ANSM - Mis à jour le : 04/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

HEXVIX 85 mg, poudre et solvant pour solution intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de poudre contient 85 mg d'hexaminolévulinate (sous forme de chlorhydrate d'hexaminolévulinate).

Après reconstitution dans 50 ml de solvant, 1 ml de solution contient 1,7 mg d'hexaminolévulinate, ce qui correspond à une solution à 8 mmol/l d'hexaminolévulinate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution intravésicale.

Poudre : blanche à blanchâtre ou jaune pâle

Solvant : solution limpide et incolore

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue avec HEXVIX est indiquée en complément de la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche pour contribuer au diagnostic et au traitement du cancer de la vessie chez les patients avec un cancer de la vessie connu ou fortement suspecté (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

La cystoscopie de fluorescence induite par HEXVIX doit être réalisée exclusivement par des professionnels de santé spécialement formés à cet examen. Faire vider la vessie avant instillation.

Posologie

Adultes (y compris les patients âgés) :

Une solution de 50 ml d'HEXVIX à la concentration de 8 mmol/l (voir rubrique 6.6) est instillée dans la vessie à l'aide d'une sonde. Le patient doit attendre 60 minutes environ avant de vider sa vessie.

L'exploration en lumière bleue est mise en route dans les 60 minutes environ après vidange de la vessie. La cystoscopie ne devrait pas être effectuée plus de 3 heures après l’instillation d’HEXVIX dans la vessie.

Même si le temps de rétention dans la vessie est significativement inférieur à 1 heure, il faut attendre au moins 1 heure après l'instillation de HEXVIX pour pratiquer l’examen. Le temps de rétention minimum en dessous duquel l’examen n’est pas informatif n’est pas défini.

Avant de débuter tout acte chirurgical, il est recommandé d'examiner et de cartographier toute la vessie en lumière blanche et en lumière bleue, pour une visualisation optimale. Des biopsies de toutes les lésions visualisées doivent normalement être pratiquées en lumière blanche et il est vérifié en lumière bleue que la résection est complète.

Seul le matériel de cystoscopie portant le marquage CE doit être utilisé ; il doit être muni des filtres nécessaires à la réalisation de la cystoscopie en lumière blanche conventionnelle et de la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue (longueur d'onde : 380 à 450 nm).

Les doses lumineuses délivrées au cours de la cystoscopie sont variables. Les doses habituelles (lumière blanche et lumière bleue) sont comprises entre 180 et 360 J à une intensité de 0,25 W/cm².

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données sur le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La possibilité de réactions d'hypersensibilité dont des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères doit toujours être envisagée (voir rubrique 4.8). Afin de permettre une action immédiate en cas d’urgence susceptible de mettre la vie en danger, les médicaments et l’équipement nécessaires doivent être disponibles immédiatement.

L'hexaminolévulinate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque élevé d'inflammation de la vessie, par exemple après traitement par BCG ou dans le cas d'une leucocyturie modérée à sévère. Une inflammation diffuse de la vessie devra être exclue par cystoscopie avant administration du produit. Une inflammation peut entraîner une accumulation accrue de porphyrines et un risque plus important de toxicité locale après illumination ainsi qu'une fausse image de fluorescence.

L'examen en lumière bleue ne doit pas être pratiqué si la cystoscopie en lumière blanche décèle la présence d'une inflammation diffuse de la vessie.

Il existe un risque accru de « fausse » fluorescence dans la région où a été pratiquée la résection chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale de la vessie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée sur l'hexaminolévulinate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l’hexaminolévulinate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’HEXVIX pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’hexaminolévulinate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec HEXVIX.

Fertilité

Les études chez l’animal n'ont pas montré d'effets sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3). La fertilité des mâles n'a pas été étudiée chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

La plupart des effets indésirables ont été transitoires et d'intensité légère ou modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques ont consisté en spasmes vésicaux signalés par 2,0 % des patients, dysurie par 1,6 %, douleurs vésicales par 1,4 % et hématurie par 1,5 % des patients.

Les effets indésirables observés étaient attendus, sur la base des connaissances acquises en termes de cystoscopie conventionnelle et de résection transurétrale de vessie (RTUV).

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou par déclarations spontanées sont classés dans le tableau ci-dessous selon la convention MedDRA en matière de fréquence et de classes de systèmes d’organes : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 et < 1/100) ; rare (> 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Il n'a été signalé aucun effet indésirable lors d'instillations prolongées dépassant 180 minutes (3 fois la durée d'instillation recommandée), voire 343 minutes dans un cas. II n'a été rapporté aucun effet indésirable lors des études de recherche de dose effectuées, au cours desquelles la concentration d'hexaminolévulinate utilisée était le double de celle recommandée.

II n'existe pas de données sur des intensités de lumière plus fortes que celles recommandées ni sur une exposition prolongée à la lumière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGENT DIAGNOSTIQUE, code ATC : V04CX06.

Mécanisme d’action

Après instillation intravésicale d'helaminolévulinate, une accumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des tumeurs de la paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la protoporphyrine IX ou PpIX) sont des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent une fluorescence rouge après excitation lumineuse dans la région bleue du spectre. II en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs précancéreuses et des tumeurs cancéreuses. Une inflammation peut être à l'origine d'une fausse image de fluorescence.

Les études in vitro ont révélé une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l'urothélium après exposition à l'hexaminolévulinate.

Chez l'homme, il a été montré que l'accumulation des porphyrines était plus marquée dans les tumeurs que dans l'urothélium vésical normal après administration d'HEXVIX. Une instillation d'HEXVIX pendant 1 heure et l'illumination en lumière bleue réalisée ensuite permettent de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence.

Les études cliniques utilisant HEXVIX ont porté sur 1174 observations interprétables de patients chez lesquels un cancer de la vessie était connu fortement suspecté ou en cours de surveillance et qui ont subi une cystoscopie en lumière blanche, suivie d'une cystoscopie en lumière bleue, ainsi que des biopsies. Lors des études cliniques réalisées, la présence ou la suspicion du cancer de la vessie était établie par cystoscopie ou cytologie urinaire positive.

Au cours des études réalisées chez les patients avec un risque accru de Carcinome in situ (CIS), la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue a révélé un nombre significativement plus important de carcinomes in situ et de tumeurs papillaires que ne l'a fait la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche. Le taux de détection des carcinomes in situ était de 49,5 % pour la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche et de 95 % pour la cystoscopie en lumière bleue, et le taux de détection des tumeurs papillaires était compris entre 85,4 % et 94,3 % en lumière blanche et entre 90,6 % et 100 % en lumière bleue.

L’une des études ci-dessus avait pour but d'évaluer l'influence sur la prise en charge du patient selon les recommandations de l'Association européenne d'urologie sur le traitement des tumeurs superficielles de la vessie. Chez 17 % des patients, les éléments mis en évidence par cystoscopie en lumière bleue ont conduit à un traitement plus complet ; chez 5,5 % des patients, le traitement était moins complet lorsque seule une cystoscopie en lumière bleue avait été utilisée. C'est l'amélioration de la détection tumorale, par comparaison avec la cystoscopie conventionnelle, qui est à l'origine de ces traitements plus complets, l'étude ayant ainsi inclus davantage de tumeurs pTa (20 % des patients), de carcinomes in situ (14 %) et des tumeurs pT1 (11 %) que seule la cystoscopie après HEXVIX avait permis de déceler.

Une étude randomisée comparative par rapport à la cystoscopie à la lumière blanche seule a été conduite chez des patients atteints de tumeurs papillaires avec un risque accru de récidive. Une comparaison intraindividuelle a montré que la cystoscopie à la lumière bleue avec HEXVIX a permis de diagnostiquer des tumeurs supplémentaires pTa/pT1 chez 16,4 % des patients avec des tumeurs du même type. Les patients avec des tumeurs pTa/pT1 ont été suivis pendant 9 mois après la cystoscopie, et, dans la population ITT où tous les patients avec des données manquantes ont été considérés comme ayant récidivé, la proportion de patients ayant récidivé était plus faible dans le groupe HEXVIX (47 %, 128/271) que dans le groupe cystoscopie en lumière blanche seule (56,1 %, 157/280).

Dans cette étude, le nombre de patients avec des données manquantes était trop élevé (56/128 dans les groupes HEXVIX et 59/157 dans le groupe contrôle) pour que la différence soit considérée comme statistiquement robuste (p=0,03 à 0,06 selon la méthode de remplacement des données manquantes). Des informations de suivi supplémentaires ont été obtenues pour 86 % des participants. La durée de suivi médiane était de 53 mois dans le groupe lumière blanche seule et de 55 mois dans le groupe HEXVIX. Les patients du groupe HEXVIX avaient une durée de survie médiane sans récidive et sans rechute plus longue de 7 mois (16 mois dans le groupe HEXVIX versus 9 mois dans le groupe lumière blanche, p = 0,04 à 0,06 en fonction de la méthode de remplacement des données manquantes et des décès).

Le taux global de faux positifs était augmenté après cystoscopie en lumière bleue : 17,3 % pour la cystoscopie en lumière blanche et 21,9 % pour la cystoscopie en lumière bleue.

Une étude prospective, contrôlée intra-patients, a montré que la cystoscopie flexible à lumière bleue avec d'hexaminolévulinate améliore la détection des tumeurs par rapport à la cystoscopie flexible à lumière blanche. Des patients atteints de cancer de la vessie en suivi pour une récidive tumorale ont subi un examen de suivi par cystoscopie flexible à lumière blanche et à lumière bleue. 21 % (13/63) des patients ont eu une malignité confirmée histologiquement, détectée uniquement par la cystoscopie flexible à lumière bleue et non par l'examen à lumière blanche. 46 % (6/13) des patients ont récidivé avec un pTa de haut grade ou un CIS.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les études autoradiographiques réalisées in vivo chez le rat après administration intravésicale ont mis en évidence la présence de concentrations élevées d'hexaminolévulinate dans la paroi de la vessie.

Après instillation intravésicale d'hexaminolévulinate radiomarqué chez des volontaires sains, la biodisponibilité systémique était de 5 à 10 % environ de la radioactivité totale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études menées chez le rat et chez le chien n'ont pas révélé de risques en termes de toxicité systémique.

Des études évaluant la tolérance intravésicale sur sept jours, sans exposition à la lumière, ont été effectuées chez le rat et chez le chien. L'étude menée chez le rat a révélé des cas de leucocytose, évocateurs d'une inflammation induite par l'hexaminolévulinate. Il a également été observé des cas d'insuffisances rénales, de coloration rouge des urines et de perte de poids. Chez le chien traité par l'hexaminolévulinate, il a été noté une augmentation marginale de l'incidence et de la sévérité de l'hyperplasie et de la basophilie des cellules de l'épithélium de transition des voies urinaires.

Un essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris a démontré que l’hexaminolévulinate peut provoquer une sensibilisation cutanée.

Les effets génotoxiques potentiels ont été recherchés in vitro dans les cellules procaryotes et eucaryotes en présence et en l'absence d'excitation lumineuse et in vivo. Toutes les études des effets génotoxiques potentiels se sont révélées négatives (test d'Ames, test du lymphome de souris/TK, test du micronoyau in vivo, aberrations chromosomiques dans les cellules CHO, test des comètes sur des échantillons vésicaux obtenus dans le cadre d'une étude de tolérance locale avec irradiation à la lumière bleue chez le chien).

La toxicité sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Aucun effet manifeste du traitement n’a été rapporté sur la mortalité anténatale, le poids du fœtus, les anomalies et caractéristiques fœtales, y compris les paramètres d’ossification du squelette. Au cours des études chez le rat, il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité des femelles et sur le développement embryonnaire précoce.

II n'a pas été réalisé d'études du pouvoir carcinogène de l'hexaminolévulinate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre : aucun excipient.

Solvant : Phosphate disodique dihydraté, phosphate monopotassique, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Après dilution avec le solvant : la stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 2 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 2 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte d'un flacon en verre incolore de type I de 10 ml muni d'un bouchon en caoutchouc butyle contenant la poudre et une seringue de 50 ml en copolymère de cyclooléfines avec un bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) et une tige de piston contenant le solvant.

Présentations :

Boîte contenant 1 flacon de poudre et une seringue préremplie de solvant, avec ou sans un dispositif de transfert Mini-Spike.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Instructions de manipulation pour le pharmacien ou les autres professionnels de santé :

L'hexaminolévulinate peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau.

Chaque opération doit être effectuée à l'aide d'un matériel stérile et dans le respect des règles d'asepsie. La procédure de reconstitution est brièvement décrite ci-après. Pour une description détaillée, voir la section Instructions pour la manipulation de la notice disponible dans la boîte.

1. Injecter environ 10 ml du solvant dans le flacon de poudre d'HEXVIX en utilisant la seringue préremplie. Le flacon doit être rempli environ au ¾.

2. Sans retirer la seringue du flacon, tenir fermement le flacon de poudre et la seringue et agiter doucement pour assurer une dissolution complète.

3. Prélever toute la solution du flacon dans la seringue.

4. Détacher le flacon vide de la seringue et jeter le flacon.

5. Mélanger doucement le contenu de la seringue.

6. HEXVIX est maintenant reconstitué et prêt à être utilisé. L'aspect de la solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle.

Pour un usage unique. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHOTOCURE ASA

HOFFSVEIEN 4

0275 OSLO

NORVEGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 717 0 0 : poudre en flacon (verre) de 10 ml + 50 ml de solvant en seringue préremplie (copolymère de cyclooléfines). Boîte de 1.

· 34009 300 717 1 7 : poudre en flacon (verre) de 10 ml + 50 ml de solvant en seringue préremplie (copolymère de cyclooléfines) avec un système de transfert Mini-Spike. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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