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RALOXIFENE EG 60 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/12/2020
RALOXIFENE EG 60 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de raloxifène...................................................................................................... 60 mg
Equivalant à raloxifène base libre............................................................................................ 56 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 1 ,5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés blancs, de forme elliptique.
4.1. Indications thérapeutiques
Lors de la décision du choix de RALOXIFENE EG ou d’autres traitements, incluant les estrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l’utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralement recommandée chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.
Utilisation en cas d’insuffisance rénale :
RALOXIFENE EG 60 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, RALOXIFENE EG doit être utilisé avec prudence.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :
RALOXIFENE EG ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer.
· Antécédents d’accidents thrombo-emboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.
· Insuffisance hépatique y compris cholestase.
· Insuffisance rénale sévère.
· Saignement génital inexpliqué.
RALOXIFENE EG ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de l’endomètre, la sécurité d’emploi dans ce groupe de patientes n’ayant pas été suffisamment étudiée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux qui est identique à celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris en compte chez les patientes présentant un risque d’accident thrombo-embolique veineux quelle qu’en soit l’étiologie. Le traitement par RALOXIFENE EG doit être interrompu en cas de maladie ou de situation entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 jours précédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieu qu’après résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d’une mobilité complète.
Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas modifié l’incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire, ou des accidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral chez les femmes sous raloxifène. L’incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 2,2 pour 1 000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour 1 000 femmes-année pour le placebo. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes ménopausées ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’autres facteurs de risque importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’un accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire.
Il n’est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement d’origine génitale survenant en cours de traitement par RALOXIFENE EG constitue un événement inattendu et devra faire l’objet d’explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à des saignements d’origine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de l’endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L’administration de doses uniques de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles des témoins. L’augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. Par conséquent, l’utilisation de RALOXIFENE EG n’est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique. La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont observées.
Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/L) induite par des œstrogènes administrés par voie orale, le raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de raloxifène.
La sécurité d’emploi du raloxifène chez les patientes ayant un cancer du sein n’a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation concomitante du raloxifène et de produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence RALOXIFENE EG peut être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement pour le cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.
Les données de sécurité concernant l’association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique étant limitées, cette association n’est pas recommandée.
RALOXIFENE EG n’est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopause liés à la carence en œstrogènes.
Excipients
Lactose : Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas d’incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.
La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dans l’éventualité d’une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé. Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.
Le raloxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique.
Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (ASC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.
L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l’ostéoporose. Les médicaments fréquemment co-administrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a été identifié.
L’utilisation concomitante d’œstrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques lorsqu’il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur utilisation n’a pas été plus importante chez les patientes traitées par raloxifène que chez celles sous placebo.
In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne, ou du tamoxifène.
Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines échangeuses d’anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du raloxifène.
Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.
Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones (“hormone-binding globulins”) y compris les globulines fixant les hormones sexuelles “ sex hormone binding globulins ” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “ thyroxine binding globulin ” (TBG) et la globuline fixant les corticostéroïdes “ corticosteroïd binding globulin ” (CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n’affectent pas les concentrations en hormones libres.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
RALOXIFENE EG ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
RALOXIFENE EG ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies fœtales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3.).
L’excrétion du raloxifène dans le lait maternel n’est pas connue. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmes allaitantes. RALOXIFENE EG pourrait perturber le développement du bébé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le raloxifène n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Dans les essais de traitement et de prévention, impliquant plus de 13 000 femmes ménopausées, tous les effets indésirables survenus ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des effets indésirables n’a habituellement pas nécessité d’arrêt de traitement.
Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées par raloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des 2 557 patientes traitées par raloxifène et 11,1 % des 2 576 patientes sous placebo.
Les effets indésirables associés à l’utilisation du raloxifène au cours des essais cliniques sur l’ostéoporose sont récapitulés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Affections vasculaires Très fréquent : vasodilatation (bouffées de chaleur) Peu fréquent : accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thromboses veineuses rétiniennes, thrombophlébites veineuses superficielles. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : crampes dans les jambes |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent : syndrome grippal Fréquent : œdème périphérique |
Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous raloxifène (dans les essais cliniques de prévention de l’ostéoporose, avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour le raloxifène et 18,2 % pour le placebo ; dans les essais cliniques de traitement de l’ostéoporose, avec une moyenne d’âge de 66 ans, 10,6 % pour le raloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet effet indésirable était plus fréquent au cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.
Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenues chez 7,8 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 4,7 % des patientes traitées par le placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l’ostéoporose par le raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence d’environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1 000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC : 0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par raloxifène par rapport au placebo. Le risque d’accidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement. Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.
Dans l’étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenus avec une fréquence approximative de 2,0 % soit 3,88 cas pour 1 000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une fréquence de 1,4 % soit 2,70 cas pour 1 000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l’étude RUTH, le risque relatif de survenue de l’ensemble des accidents thrombo-emboliques veineux était RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de 1 % dans le groupe raloxifène et de 0,6 % dans le groupe placebo.
Un autre effet indésirable a été observé : il s’agit de crampes dans les jambes (5,5 % pour le raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour le raloxifène, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).
Dans l’étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1 % des patientes traitées par le raloxifène et 8,3 % des patientes traitées par le placebo.
Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par raloxifène et 14,0 % des patientes sous placebo.
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais nettement dose-dépendant. Il s’agit d’un œdème périphérique, qui apparaissait dans la population incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous raloxifène et 1,9 % sous placebo et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous raloxifène et de 6,1 % sous placebo.
Dans l’étude RUTH, un œdème périphérique est survenu chez 14,1 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 11,7 % des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement significative.
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifène dans l’ostéoporose.
De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquence identique chez les patientes sous placebo.
Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6 % des patientes traitées par le placebo. Les taux de cholécystectomie n’étaient pas statistiquement significativement différents entre le groupe raloxifène (2,3 %) et le groupe placebo (2,0 %).
Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n = 317) à un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu (n = 110) ou cyclique (n = 205). L’incidence des symptômes mammaires et des saignements d’origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène par rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quel qu’il soit.
Les événements rapportés depuis la commercialisation sont présentés dans le tableau ci-dessous.
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Affections hématologiques et du système lymphatique Très rare : thrombocytopénie |
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Affections gastro-intestinales Très rare : symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et dyspepsie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration Rare : œdème périphérique |
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Investigations Très rare : augmentation de la pression artérielle |
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Affections du système nerveux Très rare : céphalées, incluant la migraine |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare : rash |
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Affections des organes de reproduction et du sein Très rare : symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement et tension mammaire |
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Affections vasculaires Rare : accidents thrombo-emboliques veineux Très rare : accidents thromboemboliques artériels |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu’à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n’a été rapporté durant les essais cliniques.
Chez l’adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.
Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rash, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatases alcalines.
Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucun décès associé à un surdosage n’a été rapporté.
Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l’hypothalamus ou l'utérus ou le sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d’une liaison de haute affinité aux récepteurs aux œstrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux œstrogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux d’œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l’ostéoporose incluent : une ménopause précoce ; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse) ; un squelette de fine constitution ; une origine ethnique caucasienne ou asiatique ; des antécédents familiaux d’ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène réduit l’incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose par raloxifène est indiquée pour les femmes menopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De la même façon, le raloxifène est indiqué pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.
i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7 705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, l’administration de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivement l’incidence des fractures vertébrales de 47 % (risque relatif (RR) = 0,53, intervalle de confiance (IC) : 0,35-0,79 ; p < 0,001) et de 31 % (RR = 0,69, IC : 0,56–0,86 ; p < 0,001). Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par raloxifène pendant 4 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n’a pas été démontré. De la 4e à la 8e année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Dans l’étude RUTH, l’ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Le raloxifène a réduit l’incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo (Rapport de risque 0,65, IC : 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l’inclusion, par des différences de DMO et de fractures vertébrales. L’incidence des nouvelles fractures non vertébrales n’était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l’étude, l’utilisation d’un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.
ii) Densité minérale osseuse (DMO) : l'efficacité du raloxifène en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par raloxifène en association avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans l’un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Le raloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu’à 7 ans de traitement par raloxifène. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour 37 % des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.
iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les œstrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Le raloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant le raloxifène aux oestrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre médicament était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.
Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de l’incidence des fractures.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardio-vasculaire
Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement, le raloxifène a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans l’étude de traitement de l’ostéoporose (n = 7 705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitées par raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par comparaison au placebo.
Le traitement par raloxifène pendant 8 ans n’a pas influencé significativement le risque d’accidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l’essai de traitement de l’ostéoporose. De même, dans l’étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas influencé l’incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire (pour l’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal, voir rubrique 4.4).
Le risque relatif d’accident veineux thrombo-embolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC : 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison aux œstrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d’accident thromboembolique était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.
c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L’épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n’était pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l’épaisseur endométriale d’au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n’y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par raloxifène 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n’a pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou d’augmentation du volume utérin.
Dans l’essai de traitement de l’ostéoporose, l’épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1 644 patientes) pendant 4 ans. L’épaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant 4 ans par raloxifène n’étaient pas différentes des valeurs initiales. Il n’y a pas eu de différence entre le raloxifène et le placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements vaginaux (« spottings ») ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par raloxifène par comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de tolérance après trois ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le raloxifène n’augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
d) Effets sur le tissu mammaire
Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes raloxifène et placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).
Au cours des 4 années de l’essai de traitement de l’ostéoporose (n = 7 705 patientes), le traitement par raloxifène comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteurs ostrogéniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21 ; IC : 0,07-0,50). Le raloxifène n’a pas d’effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs ostrogéniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n’a pas d’activité agoniste œstrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
e) Effets sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n’a été observé.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution
Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume de distribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).
Métabolisme
Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage : raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC).
Excrétion
La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l’urine.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les nombreux tests effectués n’ont pas montré d’effet génotoxique du raloxiféne.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu les cycles œstraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu’il a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le développement de la naissance au sevrage n’a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faibles taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sont apparus.
Le raloxifène est un anti-œstrogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de tumeurs mammaires œstrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.
Carboxyméthylamidon sodique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique, poloxamère 407, stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé :
Hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
RALOXIFENE EG 60 mg, comprimé pelliculé est conditionné sous plaquettes PVC/PE/PVDC avec feuille en aluminium.
Les étuis des plaquettes contiennent 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98, 100 ou 126 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 221 827 5 9 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 221 828 1 0 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 221 829 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 221 830 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 221 831 2 1 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 221 832 9 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 582 322 6 8 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 582 323 2 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 582 324 9 7 : 126 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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