des doses fractionnées compatibles avec leur âge et leur poids, car l'anesthésie péridurale en particulier au niveau thoracique peut conduire à une hypotension sévère et à une insuffisance respiratoire.

Chaque ml de solution injectable contient environ 0,14 mmol de sodium. Ceci doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La bupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent d'autres anesthésiques locaux ou des agents apparentés sur le plan structural aux anesthésiques locaux de type amide, par ex., certains anti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine, étant donné que les effets toxiques systémiques sont additifs.

Il n'a pas été mené d'études d'interactions spécifiques entre la bupivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par ex., l'amiodarone), mais la prudence doit être conseillée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Il n'y a pas d'interactions connues dans la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet du chlorhydrate de bupivacaïne sur la fertilité humaine.

Grossesse

Il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes (moins de 300 pronostics de grossesse) sur l'utilisation de la bupivacaïne chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'injection de bupivacaïne devrait être utilisée pendant la grossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel au fœtus.

Les effets indésirables fœtaux dus aux anesthésiques locaux, tels que la bradycardie fœtale, l'acidose et l'amortissement du système nerveux central, semblent être les plus apparents dans l'anesthésie paracervicale. Ces effets peuvent être dus à des concentrations élevées d'anesthésique atteignant le fœtus (voir section 4.4).

Allaitement

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne passe dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des faibles quantités excrétées dans le lait, l’allaitement est possible au décours d’une anesthésie régionale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La bupivacaïne a une influence mineure sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines. En plus de leur effet anesthésique direct, les anesthésiques locaux peuvent avoir un effet très léger sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité manifeste sur le système nerveux central. Ils peuvent altérer temporairement la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables  

L'injection accidentelle dans l'espace sous-arachnoïdien peut conduire à une anesthésie rachidienne importante, s'accompagnant potentiellement d'une apnée et d'une hypotension sévère.

Le profil d'effets indésirables de la bupivacaïne est semblable à celui des autres anesthésiques locaux à longue durée d'action. Les effets indésirables causés par le médicament en lui-même sont difficiles à distinguer des effets physiologiques du bloc nerveux (par ex., diminution de la pression artérielle, bradycardie), et des événements causés directement (par ex., traumatisme nerveux) ou indirectement (par ex., abcès péridural) par la piqûre d'aiguille.

Les lésions neurologiques sont rares mais sont une conséquence bien reconnue des anesthésies régionales et en particulier, péridurales et rachidiennes. Elles peuvent être dues à plusieurs causes, par ex., à une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de Beck (syndrome de l'artère spinale antérieure), à l'injection d'une substance irritante, ou à l'injection d'une solution non stérile. Ces lésions peuvent donner lieu à des zones localisées de paresthésie ou d'anesthésie, une faiblesse motrice, une perte du contrôle sphinctérien et une paraplégie. Dans de rares cas, ces lésions sont permanentes.

Tableau des effets indésirable

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellement liés au traitement par la bupivacaïne, observés au cours des essais cliniques menés avec des produits apparentés et relevés après la commercialisation du produit, sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Tableau des effets indésirables du médicament (EIM)

Classe de système d'organe	Classification de fréquence	Effet indésirable du médicament
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions allergiques, réaction/choc anaphylactique (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux	Fréquent	Paresthésie, étourdissements
	Peu fréquent	Signes et symptômes de toxicité ciblant le SNC (convulsions, paresthésie péribuccale, engourdissement de la langue, hyperacousie, troubles visuels, perte de conscience, tremblements, étourdissement, acouphènes, dysarthrie, contractions musculaires)
	Rare	Neuropathie, lésions des nerfs périphériques, arachnoïdite, parésie et paraplégie
Affections oculaires	Rare	Diplopie
Affections cardiaques	Fréquent	Bradycardie (voir rubrique 4.4)
	Rare	Arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4), arythmies cardiaques
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypotension (voir rubrique 4.4)
	Fréquent	Hypertension (voir rubrique 4.5)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare	Dépression respiratoire
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
	Fréquent	Vomissements
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Rétention urinaire

Un dysfonctionnement hépatique, accompagné d'augmentations réversibles des taux de SGOT, de SGPT, de phosphatases alcalines et de bilirubine, a été observé après des injections répétées ou des perfusions prolongées de bupivacaïne. Si des signes de dysfonctionnement hépatique sont observés au cours du traitement par bupivacaïne, celui-ci doit être interrompu.

Population pédiatrique

Bien que les effets indésirables du médicament chez les enfants soient semblables à ceux observés chez l'adulte, chez l'enfant, les premiers signes d'une toxicité liée à l'anesthésique local peuvent être difficiles à déceler lorsque le bloc est administré au cours d'une anesthésie générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (dans les quelques secondes à quelques minutes). Lors d'un surdosage, la toxicité systémique apparaît plus tard (15 à 60 minutes après l'injection) en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine d'anesthésiques locaux.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques concernent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. Ces réactions sont causées par des concentrations sanguines élevées d'un anesthésique local, qui peuvent être le résultat d'une injection intravasculaire (accidentelle), d'un surdosage ou d'une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones fortement vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont semblables pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques varient davantage selon le médicament, aussi bien du point de vue quantitatif que du point de vue qualitatif.

La toxicité pour le système nerveux central est une réponse progressive caractérisée par des symptômes et des signes de sévérité croissante. Les premiers symptômes sont en général un étourdissement, une paresthésie péribuccale, un engourdissement de la langue, une hyperacousie, des acouphènes et des troubles visuels. Une dysarthrie, des contractions musculaires ou des tremblements sont plus graves et précèdent l'apparition de convulsions généralisées. Ces symptômes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Une perte de conscience et des convulsions tonico-cloniques peuvent s'ensuivre, et peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement après les convulsions en raison de l'augmentation de l'activité musculaire, ainsi que de l'interférence avec la respiration et de la perte potentielle des voies respiratoires fonctionnelles. Dans les cas sévères, il peut se produire une apnée. L'acidose, l'hyperkaliémie et l'hypoxie augmentent et prolongent les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération est consécutive à la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central et de son métabolisme et son excrétion subséquents. Le rétablissement peut être rapide à moins que des quantités importantes du médicament n'aient été injectées.

La toxicité pour le système cardiovasculaire peut être observée dans des cas sévères et est généralement précédée de signes de toxicité au niveau du système nerveux central. Chez les patients sous forte sédation ou qui reçoivent une anesthésie générale, les symptômes avant-coureurs au niveau du SNC peuvent être absents. Une hypotension, une bradycardie, des arythmies et même un arrêt cardiaque peuvent se produire sous l'effet des concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux, mais dans de rares cas, il s'est produit un arrêt cardiaque sans effets avant-coureurs sur le SNC.

Chez l'enfant, les premiers signes d'une toxicité liée à l'anesthésique local peuvent être difficiles à déceler lorsque le bloc est administré au cours d'une anesthésie générale

Traitement de la toxicité aiguë

Dès l'apparition de signes d'une toxicité aiguë, l'injection de l'anesthésique local doit être immédiatement interrompue.

Le traitement d'un patient qui présente une toxicité systémique consiste à administrer des anticonvulsivants et à assurer une ventilation adéquate en administrant de l'oxygène, en recourant si nécessaire à la ventilation (respiration) assistée ou contrôlée. En cas de convulsions, celles-ci doivent être rapidement traitées par un anticonvulsivant, par injection intraveineuse.

Des convulsions prolongées peuvent compromettre la ventilation et l’oxygénation du patient. Si tel est le cas, l’injection d’un myorelaxant facilitera la ventilation, et l’oxygénation peut être contrôlée. Une intubation endotrachéenne précoce doit être envisagée dans de tels cas.

Une fois que les convulsions ont été contrôlées et qu'une ventilation adéquate des poumons est en place, aucun autre traitement n'est généralement nécessaire. Toutefois, en présence d’une hypotension, il convient d’administrer par voie intraveineuse un vasopresseur, de préférence doté d’une activité inotrope, de l’éphédrine.

En cas d'arrêt circulatoire, on commencera immédiatement une réanimation cardio-pulmonaire. Une oxygénation et une ventilation optimales, une circulation assistée et un traitement de l'acidose revêtent une importance vitale.

Si une dépression cardiovasculaire apparaît (hypotension, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des vasopresseurs, des agents inotropes et/ou une émulsion lipidique doit être envisagé. Chez les enfants, il faut administrer une dose adaptée à l'âge et au poids.

Un arrêt cardiaque causé par la BUPIVACAÏNE ACCORD peut être résistant à la défibrillation électrique et la réanimation doit être poursuivie de manière énergique pendant une période prolongée.

Un bloc rachidien important ou total entraînant une paralysie respiratoire et une hypotension au cours d'une anesthésie péridurale doit être traité en dégageant et en maintenant les voies respiratoires du patient et en administrant de l'oxygène par ventilation assistée ou contrôlée

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques locaux ; amides, code ATC : N01BB01.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le chlorhydrate de bupivacaïne est un anesthésique local à longue durée d'action ayant des effets à la fois anesthésiques et analgésiques. Aux doses élevées, il produit une anesthésie chirurgicale, tandis qu'aux doses plus faibles, il produit un bloc sensoriel (analgésie) accompagnée d'un bloc moteur moins prononcé.

Le début et la durée de l’effet anesthésique locale de la bupivacaïne dépend de la dose et du site d’administration.

Comme les autres anesthésiques locaux, la bupivacaïne entraîne un blocage réversible de la propagation de l'influx nerveux le long des fibres nerveuses en empêchant le mouvement vers l'intérieur des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses. Les canaux sodiques de la membrane nerveuse sont considérés constituer un récepteur pour les molécules d'anesthésiques locaux.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autres membranes excitables, par ex., au niveau du cerveau et du myocarde. Si des quantités excessives du médicament parviennent à la circulation systémique, les symptômes et signes d'une toxicité peuvent apparaître, émanant des systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

La toxicité au niveau du système nerveux central (voir rubrique 4.8.1) précède généralement les effets cardiovasculaires car la toxicité pour le système nerveux central survient à des concentrations plasmatiques plus basses. Les effets directs des anesthésiques locaux sur le cœur comprennent le ralentissement de la conduction, l'inotropisme négatif et finalement l'arrêt cardiaque.

Les effets cardiovasculaires indirects (hypotension, bradycardie) peuvent survenir après une administration péridurale en fonction de l'ampleur du bloc des nerfs sympathiques concomitant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La bupivacaïne a un pKa de 8,2 et un coefficient de partage de 346 (à 25°C n-octanol/tampon phosphate pH 7,4). Les métabolites ont une activité pharmacologique qui est moins importante que celle de la bupivacaïne.

La concentration plasmatique de la bupivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection.

L'absorption de la bupivacaïne à partir de l'espace péridural est complète et suit un mode biphasique, avec des demi-vies de l'ordre respectivement de 7 minutes et de 6 heures. L'absorption lente constitue l'étape limitant la vitesse d'élimination de la bupivacaïne, ce qui explique pourquoi la demi-vie apparente après une administration péridurale est plus longue qu'après une administration intraveineuse.

Distribution et élimination

Après administration intraveineuse, la bupivacaïne a une clairance plasmatique totale de 0,58 l/min, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 73 l, une demi-vie terminale de 2,7 h et un taux d'extraction hépatique intermédiaire de 0,38. Elle se lie principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide, avec une liaison plasmatique de 96 %. La clairance de la bupivacaïne est pratiquement entièrement attribuable au métabolisme hépatique et est plus sensible aux modifications de la fonction des enzymes hépatiques intrinsèques qu'à la perfusion hépatique.

Population pédiatrique

Chez les enfants, les paramètres pharmacocinétiques sont semblables à ceux observés chez l'adulte.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée au cours de la perfusion péridurale continue. Ceci est lié à une augmentation postopératoire en alpha-1 glycoprotéine acide. La concentration de médicament non lié, c'est-à-dire pharmacologiquement actif, est similaire avant et après la chirurgie.

La bupivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et un équilibre est rapidement atteint en ce qui concerne la concentration de médicament non lié. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus est moindre que chez la mère, ce qui fait que les concentrations plasmatiques totales sont inférieures chez le fœtus.

La bupivacaïne est en majeure partie métabolisée dans le foie, principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et en N-désalkylation en PPX, deux voies métaboliques faisant intervenir le cytochrome P4503A4. Environ 1 % de la BU bupivacaïne est excrétée en 24 heures dans les urines sous forme inchangée et environ 5 % sont excrétés sous forme de PPX. Les concentrations plasmatiques de PPX et de 4-hydroxy-bupivacaïne durant une administration continue de bupivacaïne et après celle-ci sont faibles comparé à celles de la molécule mère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë et subchronique n'ont pas révélé de risque particulier autre que ceux déjà rapportés par ailleurs dans ce document.

Le potentiel mutagène et carcinogène de la bupivacaïne n'a pas été déterminé.

La bupivacaïne traverse la barrière placentaire. Lors des études de toxicité pour la reproduction, une diminution de la survie de la progéniture a été constatée chez le rat et une embryolétalité a été observée chez le lapin à des doses qui étaient de cinq ou neuf fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme. Une étude menée chez des singes rhésus a suggéré un comportement postnatal altéré après exposition à la bupivacaïne à la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après dilution : La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant 7 jours entre 20°C et 25°C dans des récipients sans PVC. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution (etc.) a été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoules en verre transparent de type I et flacons en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc et capsule amovible.

Les ampoules de 2 ml présentent deux bandes orange et sont conditionnées en boîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 4 ml présentent une bande rouge et sont conditionnées en boîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 5 ml présentent une bande bleue et sont conditionnées en boîtes de 5 ou de 10 ampoules.

Les ampoules de 10 ml présentent une bande jaune et sont conditionnées en boîtes de 5, 10, 15 ou 20 ampoules

Les flacons de 20 ml à bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule amovible rouge sont conditionnés en boîtes d'1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Destiné exclusivement à un usage unique.

À utiliser immédiatement après l'ouverture.

Seules des solutions limpides pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Méthode de préparation de la concentration de 1,25 mg/ml :

· Prélever 125 ml de diluant d'une poche/un flacon sans PVC contenant 500 ml de diluant et injecter 125 ml de la solution injectable de BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL dans la poche/le flacon de diluant pour compléter le volume à 500 ml et obtenir une concentration finale de 1,25 mg/ml.

· Secouer légèrement la poche/le flacon de diluant afin d'homogénéiser la solution diluée de médicament.

Méthode de préparation de la concentration de 2,5 mg/ml :

· Prélever 250 ml de diluant d'une poche/un flacon sans PVC contenant 500 ml de diluant et injecter 250 ml de la solution injectable de BUPIVACAINE ACCORD 5 mg/mL dans la poche/le flacon de diluant pour compléter le volume à 500 ml et obtenir une concentration finale de 2,5 mg/ml.

· Secouer légèrement la poche/le flacon de diluant afin d'homogénéiser la solution diluée de médicament.

La bupivacaïne est compatible lorsqu'elle est mélangée à 0,9 % p/v (9 mg/ml) d'une solution injectable de chlorure de sodium ou à une solution de lactate de Ringer. Toutefois, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 196 6 4 : Ampoule en verre (type I) de 2 mL, avec deux bandes orange. Boîte de 5

· 34009 550 196 7 1 : Ampoule en verre (type I) de 2 mL, avec deux bandes orange. Boîte de 10

· 34009 550 196 8 8 : Ampoule en verre (type I) de 4 mL, avec une bande rouge. Boîte de 5

· 34009 550 196 9 5 : Ampoule en verre (type I) de 4 mL, avec une bande rouge. Boîte de 10

· 34009 550 197 0 1 : Ampoule en verre (type I) de 5 mL, avec une bande bleue. Boîte de 5

· 34009 550 197 2 5 : Ampoule en verre (type I) de 5 mL, avec une bande bleue. Boîte de 10

· 34009 550 197 3 2 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bande jaune. Boîte de 5

· 34009 550 197 4 9 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bande jaune. Boîte de 10

· 34009 550 197 5 6 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bande jaune. Boîte de 15

· 34009 550 197 6 3 : Ampoule en verre (type I) de 10 mL, avec une bande jaune. Boîte de 20

· 34009 550 197 7 0 : Flacon en verre (type I) de 20 mL avec capsule amovible rouge. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

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