ANSM - Mis à jour le : 08/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA 500 mg/50 mg nourrissons et enfants, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 500 mg d’amoxicilline (sous forme d’amoxicilline sodique) et 50 mg d’acide clavulanique (sous forme de clavulanate de potassium).

Excipients à effet notoire :

· Sodium : 29,65 mg (1,3 mmol) par flacon.

· Potassium : 8,24 mg (0,2 mmol) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· infections sévères O.R.L. (telles que mastoïdite, infections péri-amygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu’elles sont accompagnées de signes et symptômes systémiques sévères),

· exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façon appropriée),

· pneumonie aiguë communautaire,

· cystite,

· pyélonéphrite,

· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,

· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite,

· infections intra-abdominales,

· infections génitales de la femme.

Prophylaxie des infections post-opératoires chez l’adulte, impliquant :

· l’appareil digestif,

· la cavité pelvienne,

· la tête et le cou,

· le système biliaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel.

La dose d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte :

· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4),

· la sévérité et le foyer de l’infection,

· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous).

L’utilisation d’autres formulations d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA poudre pour solution injectable ou pour perfusion, fournit une dose quotidienne totale de 6 g d’amoxicilline et de 600 mg d’acide clavulanique lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation intraveineuse d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant la fréquence des prises d’amoxicilline/acide clavulanique.

Adultes et enfants ≥ 40 kg :

Doses recommandées pour le traitement des infections, comme indiqué à la rubrique 4.1 :

· 1 g/100 mg toutes les 8 à 12 heures ou

· 2 g/200 mg toutes les 12 heures.

En cas d’infection très grave, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 2 g/200 mg administré toutes les 8 heures.

En prophylaxie chirurgicale

Pour les interventions de durée inférieure à 1 heure, la dose recommandée est de 1 g/100 mg à 2 g/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie. Pour les interventions de durée supérieure à 1 heure, la dose recommandée est de 1 g/100 mg à 2 g/200 mg administrés à l’induction de l’anesthésie, pouvant aller jusqu’à 3 doses de 1 g/100 mg en 24 heures. Les signes cliniques d’infection au cours de l’intervention nécessiteront l’administration postopératoire d’un traitement curatif intraveineux ou oral.

Enfants < 40 kg

Doses recommandées :

· Enfants de 3 mois et plus : 50 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures

· Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 50 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.

Patients insuffisants rénaux

Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l’utilisation de présentations d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 10/1 n’est pas recommandée, car aucune adaptation posologique n’est disponible. Chez ces patients, les formulations d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 5/1 sont recommandées.

Patients insuffisants hépatiques

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d'administration

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA est destiné à une administration intraveineuse.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 minutes directement dans une veine ou en perfusion de 30 à 40 minutes. AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA n’est pas adapté à une administration intramusculaire.

Chez l’enfant de moins de 3 mois, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA doit être administré en perfusion uniquement.

Le traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA peut être débuté par une formulation intraveineuse et complété par une présentation orale appropriée, selon le patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par ex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame).

· Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l'association amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (dont des réactions anaphylactoïdes et des réactions indésirables cutanées graves) ont été observées chez des patients traités par pénicillines. Les réactions d'hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.8). La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un autre traitement adapté.

Le syndrome d'entérocolite induite par les médicaments (SEIM) a été rapporté principalement chez des enfants recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). Le SEIM est une réaction allergique dont le principal symptôme est un vomissement prolongé (1 à 4 heures après l’administration du médicament) en l'absence de symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Les autres symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, des diarrhées, une hypotension ou une leucocytose avec neutrophilie. Des cas sévères ont été rapportés incluant une évolution vers un choc.

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles.

Cette formulation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Aux doses recommandées maximales de 1 g/100 mg toutes les 8 heures, cette formulation peut ne pas convenir au traitement de S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Pour couvrir ce pathogène, une dose minimale de 2 g/200 mg toutes les 12 heures est nécessaire.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques.

L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA doit immédiatement être arrêté ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).

De très rares cas de cristallurie (incluant des lésions rénales aiguës) ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.

La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non- Aspergillus ont été signalées lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques.

Ce médicament contient 29,65 mg (1,3 mmol) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Ce médicament contient 8,24 mg (0,2 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou les patients suivant un régime hypokaliémiant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Méthotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité.

Probénécide

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique.

Mycophénolate mofétil

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire en l’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration de l’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’éventualité d’une sensibilisation doit être prise en compte. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin ne la considère nécessaire.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline/acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

· Très fréquent (³1/10)

· Fréquent (³1/100 à <1/10)

· Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)

· Rare (³1/10 000 à <1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles.

Des cristalluries liées à l’amoxicilline, conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale, ont été observées (voir rubrique 4.4).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées.

Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’intoxication

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l'équilibre hydro-électrolytique.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC: J01CR02.

Mécanisme d’action

L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires.

L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes.

L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont :

· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;

· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible.

L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Valeurs critiques

Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les résultats pharmacocinétiques d’études dans lesquelles l’association amoxicilline/acide clavulanique était administrée à des groupes de volontaires sains sous forme d’une perfusion intraveineuse de 2 g/200 mg sur 30 minutes, sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Perfusion intraveineuse sur 30 min
Dose administrée	Amoxicilline
	Dose	Conc sérique moyenne au pic (mg/ml)	T 1/2 (h)	ASC (h.mg/l)	Récupération urinaire (%, 0 à 6 h)
AMX/AC 2 g/200 mg	2 g	108 ± 21	-	119 ± 10,6	74,7
	Acide clavulanique
AMX/AC 2 g/200 mg	200 mg	13,9 ± 2,8	-	18,2 ± 3,0	51,4
AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique

Distribution

Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18% de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

Il a été démontré que l'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent tous deux la barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré.

Élimination

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux.

L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500 mg/100 mg ou une injection intraveineuse en bolus unique de 1 g/200 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration.

L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5).

Age

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Patients insuffisants rénaux

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

Patients insuffisants hépatiques

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue.

Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec l’association amoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.

Cette association est incompatible avec :

· le succinate d'hydrocortisone,

· le sang, le plasma,

· les solutions d'acides aminés,

· les hydrolysats de protéine,

· les émulsions lipidiques,

· le chlorhydrate de néosynéphrine,

· les solutions de mannitol (à concentrations diurétiques).

Ne pas utiliser comme solvant : les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de dextran. En cas de perfusion de solutés glucosés, clamper la perfusion préalablement à l'injection de ce médicament.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution: 2 ans.

Après reconstitution et/ou dilution: le produit est à utiliser immédiatement

La durée maximale entre la reconstitution et la fin d'administration intraveineuse est de 15 minutes et la durée maximale entre la dilution et la fin de la perfusion est de 60 minutes.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre incolore de type III) fermé par un bouchon (chlorobutyle) et système de fermeture en plastique et en aluminium (type flip off). Boîte de 1,10 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation des solutions pour injection intraveineuse

La poudre doit être mise en solution dans de l’eau pour préparations injectables ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA 500 mg/50 mg nourrissons et enfants, poudre pour solution injectable (I.V.) doit être dissous dans 10 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 10,5 ml de solution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA 500 mg/50 mg nourrissons et enfants, poudre pour solution injectable (I.V.) doit être administré dans les 15 min suivant la reconstitution.

Préparation des solutions pour perfusion intraveineuse

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA 500 mg/50 mg nourrissons et enfants, poudre pour solution injectable (I.V.) doit être reconstitué comme décrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 50 ml de liquide de perfusion en utilisant une petite poche ou une burette graduée.

Les flacons d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE PANPHARMA ne sont pas adaptés à une administration multidose.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 382 211 6 9: poudre en flacon (verre). Boite de 1.

· 34009 382 212 2 0: poudre en flacon (verre). Boite de 10.

· 34009 382 213 9 8: poudre en flacon (verre). Boite de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Retour en haut de la page