ANSM - Mis à jour le : 19/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GLIMEPIRIDE TEVA SANTE 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Glimépiride.............................................................................................................................. 1 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé dosé à 1 mg contient 141,815 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé rond, rose moucheté, avec une barrette de fractionnement sur les deux faces. L'une des faces du comprimé comporte les inscriptions gravées « 9 » et « 3 » de part et d'autre de la barre. L'autre face du comprimé comporte les inscriptions gravées « 72 » et « 54 » de part et d'autre de la barre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

GLIMEPIRIDE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut être compensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

Posologie

La posologie dépend de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée comme traitement d'entretien.

Plusieurs dosages de comprimés adaptés aux différentes posologies décrites sont disponibles.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du contrôle glycémique, à 2, 3 ou 4 mg de glimépiride par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine, un traitement concomitant par glimépiride peut être initié.

Tout en maintenant la posologie de la metformine, le traitement par glimépiride sera débuté à faible dose, puis augmenté progressivement en fonction de l'équilibre métabolique recherché, et ce jusqu'à la dose maximale quotidienne. L'association sera débutée sous surveillance médicale stricte.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par le glimépiride à la dose maximale quotidienne, un traitement concomitant par l'insuline peut être débuté si nécessaire. Tout en maintenant la posologie du glimépiride, l'insulinothérapie sera débutée à faible dose.

La dose d'insuline sera ensuite augmentée progressivement en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'association sera débutée sous contrôle médical strict.

La survenue d'une réaction hypoglycémique chez un patient traité par 1 mg de glimépiride par jour indique que le diabète peut être contrôlé par le seul régime alimentaire.

Les besoins en glimépiride peuvent diminuer au cours du traitement, l'amélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grande sensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors être envisagée. Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans les cas suivants : modification du poids du patient, modification du mode de vie, apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'un autre hypoglycémiant oral par glimépiride

Le relais d'un autre hypoglycémiant oral par glimépiride peut généralement être envisagé.

Pour le passage au glimépiride, la posologie et la demi-vie de l'hypoglycémiant précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (par exemple, le chlorpropamide), une période sans traitement de quelques jours peut s'avérer nécessaire afin de minimiser le risque d'hypoglycémies liées à l'effet additif des deux médicaments.

La posologie initiale recommandée est de 1 mg/jour de glimépiride. En fonction de la réponse obtenue, la posologie de glimépiride sera augmentée par paliers successifs, comme précédemment indiqué.

Relais de l'insuline par glimépiride

Un relais par glimépiride peut être indiqué dans des cas exceptionnels chez des patients diabétiques de type 2 équilibrés par l'insuline. Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique :

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du glimépiride chez les patients de moins de 8 ans. Chez les enfants de 8 à 17 ans, les données sur l'utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

L'utilisation du glimépiride n'est pas recommandée dans la population pédiatrique étant donné l'absence de données suffisantes de tolérance et d'efficacité.

Mode d’administration

Pour administration orale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride suffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant un petit-déjeuner substantiel ou - si le patient ne prend pas de petit-déjeuner - immédiatement avant ou pendant le premier repas principal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une dose plus élevée.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson.

4.3. Contre-indications  

Le glimépiride est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonylurées ou sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· diabète de type 1 ;

· coma diabétique ;

· acido-cétose ;

· insuffisance rénale ou hépatique sévère.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline est nécessaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le glimépiride doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas de saut d'un repas, le traitement par glimépiride peut entraîner une hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont : céphalées, faim intense, nausées, vomissements, fatigue, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, altération de la concentration, de la vigilance et du temps de réaction, dépression, confusion, troubles visuels et de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation de faiblesse, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma avec respiration superficielle et bradycardie.

Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être également observés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique de malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à celui d'un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes peuvent presque toujours disparaître après une prise immédiate d'hydrates de carbone (sucre). Les édulcorants artificiels n'ont, en revanche, aucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesures correctrices initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, corrigée uniquement temporairement par l'absorption des quantités habituelles de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s'imposer.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie incluent :

· refus ou (en particulier chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, ou périodes de jeûne ;

· modification du régime alimentaire ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrate de carbone ;

· consommation d'alcool, en particulier en l'absence de repas ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en glimépiride ;

· certaines anomalies non corrigées du système endocrinien modifiant le métabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (comme par exemple, dans certains troubles de la fonction thyroïdienne et dans l'insuffisance anté-hypophysaire ou cortico-surrénalienne) ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Le traitement par glimépiride nécessite une surveillance régulière de la glycémie et de la glycosurie. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocytes et plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant le traitement par glimépiride.

Dans des situations de stress (par exemple, accidents, opérations graves, infections avec fièvre, etc...), un passage temporaire à l'insuline peut être nécessaire.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de glimépiride chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et chez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline est indiqué.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peut entraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD. Le glimépiride appartenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez les patients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classe thérapeutique autre que les sulfamides hypoglycémiants doit être envisagé.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La prise simultanée du glimépiride avec d'autres médicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effet hypoglycémiant du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament ne doit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Son métabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs (comme la rifampicine) ou des inhibiteurs (comme le fluconazole) du CYP2C9.

Les résultats d'une étude publiée d'interaction réalisée in vivo montrent que l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présence de fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

D'après l'expérience acquise avec le glimépiride et d'autres sulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées :

Une potentialisation de l'effet hypoglycémiant, pouvant entraîner une hypoglycémie, est susceptible de se produire en cas d'association du glimépiride avec l'un des traitements suivants, par exemple :

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone ;

· insuline et antidiabétiques oraux, tel que la metformine ;

· salicylés et acide para-amino salicylique ;

· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles ;

· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d'action prolongée, tétracyclines, antibiotiques de la famille des quinolones et clarithromycine ;

· anticoagulants coumariniques ;

· fenfluramine ;

· disopyramide ;

· fibrates ;

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion ;

· fluoxétine, IMAO ;

· allopurinol, probénécide, sulphinpyrazone ;

· sympatholytiques ;

· cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamides ;

· miconazole, fluconazole ;

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale) ;

· tritoqualine.

Une diminution de l'effet hypoglycémiant, pouvant entraîner une hyperglycémie, est susceptible de se produire en cas d'association du glimépiride avec l'un des traitements suivants, par exemple :

· œstrogènes et progestatifs ;

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques ;

· thyréomimétiques, glucocorticoïdes ;

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine ;

· adrénaline et sympathicomimétiques ;

· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acide nicotinique ;

· laxatifs (usage à long terme) ;

· phénytoïne, diazoxide ;

· glucagon, barbituriques et rifampicine ;

· acétazolamide.

Les anti-H2, les bêta-bloquants, la clonidine, et la réserpine peuvent entraîner soit une potentialisation, soit une diminution de l'effet hypoglycémiant.

Sous l'influence des médicaments sympatholytiques tels que bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine, les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être diminués ou absents.

La prise d'alcool peut exacerber ou affaiblir de manière non prévisible l'effet hypoglycémiant du glimépiride.

Le glimépiride peut exacerber ou atténuer les effets des dérivés coumariniques.

Le colesevelam se lie au glimépiride et réduit son absorption par le tractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’a été observée lorsque le glimépiride a été pris au moins 4 heures avant le colesevelam. Par conséquent, le glimépiride doit être administré au moins 4 heures avant le colesevelam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentation de l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. Afin d'éviter un risque tératogène, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant la grossesse. Dans de telles circonstances, le recours à l'insuline est nécessaire. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation du glimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité dans la reproduction probablement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute la durée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit être remplacé le plus rapidement possible par une insulinothérapie.

Allaitement

Chez l'Homme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans le lait maternel n'est disponible. Le glimépiride est excrété dans le lait maternel du rat. Dans la mesure où d'autres sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, ou, par exemple, en raison de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés revêtent un rôle particulièrement important, comme par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter les hypoglycémies en conduisant. Ceci est particulièrement important chez ceux chez qui les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou chez ceux qui présentent des épisodes hypoglycémiques fréquents. Dans ces circonstances il faudra évaluer si la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables  

Sur la base de l'expérience clinique du glimépiride et d'autres sulfonylurées, les effets indésirables ont été listés ci-dessous par classe d'organes et par ordre de fréquence décroissante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000 ; y compris des cas isolés), inconnue (ne pouvant être évalué sur la base des données disponibles).

Affections du système sanguin et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, érythrocytopénie, anémie hémolytique et pancytopénie, en général réversibles après arrêt du traitement.

Inconnue : thrombocytopénie sévère avec moins de 10 000 plaquettes /µl et purpura thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

Très rare : vascularite leucocytoclasique, réactions modérées d'hypersensibilité susceptibles d'évoluer vers une réaction plus grave avec dyspnée, chute de tension et parfois un état de choc.

Inconnue : une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfonamides et leurs dérivés est possible.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypoglycémie.

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, peuvent être sévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et la dose de l'hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Troubles visuels

Inconnue : les modifications glycémiques peuvent entraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.

Affections gastro-intestinales

Rare : dysgueusie.

Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, inconfort abdominal et douleurs abdominales, qui n'entraînent qu'exceptionnellement l'arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires

Inconnue : augmentation des enzymes hépatiques.

Très rare : altération de la fonction hépatique (cholestase ou ictère par exemple), hépatite ou insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : alopécie.

Inconnue : des réactions d'hypersensibilité de la peau telles que prurit, éruptions cutanées, urticaire et photosensibilité sont susceptibles de se produire.

Résultats d'analyses

Rare : prise de poids.

Très rare : diminution de la natrémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptômes

Après l'ingestion d'une dose excessive de glimépiride, une hypoglycémie peut survenir et durer de 12 à 72 h ; elle peut récidiver après une récupération initiale. Les symptômes peuvent n'apparaître que 24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir. L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Un surdosage aigu ainsi qu’un traitement à long terme avec une dose trop élevée de glimépiride peuvent entraîner une hypoglycémie sévère pouvant engager le pronostic vital.

Traitement

En cas de découverte d’un surdosage de glimépiride, consulter immédiatement un médecin. Le patient doit immédiatement ingérer du sucre, si possible sous forme de glucose, à moins que le surdosage ait déjà été pris en charge par un médecin. Une surveillance attentive est indispensable jusqu'à ce que le médecin soit certain que le patient est hors de danger. Ne pas oublier que l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération initiale.

En cas d'épisode léger d'hypoglycémie, le traitement consiste principalement à administrer du glucose par voie orale. Les réactions hypoglycémiques sévères nécessitent un traitement immédiat.

Les surdosages importants de glimépiride et les réactions sévères accompagnées de signes tels qu'une perte de conscience ou d'autres troubles neurologiques graves, constituent des urgences médicales et nécessitent un traitement immédiat. L’hospitalisation dans un service de soins intensifs est indiquée.

Dans le cas où d'importantes quantités de glimépiride ont été ingérées, un lavage gastrique est indiqué dans l’heure suivant l’ingestion, le charbon actif, le sulfate de sodium et l’octréotide étant utilisés ultérieurement. Une administration de glucose doit être commencée dès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à 50 % en bolus intraveineux suivie d'une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strict de la glycémie pendant au moins 24 heures.

Chez les adultes, l'administration de glucagon peut également être envisagée. Poursuivre par un traitement symptomatique.

Dans les cas sévères avec une évolution prolongée, l'hypoglycémie, ou le risque de rechute hypoglycémique, peut persister pendant plusieurs jours.

Population pédiatrique

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de glimépiride chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose administrée doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antidiabétiques sauf insulines, Sulfonylurées, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral, appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète non insulino-dépendant.

Mécanisme d’action

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse des cellules bêta pancréatiques au stimulus physiologique dû au glucose. De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extra-pancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule bêta, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques).

Ceci conduit à une libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cette protéine membranaire est associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP, mais est différente du site de liaison habituel des autres sulfonylurées.

Activité extra-pancréatique

Les effets extra-pancréatiques consistent, par exemple, en une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les tissus musculaires et adipeux périphériques se fait par l'intermédiaire de protéines particulières de transport localisées dans la membrane cellulaire. Le transport du glucose dans ces tissus est un facteur limitant le métabolisme du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de molécules actives transportant le glucose dans les membranes plasmatiques des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose-2,6-diphosphate, lequel inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg environ. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort physique intense, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

Il n'y a pas de différence significative de l'effet lorsque le médicament est administré 30 minutes avant un repas ou s'il est administré immédiatement avant le repas. Chez le diabétique, un contrôle métabolique satisfaisant pendant 24 heures peut être obtenu avec une dose quotidienne unique.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride entraîne une diminution faible (mais significative) du glucose sérique chez des sujets sains, cela ne contribue que pour une faible part à l'effet total du médicament.

En association à la metformine

Chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, une amélioration de l'équilibre métabolique a été démontrée dans une étude clinique par l'association d'un traitement par glimépiride à la metformine comparativement à un traitement par metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée. Dans deux études cliniques, cette association a entraîné un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seul ; cependant, la dose moyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Populations particulières

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans) diabétiques de type 2. Le glimépiride et la metformine ont tous les deux montré une diminution significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (glimépiride -0,95 (erreur standard 0,41); metformine -1,39 (erreur standard 0,40)). Cependant, la non infériorité du glimépiride par rapport à la metformine n'a pas été démontrée sur le critère de variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements était de 0,44% en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence n'était pas en dessous de la limite de non infériorité de 0,3%.

A la suite du traitement par glimépiride, il n'a pas été noté chez les enfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chez les adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponible chez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride après une administration orale est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration sérique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après la prise orale (en moyenne 0,3 μg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg) et il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur de la Cmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 litres), globalement comparable à l'espace de distribution de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %), ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 ml/min). Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

La demi-vie sérique d'élimination moyenne, pertinente pour les concentrations sériques en cas d'administrations répétées, est de 5 à 8 heures. A fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration d'une dose unique de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les selles. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

La comparaison d'une administration orale unique et d'une administration répétée de glimépiride n'a pas fait apparaître de différence significative sur les paramètres cinétiques, et la variabilité intra-individuelle était très faible. Aucune accumulation significative n'a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations sériques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation supplémentaire chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patients diabétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10-12 ans et 26 adolescents âgés de 12-17 ans), a montré que les ASC _(0-dernier), C_max et t_1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets observés chez l'animal ont peu de pertinence chez l'Homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes que l'exposition maximale chez l'Homme, ou étant dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-cliniques sont issues des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi: toxicité en administration répétée, génotoxicité, carcinogénicité et toxicité de reproduction. Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité et de développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique de type A, povidone K-30, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20, 28, 30, 50, 60, 90, 120 et 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 380 160 5 5: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 380 161 1 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 380 162 8 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 380 163 4 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 380 164 0 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 380 165 7 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 570 930 6 8: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

· 34009 576 012 9 4: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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