ANSM - Mis à jour le : 26/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PIRFENIDONE TEVA 801 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pirfénidone.......................................................................................................................... 801 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés pelliculés de PIRFENIDONE TEVA sont violets, ovales, mesurent environ 20,1 x 9,3 mm, et comportent la mention « 3611 » gravée en creux sur une face et la mention « T » gravée en creux sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PIRFENIDONE TEVA est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par PIRFENIDONE TEVA doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la FPI.

Posologie

Adultes

La mise en route du traitement comprend une phase d’instauration de 14 jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers successifs jusqu’à la dose quotidienne recommandée de 2 403 mg par jour, selon le schéma suivant :

· Jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (801 mg/jour)

· Jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (1 602 mg/jour)

· Jour 15 et au-delà : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (2 403 mg/jour)

La dose quotidienne d’entretien recommandée de PIRFENIDONE TEVA est de 801 mg trois fois par jour au moment des repas, soit au total 2 403 mg/jour.

Des doses supérieures à 2 403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l’état clinique du patient (voir rubrique 4.9).

Les patients qui manquent 14 jours consécutifs ou plus de traitement par PIRFENIDONE TEVA doivent reprendre le traitement en suivant le schéma initial d’augmentation progressive de la dose de 2 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée.

En cas d’interruption de moins de 14 jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose quotidienne recommandée précédente, sans passer par une phase d’augmentation progressive de la dose.

Adaptations posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre

Evénements gastro-intestinaux

En cas d’intolérance au traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament au moment des repas. Si les symptômes persistent, la dose de pirfénidone peut être réduite à 267 mg ou 534 mg, deux à trois fois par jour au moment des repas, en envisageant une ré-augmentation de la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement pendant une à deux semaines, pour permettre leur résorption.

Réaction de photosensibilité ou rash

En cas de survenue de réaction de photosensibilité ou de rash d’intensité légère à modérée, il convient de rappeler au patient qu’il doit utiliser quotidiennement un écran solaire et éviter l’exposition au soleil (voir rubrique 4.4). La dose de pirfénidone peut être réduite à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Si le rash persiste après 7 jours, PIRFENIDONE TEVA doit être interrompu pendant 15 jours, avec une ré-augmentation à la dose quotidienne recommandée de la même manière que la période d'augmentation de la dose.

En cas de réaction de photosensibilité ou de rash d’intensité sévère, le patient devra interrompre le traitement immédiatement et consulter un médecin (voir rubrique 4.4). Après disparition du rash, PIRFENIDONE TEVA peut être réintroduit et ré-augmenté à la dose quotidienne recommandée, à la discrétion du médecin.

Fonction hépatique

En cas d’élévation importante des enzymes hépatiques : alanine et/ou aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT), avec ou sans élévation de la bilirubine, la dose de pirfénidone doit être adaptée ou le traitement interrompu selon les recommandations précisées à la rubrique 4.4.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d’augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone chez certaines personnes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise lors du traitement par PIRFENIDONE TEVA dans cette population. Le traitement par PIRFENIDONE TEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. PIRFENIDONE TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30–50 mL/min). Le traitement par PIRFENIDONE TEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PIRFENIDONE TEVA n’est pas justifiée dans la population pédiatrique pour l’indication de la FPI.

Mode d’administration

PIRFENIDONE TEVA doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, au moment des repas, pour réduire le risque de nausées et de sensations vertigineuses (voir rubriques 4.8 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent d’angio-œdème avec la pirfénidone (voir rubrique 4.4).

· Traitement concomitant par fluvoxamine (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère ou atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

· Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Fonction hépatique

Des élévations des transaminases ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par pirfénidone. Un bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doit être réalisé préalablement à l’instauration du traitement par la pirfénidone, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois et tous les 3 mois par la suite (voir rubrique 4.8).

Si un patient présente une élévation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN sans élévation de la bilirubine et sans symptômes ou signes de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse après avoir débuté le traitement par la pirfénidone, il convient d’éliminer d'autres causes et de surveiller étroitement le patient. L'arrêt des autres médicaments pouvant entraîner une toxicité hépatique doit être envisagé. La dose de pirfénidone doit être réduite ou interrompue si la situation clinique le justifie. Après normalisation du bilan hépatique, le traitement par la pirfénidone pourra de nouveau être augmenté jusqu’à la dose quotidienne recommandée, si elle est tolérée par le patient.

Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse

Des élévations des ASAT et ALAT ont été associées de manière peu fréquente à une augmentation concomitante de la bilirubine. Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse sévères, y compris des cas isolés d’issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

En plus de la surveillance régulière du bilan hépatique recommandée, une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale haute côté droit, urines sombres ou ictère.

Si un patient présente une élévation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN, accompagnée d’une hyperbilirubinémie, ou de signes cliniques ou symptômes évoquant une atteinte hépatique, la pirfénidone doit être interrompue définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Si un patient présente une élévation des aminotransférases ≥ 5 x LSN, la pirfénidone doit être interrompue définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition à la pirfénidone était augmentée de 60 %. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée préexistante (classes A et B de Child-Pugh), compte tenu de la possibilité d’une augmentation de l’exposition à la pirfénidone. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.5 et 5.2). La pirfénidone n’a pas été étudiée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique sévère et la pirfénidone ne doit pas être utilisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Réaction de photosensibilité et rash

Une exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par la pirfénidone. Il doit être recommandé aux patients d’utiliser quotidiennement un écran solaire, de porter des vêtements qui les protègent de l’exposition au soleil et d’éviter de prendre d’autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilité. Il convient de bien informer les patients qu’ils doivent signaler les symptômes de réaction de photosensibilité ou de rash à leur médecin. Des réactions de photosensibilité sévères sont peu fréquentes. Des adaptations posologiques ou une interruption temporaire du traitement peuvent s’avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilité ou de rash modérés à sévères (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par pirfénidone, ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, la pirfénidone doit être immédiatement arrêtée.

Si le patient a développé un SJS, une NET ou une DRESS lors de l'utilisation de la pirfénidone, le traitement par la pirfénidone ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.

Angio-œdème/Anaphylaxie

Des cas d’angio-œdème (graves pour certains), se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante, ont été rapportés en association avec l'utilisation de la pirfénidone au cours de la période post-commercialisation. Des cas de réaction anaphylactique ont également été rapportés. Par conséquent, les patients qui développent des signes ou des symptômes d’angio-œdème ou de réactions allergiques sévères après l'administration de la pirfénidone doivent immédiatement interrompre le traitement. Les patients présentant un angio-œdème ou des réactions allergiques sévères doivent être pris en charge selon les normes de soins standard. La pirfénidone ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents d’angio-œdème ou d’hypersensibilité liés à la prise de pirfénidone (voir rubrique 4.3).

Sensations vertigineuses

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients prenant de la pirfénidone. Les patients doivent donc savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont présenté des sensations vertigineuses n’ont connu qu’un seul épisode et la plupart des événements se sont résolus après une durée moyenne de 22 jours. Si les sensations vertigineuses ne s’atténuent pas ou si elles s’aggravent, une adaptation posologique voire une interruption de la pirfénidone peut être justifiée.

Fatigue

Une fatigue a été rapportée chez des patients prenant de la pirfénidone. Les patients doivent donc savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7).

Perte de poids

Une perte de poids a été rapportée chez des patients traités par pirfénidone (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent surveiller le poids des patients et, si nécessaire, encourager une augmentation de l’apport calorique si la perte de poids est considérée comme présentant une importance clinique.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies ont été rapportées chez des patients traités par pirfénidone (voir rubrique 4.8). Les symptômes d'hyponatrémie pouvant être discrets et masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques appropriés, en particulier en présence de signes et de symptômes évocateurs tels que nausées, céphalées ou sensations vertigineuses.

Excipient

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Environ 70–80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2, avec une participation mineure d’autres isoenzymes du CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.

La consommation de jus de pamplemousse est associée à une inhibition du CYP1A2 et doit être évitée pendant le traitement par pirfénidone.

Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2

Au cours d’une étude de phase I, la co-administration de pirfénidone et de fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d’autres isoenzymes du CYP [CYP2C9, 2C19 et 2D6]) a entraîné une augmentation d’un facteur 4 de l’exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs.

La pirfénidone est contre-indiquée chez les patients qui utilisent de façon concomitante la fluvoxamine (voir rubrique 4.3). La fluvoxamine doit être interrompue avant l’instauration du traitement par la pirfénidone et évitée pendant le traitement par PIRFENIDONE TEVA, en raison de la diminution de la clairance de la pirfénidone. D’autres traitements inhibiteurs à la fois du CYP1A2 et d’une ou de plusieurs autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par exemple, CYP2C9, 2C19 et 2D6) doivent être évités pendant le traitement par pirfénidone.

Les extrapolations à partir des données in vitro et in vivo révèlent que les inhibiteurs sélectifs et puissants du CYP1A2 (par exemple, énoxacine) peuvent augmenter de 2 à 4 fois l’exposition systémique à la pirfénidone. Si l’utilisation concomitante de la pirfénidone et d’un inhibiteur sélectif et puissant du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose de pirfénidone doit être diminuée à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de détecter l'apparition d'effets indésirables associés au traitement par la pirfénidone. Interrompre le traitement par la pirfénidone si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La co-administration de pirfénidone et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2) a augmenté de 81 % l’exposition à la pirfénidone. Si l’administration de ciprofloxacine à la dose de 750 mg deux fois par jour ne peut être évitée, la dose de pirfénidone doit être diminuée à 1 602 mg par jour (534 mg trois fois par jour).

La pirfénidone doit être utilisée avec prudence lorsque la ciprofloxacine est utilisée à une dose de 250 mg ou de 500 mg une ou deux fois par jour.

La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple, amiodarone, propafénone).

Il convient également de faire particulièrement attention si des inhibiteurs du CYP1A2 sont utilisés simultanément avec de puissants inhibiteurs d’une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone, telles que le CYP2C9 (par exemple, amiodarone, fluconazole), 2C19 (par exemple, chloramphénicol) et 2D6 (par exemple, fluoxétine, paroxétine).

Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2

Une étude de phase I portant sur les interactions visait à évaluer l’effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone. L’exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était égale à 50 % de celle observée chez les non-fumeurs. Le tabagisme peut induire la production d’enzymes hépatiques et donc accroître la clairance du médicament et diminuer l’exposition. L’utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, incluant la consommation de tabac, doit être évitée pendant le traitement par la pirfénidone, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d’induction du CYP1A2. Il faut encourager les patients à interrompre l’utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et à arrêter de fumer avant et pendant le traitement par pirfénidone.

Dans le cas d’inducteurs modérés du CYP1A2 (par exemple, oméprazole), l’utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de pirfénidone.

La co-administration de médicaments qui agissent en tant que puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d’autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par exemple, rifampicine) peut entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de pirfénidone. Ces médicaments doivent être évités dans la mesure du possible.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de la pirfénidone chez la femme enceinte.

Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.

A des doses élevées (≥ 1 000 mg/kg/jour), les rats ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la pirfénidone pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par la pirfénidone en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par la pirfénidone pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La pirfénidone peut provoquer des sensations vertigineuses et de la fatigue, susceptibles d’avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise si les patients présentant ces symptômes conduisent ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec la pirfénidone à une dose de 2 403 mg/jour, versus placebo, étaient respectivement les suivants : nausées (32,4 % contre 12,2 %), rash (26,2 % contre 7,7 %), diarrhée (18,8 % contre 14,4 %), fatigue (18,5 % contre 10,4 %), dyspepsie (16,1 % contre 5,0 %), appétit diminué (20,7 % contre 8,0 %), céphalées (10,1 % contre 7,7 %) et réaction de photosensibilité (9,3 % contre 1,1 %).

Tableau listant les effets indésirables

La sécurité de la pirfénidone a été évaluée dans des études cliniques incluant 1 650 patients et volontaires. Plus de 170 patients ont été suivis dans des études conduites en ouvert pendant plus de cinq ans, dont certains sur une période allant jusqu’à 10 ans.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 2 % chez 623 patients ayant reçu la pirfénidone à la dose recommandée de 2 403 mg/jour dans trois études pivots de phase III combinées. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation figurent également dans le tableau 1. Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d’organes (CSO) et dans chaque groupe de fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables par CSO et fréquence selon la convention MedDRa
Infections et infestations
Très fréquent	Infection des voies aériennes supérieures
Fréquent	Infection des voies urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent	Agranulocytose1
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Angio-œdème1
Fréquence indéterminée	Anaphylaxie1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Perte de poids ; diminution de l’appétit
Peu fréquent	Hyponatrémie1
Affections psychiatriques
Très fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalées ; sensations vertigineuses
Fréquent	Somnolence ; dysgueusie ; léthargie
Affections vasculaires
Fréquent	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Dyspnée ; toux
Fréquent	Toux productive
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Dyspepsie ; nausées ; diarrhée ; reflux gastro-œsophagien ; vomissements ; constipation
Fréquent	Distension abdominale ; gêne abdominale ; douleurs abdominales ; douleurs abdominales supérieures ; gêne gastrique ; gastrite ; flatulence
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Augmentation de l’ALAT ; augmentation de l’ASAT ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
Peu fréquent	Augmentation de la bilirubine sérique totale associée à des augmentations des ALAT et ASAT1 ; lésions hépatiques d’origine médicamenteuse2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Rash
Fréquent	Réaction de photosensibilité ; prurit ; érythème ; sécheresse de la peau ; rash érythémateux ; rash maculaire ; rash pruritique
Fréquence indéterminée	Syndrome de Stevens-Johnson1 ; nécrolyse épidermique toxique1 ; réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)1
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	Arthralgie
Fréquent	Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Fatigue
Fréquent	Asthénie ; douleur thoracique non cardiaque
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent	Coup de soleil

^1. Identifiés par la pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4)

^2. Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse sévères, y compris des signalements d’issue fatale, ont été identifiés par la pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les analyses ajustées sur l’exposition réalisées à partir des données groupées des études cliniques conduites dans la FPI ont confirmé que le profil de sécurité et de tolérance de la pirfénidone chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique sévère (n = 366) est cohérent avec celui établi chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique à un stade moins avancé (n = 942).

Description de certains effets indésirables

Diminution de l’appétit

Au cours des essais cliniques pivots, les cas de diminution de l’appétit étaient facilement pris en charge et n'ont généralement pas entraîné de séquelles importantes. Des cas peu fréquents d'appétit diminué ont été associés à une perte de poids significative et ont nécessité une intervention médicale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

L’expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées de pirfénidone jusqu’à une dose totale de 4 806 mg/jour ont été administrées à raison de six gélules de 267 mg trois fois par jour à des volontaires sains adultes avec une période d’augmentation progressive de la dose s’étalant sur 12 jours. Les effets indésirables étaient légers, passagers et correspondaient à ceux les plus fréquemment rapportés pour la pirfénidone.

En cas de suspicion d’un surdosage, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale, avec surveillance des fonctions vitales et observation attentive de l’état clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX05.

Le mécanisme d’action de la pirfénidone n’a pas été complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation).

La FPI est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1-bêta (IL-1β) et il a été démontré que la pirfénidone réduisait l’accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.

La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l’augmentation de la biosynthèse et de l’accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de la pirfénidone a été étudiée au cours de quatre études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une FPI. Trois des études de phase III (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.

Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par pirfénidone, à raison de 2 403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1 197 mg/jour) dans l’étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le critère d’évaluation principal dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l’inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite.

Dans les populations groupées des études PIPF-004 et PIPF-006 traitées à la dose de 2 403 mg/jour, comprenant au total 692 patients, la valeur médiane de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 73,9 % dans le groupe pirfénidone (valeurs extrêmes : 50 % - 123 %) et 72,0 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 48 % - 138 %).

La valeur médiane de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 45,1 % dans le groupe pirfénidone (valeurs extrêmes : 25 % - 81 %) et de 45,6 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 21 % - 94 %). Dans l’étude PIPF-004, 2,4 % des patients groupe pirfénidone et 2,1 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion. Dans l’étude PIPF-006, 1,0 % des patients du groupe pirfénidone et 1,4 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion.

Dans l’étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l’inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu la pirfénidone (N = 174) par rapport aux patients ayant reçu le placebo (N = 174 ; p = 0,001, analyse ANCOVA). Le traitement par pirfénidone réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). A la semaine 72, une baisse par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ≥ 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la FPI) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu la pirfénidone, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (tableau 2).

Bien que l’analyse ANCOVA susmentionnée n’ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu la pirfénidone et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu la pirfénidone présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-004.

Dans l’étude PIPF-006, le traitement par pirfénidone (N = 171) n’a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 72 par rapport au placebo (N = 173 ; p = 0,501). Cependant, le traitement par pirfénidone a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). A la semaine 72, une baisse de la CVF ≥ 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu la pirfénidone et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (tableau 3).

La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l’étude PIPF-006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu la pirfénidone présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-006.

L’analyse combinée des études PIPF-004 et PIPF-006 a révélé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu la pirfénidone à la dose de 2 403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).

L’étude PIPF-016 comparait le traitement par pirfénidone, à la dose de 2 403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d’évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients au total, la médiane de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique à l’inclusion et de la DLCO exprimée en pourcentage était de 68 % (intervalle : 48–91 %) et de 42 % (intervalle : 27–170 %), respectivement. A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF en pourcentage de la valeur théorique inférieure à 50 % et 21 % des patients avaient une DLCO inférieure à 35 %.

Dans l’étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant la pirfénidone (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA). Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe pirfénidone entre l’inclusion et les semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002). A la semaine 52, une baisse ≥ 10 % par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant la pirfénidone, contre 32 % de ceux recevant le placebo (tableau 4).

La baisse de la distance parcourue lors du test 6MWT entre l’inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant la pirfénidone par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant la pirfénidone ont montré une baisse ≥ 50 m de la distance du test 6MWT, contre 36 % des patients recevant le placebo.

Dans une analyse combinée pré-spécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée au mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe pirfénidone 2 403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31–0,87], p = 0,0107, test du log-rank).

L’étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1 800 mg/jour (comparable à la dose de 2 403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d’évaluation principal) par rapport au placebo (-0,09 ± 0,02 L contre -0,16 ± 0,02 L respectivement, p = 0,042).

Patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère

Les analyses réalisées a posteriori chez les patients avec une FPI sévère avec une CVF < 50 % et/ou une DLCO < 35 % à l’inclusion dans les populations regroupées des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016 (N = 170), la baisse annuelle de la CVF était de -150,9 mL chez les patients recevant la pirfénidone (n = 90) et -277,6 mL chez ceux recevant le placebo (n = 80). Dans une étude clinique (MA29957) de Phase IIb de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo conduite chez 89 patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère (DLCO < 40 %) et un haut risque d’hypertension pulmonaire de grade 3, et traités par la pirfénidone en monothérapie, la diminution de la CVF était similaire à celle observée chez des patients traités par la pirfénidone dans les analyses réalisées a posteriori dans les populations groupées des études de phase 3 PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le produit de référence contenant de la pirfénidone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’administration des gélules de pirfénidone au moment des repas entraîne une forte réduction de la C_max (de 50 %) et une diminution de l’ASC, par rapport à la prise à jeun. Après administration orale d’une dose unique de 801 mg à des volontaires sains adultes (âgés de 50 à 66 ans) au moment des repas, la vitesse d’absorption de la pirfénidone était plus lente, tandis que l’ASC chez les sujets qui s’alimentaient était d’environ 80 à 85 % de l’ASC observée dans le groupe à jeun. La bioéquivalence a été démontrée chez les sujets à jeun entre un comprimé de 801 mg et trois gélules de 267 mg. Chez les sujets ayant pris un repas, la bioéquivalence était établie entre le comprimé de 801 mg et les gélules en termes d’ASC, mais les intervalles de confiance à 90 % pour la C_max (108,26 %–125,60 %) étaient légèrement en dehors des limites de bioéquivalence standard (IC à 90 % : 80,00–125,00 %). L'effet de la prise alimentaire sur l'ASC est le même, que la pirfénidone soit administrée par voie orale sous forme de comprimé ou sous forme de gélule. Comparé à l'état à jeun, l'administration de l'une ou l'autre des formulations avec une prise alimentaire a réduit la C_max de la pirfénidone, la C_max étant un peu moins réduite avec le comprimé de pirfénidone (de 40 %) qu’avec les gélules de pirfénidone (de 50 %). Une incidence réduite d’événements indésirables (nausées et sensations vertigineuses) a été observée chez les sujets prenant un repas, par comparaison avec ceux du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d’administrer la pirfénidone au moment des repas, afin de réduire l’incidence des nausées et des sensations vertigineuses.

La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’être humain.

Distribution

La pirfénidone se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine sérique. Globalement, le taux moyen de liaison se situait entre 50 % et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg/mL). Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre après administration orale est d’environ 70 L, ce qui témoigne d’une distribution modeste de la pirfénidone dans les tissus.

Biotransformation

Environ 70–80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2, avec une participation mineure d’autres isoenzymes du CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une activité pharmacologique significative du métabolite principal (la 5-carboxy-pirfénidone) à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients présentant une FPI. Un retentissement cliniquement significatif est donc possible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée chez lesquels l'exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée.

Elimination

La clairance orale de la pirfénidone semble modestement saturable. Dans une étude de recherche de dose, menée chez des adultes sains âgés ayant reçu des doses multiples s’échelonnant entre 267 mg et 1 335 mg trois fois par jour, la clairance moyenne diminuait d’environ 25 % au-delà d’une dose de 801 mg trois fois par jour. Après administration d’une dose unique de pirfénidone à des adultes sains âgés, la valeur moyenne de la demi-vie d’élimination terminale apparente était d’environ 2,4 heures. Environ 80 % d’une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l’urine dans les 24 heures qui suivent la prise. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la pirfénidone récupérée), moins de 1 % de la pirfénidone excrétée dans l’urine étant inchangée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone ont été comparées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et chez des sujets dont la fonction hépatique était normale.

Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de 60 % de l’exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 gélules de 267 mg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de détecter tout signe de toxicité, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.2 et 4.4). La pirfénidone est contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique sévère et d’atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère par rapport à celles de sujets dont la fonction rénale était normale. La molécule mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. La moyenne [ET] de l’ASC_0-∞ des concentrations de la 5-carboxy-pirfénidone était significativement supérieure dans les groupes de patients présentant une insuffisance rénale modérée (100 [26,3] mg•h/L ; p = 0,009) et sévère (168 [67,4] mg•h/L ; p < 0,0001) par rapport au groupe de patients dont la fonction rénale était normale (28,7 [4,99] mg•h/L).

Groupe d’insuffisance rénale	Paramètres statistiques	ASC0-∞ (mg•h/L)
		Pirfénidone	5-carboxy-pirfénidone
Normale n = 6	Moyenne (ET) Médiane (25e–75e)	42,6 (17,9) 42,0 (33,1–55,6)	28,7 (4,99) 30,8 (24,1–32,1)
Légère n = 6	Moyenne (ET) Médiane (25e–75e)	59,1 (21,5) 51,6 (43,7–80,3)	49,3a (14,6) 43,0 (38,8–56,8)
Modérée n = 6	Moyenne (ET) Médiane (25e–75e)	63,5 (19,5) 66,7 (47,7–76,7)	100b (26,3) 96,3 (75,2–123)
Sévère n = 6	Moyenne (ET) Médiane (25e–75e)	46,7 (10,9) 49,4 (40,7–55,8)	168c (67,4) 150 (123–248)

ASC_0-∞ = aire sous la courbe de la concentration de zéro à l’infini

^a Valeur de p comparativement à la normale = 1,00 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni)

^b Valeur de p comparativement à la normale = 0,009 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni)

^c Valeur de p comparativement à la normale < 0,0001 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni)

L'exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente d’un facteur 3,5 ou plus chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une activité pharmacodynamique cliniquement pertinente du métabolite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère recevant la pirfénidone. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les analyses pharmacocinétiques de population de 4 études menées chez des sujets sains ou des sujets présentant une insuffisance rénale et d’une étude réalisée chez des patients atteints de FPI n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone, dû à l’âge, au sexe ou à la taille corporelle.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Dans des études de toxicité en administration répétée, des augmentations du poids du foie ont été observées chez la souris, le rat et le chien ; elles s’accompagnaient souvent d’hypertrophie centrolobulaire hépatique. La réversibilité était observée après arrêt du traitement.

Une augmentation de l’incidence des tumeurs du foie a été observée dans des études de carcinogénicité, menées chez le rat et la souris. Ces résultats sur les organes hépatiques sont en concordance avec une induction d’enzymes hépatiques microsomales, un effet qui n’a pas été observé chez les patients recevant la pirfénidone. Ces résultats ne sont pas considérés comme pertinents pour l’être humain.

Une augmentation statistiquement significative des tumeurs de l’utérus a été observée chez les rats femelles ayant reçu 1 500 mg/kg/jour, soit 37 fois la dose humaine de 2 403 mg/jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs de l’utérus est probablement liée à un déséquilibre chronique d’une hormone sexuelle modulée par la dopamine, faisant intervenir chez le rat un mécanisme endocrine spécifique de l’espèce, qui n’existe pas chez l’être humain.

Des études de la toxicité pour la reproduction n’ont démontré aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ou des femelles, ni sur le développement postnatal des portées chez le rat, et aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez le rat (1 000 mg/kg/jour) ou chez le lapin (300 mg/kg/jour). Chez l’animal, la pirfénidone et/ou ses métabolites passent la barrière placentaire, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. A doses élevées (≥ 450 mg/kg/jour), la pirfénidone entraîne chez le rat un allongement du cycle ovulatoire et une incidence élevée de cycles irréguliers. A des doses élevées (≥ 1 000 mg/kg/jour), les rats femelles présentaient une prolongation de la gestation et une baisse de la viabilité fœtale. Des études menées chez des rats femelles allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, avec possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait.

La pirfénidone ne présentait pas de signe d’activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et n’était pas mutagène quand elle était testée sous exposition aux UV. Testée dans des conditions d’exposition aux UV, la pirfénidone était positive lors d’une recherche d’activité photoclastogène sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.

Une phototoxicité et une irritation ont été notées chez le cobaye, après administration orale de pirfénidone et dans des conditions d’exposition aux UVA/UVB. La sévérité des lésions phototoxiques était minimisée par application d’un écran solaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon à vis avec sécurité enfant

Boîtes de 84 et 252 (3 flacons de 84) comprimés pelliculés.

Plaquettes en PVC/PCTFE/PVC et feuille d’aluminium

Boîtes de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes et conditionnements multiples contenant 252 (3 boîtes de 84) comprimés pelliculés sous plaquettes

Boîtes de 84 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires et conditionnements multiples contenant 252 (3 boîtes de 84 x 1) comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 498 4 0 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/PVC/Aluminium).

· 34009 302 498 5 7 : 84 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PCTFE/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pneumologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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