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SAPROPTERINE TEVA 100 mg, comprimé pour solution buvable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 03/01/2023
SAPROPTERINE TEVA 100 mg, comprimé pour solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Dichlorhydrate de saproptérine.............................................................................................. 100 mg
Equivalant à saproptérine....................................................................................................... 77 mg
Pour un comprimé pour solution buvable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pour solution buvable
Comprimé de couleur blanc cassé à jaune clair, rond (d’environ 9,5 mm de diamètre), comportant la mention « L71 » imprimée sur une face et la mention « T » imprimée sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
SAPROPTERINE TEVA est également indiqué pour le traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les patients pédiatriques de tous âges, atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique 4.2).
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par SAPROPTERINE TEVA doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l’expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.
Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par ce médicament est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.
L’HPA due à une PCU ou à un déficit en BH4 étant une maladie chronique, une fois la réponse au traitement démontrée, SAPROPTERINE TEVA sera utilisé à long terme (voir rubrique 5.1).
Posologie
PCU
La dose initiale de SAPROPTERINE TEVA chez les adultes et les patients pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. La dose est adaptée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
Déficit en BH4
La dose initiale de SAPROPTERINE TEVA chez les adultes et les patients pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel par jour. Les doses peuvent être adaptées jusqu’à un total de 20 mg/kg par jour.
SAPROPTERINE TEVA est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.
Adaptation posologique
Le traitement par saproptérine peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine en-deçà du niveau thérapeutique souhaité. Afin d’atteindre et de maintenir des taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, une adaptation de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
Les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine doivent être mesurés, particulièrement dans la population pédiatrique, une à deux semaines après chaque adaptation posologique et surveillés fréquemment par la suite, sous le contrôle du médecin traitant.
En cas de contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine pendant le traitement par saproptérine, l’observance du patient au traitement prescrit et au régime alimentaire doit être vérifiée avant d’envisager une adaptation de la dose de saproptérine.
L’arrêt du traitement ne doit s’effectuer que sous la surveillance d’un médecin. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut être nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
Détermination de la réponse
Il est essentiel d’instaurer le traitement aussi tôt que possible afin d’éviter l’apparition de manifestations cliniques irréversibles, de troubles neurologiques chez les patients pédiatriques, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez les adultes, consécutifs à l’élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
La réponse à ce médicament est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant d’administrer la saproptérine et après 1 semaine d’utilisation à la dose initiale recommandée. Si une réduction non satisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose peut alors être augmentée hebdomadairement jusqu’à un maximum de 20 mg/kg/jour, en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période d’un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
Une réponse satisfaisante est définie par une réduction ≥ 30 pour cent des taux sanguins de phénylalanine ou l’atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d’un mois doivent être considérés comme non-répondeurs, ces patients ne doivent pas être traités par saproptérine et l’administration de la saproptérine doit être interrompue.
Lorsque la réponse à ce médicament a été établie, la posologie peut être adaptée dans la fourchette de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaine(s) après chaque adaptation posologique et de les surveiller fréquemment par la suite, sous le contrôle du médecin traitant.
Les patients traités par saproptérine doivent poursuivre un régime pauvre en phénylalanine et doivent subir des examens cliniques réguliers (tels qu’une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l’apport alimentaire et du développement psychomoteur).
Populations particulières
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de la saproptérine chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies. Elle doit être prescrite avec prudence chez les patients âgés.
Insuffisance rénale ou hépatique
La sécurité et l’efficacité de la saproptérine n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Elle doit être prescrite avec prudence chez ces patients.
Population pédiatrique
La posologie est la même chez les adultes, les enfants et les adolescents.
Mode d’administration
Les comprimés de SAPROPTERINE TEVA doivent être administrés lors d’un repas pour améliorer l’absorption.
Pour les patients atteints de PCU, SAPROPTERINE TEVA doit être administré en une dose quotidienne unique et à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
Pour les patients atteints de déficit en BH4, la dose quotidienne totale doit être divisée en 2 ou 3 prises réparties sur la journée.
Les patients doivent être informés de ne pas avaler la capsule de dessicant qui se trouve dans le flacon.
Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse d’eau et doit être agité jusqu’à dissolution. La dissolution des comprimés peut prendre quelques minutes. Les comprimés peuvent être écrasés afin d’accélérer la dissolution. De petites particules peuvent être visibles dans la solution mais elles n’affecteront pas l’efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
Patients ayant un poids corporel supérieur à 20 kg
Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant 120 à 240 mL d’eau et agité jusqu’à dissolution.
Enfants ayant un poids corporel inférieur ou égal à 20 kg
Les dispositifs de mesure nécessaires à l’administration chez des enfants de poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (c.-à-d. godet-doseur gradué à 20, 40, 60 et 80 mL ; seringues pour administration orale de 10 mL et 20 mL graduées tous les 1 mL) ne sont pas inclus dans la boîte de SAPROPTERINE TEVA. Ces dispositifs sont mis à la disposition des centres de pédiatrie spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme pour être distribués aux personnes en charge des patients.
Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d’eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne totale prescrite. Les comprimés prescrits pour une dose de 2, 5, 10 et 20 mg/kg/jour doivent être placés dans un godet-doseur (gradué de façon adéquate à 20, 40, 60 et 80 mL) avec la quantité d’eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu’à dissolution.
Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever le volume de solution à administrer. La solution peut ensuite être transférée dans un autre godet-doseur en vue de l’administration du médicament. Chez les jeunes nourrissons, une seringue pour administration orale peut être utilisée. Pour les volumes ≤ 10 mL, une seringue pour administration orale de 10 mL doit être utilisée et pour les volumes > 10 mL, une seringue pour administration orale de 20 mL doit être utilisée.
Tableau 1 : informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu’à 20 kg
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Poids (kg) |
Posologie totale (mg/jour) |
Nombre de comprimés à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) |
Volume de dissolution (mL) |
Volume de solution à administrer (mL)* |
|
2 |
4 |
1 |
80 |
3 |
|
3 |
6 |
1 |
80 |
5 |
|
4 |
8 |
1 |
80 |
6 |
|
5 |
10 |
1 |
80 |
8 |
|
6 |
12 |
1 |
80 |
10 |
|
7 |
14 |
1 |
80 |
11 |
|
8 |
16 |
1 |
80 |
13 |
|
9 |
18 |
1 |
80 |
14 |
|
10 |
20 |
1 |
80 |
16 |
|
11 |
22 |
1 |
80 |
18 |
|
12 |
24 |
1 |
80 |
19 |
|
13 |
26 |
1 |
80 |
21 |
|
14 |
28 |
1 |
80 |
22 |
|
15 |
30 |
1 |
80 |
24 |
|
16 |
32 |
1 |
80 |
26 |
|
17 |
34 |
1 |
80 |
27 |
|
18 |
36 |
1 |
80 |
29 |
|
19 |
38 |
1 |
80 |
30 |
|
20 |
40 |
1 |
80 |
32 |
* Représente le volume de la dose quotidienne totale.
Jetez toute solution de comprimés dissous inutilisée dans les 20 minutes.
Tableau 2 : informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu’à 20 kg
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Poids (kg) |
Posologie totale (mg/jour) |
Nombre de comprimés à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) |
Volume de dissolution (mL) |
Volume de solution à administrer (mL)* |
|
2 |
10 |
1 |
40 |
4 |
|
3 |
15 |
1 |
40 |
6 |
|
4 |
20 |
1 |
40 |
8 |
|
5 |
25 |
1 |
40 |
10 |
|
6 |
30 |
1 |
40 |
12 |
|
7 |
35 |
1 |
40 |
14 |
|
8 |
40 |
1 |
40 |
16 |
|
9 |
45 |
1 |
40 |
18 |
|
10 |
50 |
1 |
40 |
20 |
|
11 |
55 |
1 |
40 |
22 |
|
12 |
60 |
1 |
40 |
24 |
|
13 |
65 |
1 |
40 |
26 |
|
14 |
70 |
1 |
40 |
28 |
|
15 |
75 |
1 |
40 |
30 |
|
16 |
80 |
1 |
40 |
32 |
|
17 |
85 |
1 |
40 |
34 |
|
18 |
90 |
1 |
40 |
36 |
|
19 |
95 |
1 |
40 |
38 |
|
20 |
100 |
1 |
40 |
40 |
* Représente le volume de la dose quotidienne totale.
Jetez toute solution de comprimés dissous inutilisée dans les 20 minutes.
Tableau 3 : informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu’à 20 kg
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Poids (kg) |
Posologie totale (mg/jour) |
Nombre de comprimés à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) |
Volume de dissolution (mL) |
Volume de solution à administrer (mL)* |
|
2 |
20 |
1 |
20 |
4 |
|
3 |
30 |
1 |
20 |
6 |
|
4 |
40 |
1 |
20 |
8 |
|
5 |
50 |
1 |
20 |
10 |
|
6 |
60 |
1 |
20 |
12 |
|
7 |
70 |
1 |
20 |
14 |
|
8 |
80 |
1 |
20 |
16 |
|
9 |
90 |
1 |
20 |
18 |
|
10 |
100 |
1 |
20 |
20 |
|
11 |
110 |
2 |
40 |
22 |
|
12 |
120 |
2 |
40 |
24 |
|
13 |
130 |
2 |
40 |
26 |
|
14 |
140 |
2 |
40 |
28 |
|
15 |
150 |
2 |
40 |
30 |
|
16 |
160 |
2 |
40 |
32 |
|
17 |
170 |
2 |
40 |
34 |
|
18 |
180 |
2 |
40 |
36 |
|
19 |
190 |
2 |
40 |
38 |
|
20 |
200 |
2 |
40 |
40 |
* Représente le volume de la dose quotidienne totale.
Jetez toute solution de comprimés dissous inutilisée dans les 20 minutes.
Tableau 4 : informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu’à 20 kg
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Poids (kg) |
Posologie totale (mg/jour) |
Nombre de comprimés à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) |
Volume de dissolution (mL) |
Volume de solution à administrer (mL)* |
|
2 |
40 |
1 |
20 |
8 |
|
3 |
60 |
1 |
20 |
12 |
|
4 |
80 |
1 |
20 |
16 |
|
5 |
100 |
1 |
20 |
20 |
|
6 |
120 |
2 |
40 |
24 |
|
7 |
140 |
2 |
40 |
28 |
|
8 |
160 |
2 |
40 |
32 |
|
9 |
180 |
2 |
40 |
36 |
|
10 |
200 |
2 |
40 |
40 |
|
11 |
220 |
3 |
60 |
44 |
|
12 |
240 |
3 |
60 |
48 |
|
13 |
260 |
3 |
60 |
52 |
|
14 |
280 |
3 |
60 |
56 |
|
15 |
300 |
3 |
60 |
60 |
|
16 |
320 |
4 |
80 |
64 |
|
17 |
340 |
4 |
80 |
68 |
|
18 |
360 |
4 |
80 |
72 |
|
19 |
380 |
4 |
80 |
76 |
|
20 |
400 |
4 |
80 |
80 |
* Représente le volume de la dose quotidienne totale.
Jetez toute solution de comprimés dissous inutilisée dans les 20 minutes.
Pour le nettoyage, le piston doit être retiré du cylindre de la seringue pour administration orale. Les deux parties de la seringue pour administration orale et le godet-doseur doivent être lavés à l’eau chaude et séchés à l’air libre. Une fois la seringue pour administration orale sèche, le piston doit être replacé à l’intérieur du cylindre de la seringue. La seringue pour administration orale et le godet-doseur doivent ensuite être conservés pour l’utilisation suivante.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Apport alimentaire
Les patients traités par saproptérine doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers (tels qu’une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l’apport alimentaire et du développement psychomoteur).
Faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine
Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner un déficit de la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs corporels. L’exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant la petite enfance a été associée à des troubles du neurodéveloppement. Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux pendant le traitement par saproptérine est nécessaire afin d’assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l’équilibre nutritionnel.
Modification de l’état de santé
La consultation d’un médecin est recommandée au cours d’une maladie car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter.
Troubles convulsifs
La prudence est de mise lors de la prescription de saproptérine chez les patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d’exacerbation des convulsions, d’augmentation de l’excitabilité et de l’irritabilité ont été observés lors de l’administration concomitante de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4 (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Un rebond, caractérisé par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux pré-traitement, peut survenir à l’arrêt du traitement.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Bien que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n’ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent interférer avec le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée en cas d’utilisation de ces médicaments au cours du traitement par saproptérine.
La BH4 est un cofacteur de l’oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de la saproptérine avec tous les médicaments induisant une vasodilatation, y compris ceux administrés par voie topique, car cela peut affecter le métabolisme ou l’action de l’oxyde nitrique (NO), notamment les donneurs de NO classiques (comme le trinitrate de glycéryle [GTN], le dinitrate d’isosorbide [ISDN], le nitroprussiate de sodium [SNP] et la molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
La prudence est de mise en cas de prescription de saproptérine chez des patients recevant un traitement par lévodopa. Des cas de convulsions, d’exacerbation de convulsions, d’augmentation de l’excitabilité et de l’irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de la saproptérine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal.
Les données disponibles sur les risques maternels et/ou embryo-fœtaux associés à la maladie, issues de l’étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1 000) chez des femmes atteintes de PCU, ont révélé que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 μmol/L, étaient associés à une incidence très élevée d’anomalies neurologiques et cardiaques, de dysmorphies faciales et d’anomalies de croissance.
Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le fœtus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse constitue le premier choix de traitement dans ce groupe de patients.
L’utilisation de SAPROPTERINE TEVA ne doit être envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. La prudence est de mise en cas de prescription chez la femme enceinte.
On ne sait pas si la saproptérine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. SAPROPTERINE TEVA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Lors des études précliniques, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n’a été observé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Environ 35 % des 579 patients âgés de 4 ans et plus ayant reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques des comprimés de saproptérine ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : céphalées et rhinorrhée.
Dans le cadre d’un autre essai clinique, environ 30 % des 27 enfants âgés de moins de 4 ans ayant reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : « taux d'acides aminés diminué » (hypophénylalaninémie), vomissements et rhinite.
Tableau listant les effets indésirables
Au cours des essais cliniques pivots et de l’expérience post-commercialisation de la saproptérine, les effets indésirables suivants ont été identifiés.
Les fréquences indiquées ci-après répondent aux définitions suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réactions d’hypersensibilité (incluant réactions allergiques graves) et rash
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Hypophénylalaninémie
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Rhinorrhée
Fréquent : Douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Diarrhée, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie, nausées
Fréquence indéterminée : Gastrite, œsophagite.
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Des céphalées et des sensations vertigineuses ont été rapportées après une administration de dichlorhydrate de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Un raccourcissement de l’intervalle QT (-8,32 ms) a été observé dans une étude avec une dose supra-thérapeutique unique de 100 mg/kg (5 fois la dose maximale recommandée) ; ceci doit être pris en compte lors de la prise en charge de patients présentant un raccourcissement de l'intervalle QT préexistant (par exemple, les patients atteints du syndrome du QT court familial).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L’hyperphénylalaninémie (HPA), se caractérisant par une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est habituellement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codants pour l’enzyme phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie, PCU) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). Le déficit en BH4 correspond à un ensemble de troubles dus à des mutations ou des délétions des gènes codants pour l’une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou le recyclage de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en tyrosine, un acide aminé, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, qui est un cofacteur de la phénylalanine hydroxylase, de la tyrosine hydroxylase et de la tryptophane hydroxylase.
La justification de l’administration de la saproptérine chez les patients atteints de PCU répondeurs à la BH4 est de renforcer l’activité de la phénylalanine hydroxylase défective et, par conséquent, d’augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de réduire l’accumulation de phénylalanine et d’accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l’administration de la saproptérine chez les patients atteints de déficit en BH4 est de pallier les taux déficients en BH4, et ainsi de restaurer l’activité de la phénylalanine hydroxylase.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III pour la saproptérine était composé de 2 études randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de PCU. Les résultats de ces études démontrent l’efficacité de la saproptérine dans la réduction des taux sanguins de phénylalanine et dans l’accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
Chez 88 sujets dont la PCU était insuffisamment contrôlée et présentant des taux sanguins élevés de phénylalanine lors de la sélection des patients, le dichlorhydrate de saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement réduit les taux sanguins de phénylalanine par rapport au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires (respectivement 843 ± 300 μmol/L et 888 ± 323 μmol/L [moyenne ± écart-type (ET)]). A la fin de la période des 6 semaines de l’étude, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué, par rapport aux valeurs initiales, de 236 ± 257 μmol/L (moyenne ± ET) dans le groupe traité par saproptérine (n = 41), alors qu’ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 μmol/L dans le groupe placebo (n = 47) (p < 0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥ 600 μmol/L, 41,9 % (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2 % (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine < 600 μmol/L à la fin de la période des 6 semaines de l’étude (p = 0,012).
Dans une autre étude, contrôlée contre placebo, d’une durée de 10 semaines, 45 patients atteints de PCU avec des taux sanguins de phénylalanine contrôlés sous un régime stable pauvre en phénylalanine (phénylalaninémie ≤ 480 μmol/L au recrutement) ont été randomisés selon un rapport de 3/1 en un groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour (n = 33) et un groupe placebo (n = 12). Après 3 semaines de traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine ont été significativement réduits ; la baisse moyenne (± ET) du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001) dans ce groupe. Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de suppléments standard en phénylalanine avec pour objectif de maintenir des taux sanguins de phénylalanine < 360 μmol/L. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L’augmentation moyenne (± ET) de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine, la tolérance totale moyenne (± ET) à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
Population pédiatrique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de population de la saproptérine chez des patients pédiatriques âgés de < 7 ans ont été étudiées dans le cadre de deux études en ouvert.
La première étude était une étude multicentrique contrôlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de < 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine associée à un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
L’objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 μmol/L (c’est-à-dire ≥ 120 à < 360 μmol/L) par le biais d’un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d’étude. Si, au bout d’environ 4 semaines, la tolérance d’un patient à la phénylalanine n’avait pas augmenté de > 20 % par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
Les résultats de cette étude ont démontré que l’administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine associée à un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l’intervalle ciblé (≥ 120 à < 360 μmol/L). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p < 0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d’extension de l’essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
La seconde étude était une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité et l’efficacité sur la préservation de la fonction neurocognitive de la saproptérine 20 mg/kg/jour en association avec un régime pauvre en phénylalanine chez des enfants atteints de PCU âgés de moins de 7 ans à l'entrée dans l'étude. La Partie 1 de l'étude (4 semaines) a évalué la réponse des patients à la saproptérine. La Partie 2 de l'étude (jusqu'à 7 ans de suivi) a évalué la fonction neurocognitive d'après des mesures liées à l'âge et la sécurité à long terme chez les patients répondant à la saproptérine. Les patients présentant une détérioration neurocognitive préexistante (QI < 80) ont été exclus de l'étude. Quatre-vingt-treize patients ont été recrutés dans la Partie 1 et 65 patients dans la Partie 2, dont 49 (75 %) ont terminé l'étude et 27 (42 %) avaient des données de QI total (QIT) à l'année 7.
Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/L et 375 μmol/L pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. A l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102, ET = 9,1 ; n = 27), WPPSI-III (101, ET = 11 ; n = 34) et WISC-IV (113, ET = 9,8 ; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
Parmi les 62 patients dont le QIT a été évalué au moins deux fois, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du changement moyen sur une période moyenne de 2 ans était de -1,6 point, valeur qui se trouve dans la variation cliniquement attendue de ± 5 points. Aucun autre effet indésirable n'a été identifié avec l'utilisation à long terme de la saproptérine chez des enfants âgés de moins de 7 ans.
Des études limitées ont été menées chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La saproptérine est absorbée après administration orale du comprimé dissous, et la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après administration à jeun. La vitesse et le degré d’absorption de la saproptérine sont influencés par l’alimentation. L’absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en graisses et en calories, par rapport à l’administration à jeun, avec, en moyenne, des concentrations sanguines maximales 40 à 85 % plus élevées qui sont atteintes 4 à 5 heures après l’administration.
La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l’être humain après administration orale ne sont pas connues.
Distribution
Lors des études non cliniques, la saproptérine s’est diffusée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, d’après les concentrations de bioptérine totale et réduite. Chez le rat, après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée, une distribution de la radioactivité a été observée chez le fœtus. Un passage de la bioptérine totale dans le lait a été mis en évidence chez le rat traité par voie intraveineuse. Aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine chez les fœtus ou dans le lait n’a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg de dichlorhydrate de saproptérine.
Biotransformation
Le dichlorhydrate de saproptérine est principalement métabolisé dans le foie en dihydrobioptérine et en bioptérine. Comme le dichlorhydrate de saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s’attendre à ce qu’il emprunte les mêmes voies métaboliques, dont la régénération de la 6R-BH4.
Elimination
Après administration intraveineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec une faible excrétion urinaire.
Pharmacocinétique de population
L’analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans a révélé que le poids corporel était la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.
Interactions médicamenteuses
Etudes in vitro
In vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
Une étude réalisée in vitro a montré qu’il était possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l’intestin aux doses thérapeutiques. L’inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de saproptérine plus élevée que celle de la P-gp car, dans l’intestin, la puissance nécessaire à l’inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μm) est inférieure à celle nécessaire à l’inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μm).
Etudes in vivo
Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de saproptérine à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D’après les résultats in vitro et in vivo, il est peu probable que la co-administration de saproptérine augmente l’exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (SNC, respiratoire, cardiovasculaire, urogénital) et de toxicologie des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
Une augmentation de l’incidence des altérations morphologiques microscopiques rénales (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de dichlorhydrate de saproptérine à une dose légèrement supérieure ou égale à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
La saproptérine s’est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes et une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s’est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
Aucune activité tumorigène n’a été observée lors d’une étude de carcinogénicité orale chez la souris à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l’intervalle des doses thérapeutiques humaines).
Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
Aucune activité tératogène n’a été clairement démontrée chez le rat et le lapin à des doses environ 3 à 10 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain, basées sur la surface corporelle.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière et de l'humidité.
Ne pas retirer le dessicant.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon sécurité-enfant. Chaque flacon contient 30 ou 120 comprimés. Les flacons sont scellés par un sceau en aluminium. Chaque flacon contient un petit tube en plastique contenant un dessicant (gel de silice).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Elimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Manipulation
Les patients doivent être informés de ne pas avaler la capsule de dessicant présente dans le flacon.
Pour les instructions d’utilisation, voir la rubrique 4.2.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 498 8 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 302 498 9 5 : 120 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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