ANSM - Mis à jour le : 13/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VANCOMYCINE HIKMA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 500 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalent à 500 000 UI.

Une fois reconstituée avec 10 mL d'eau pour injection, la solution à diluer pour solution pour perfusion obtenue contient 50 mg/mL de vancomycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée homogène de couleur blanche à blanchâtre.

Le pH de la solution reconstituée varie entre 2,5 et 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Administration intraveineuse

Vancomycine est indiqué pour tous les groupes d’âges pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM).

· Infections des os et des articulations.

· Pneumonies communautaires (PC).

· Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

· Endocardites infectieuses.

Vancomycine est également indiqué dans tous les groupes d’âge en prophylaxie péri-opératoire antibactérienne chez les patients présentant un risque élevé de développer des endocardites bactériennes lors d’intervention chirurgicale majeure.

Il convient de prendre en compte les directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Si nécessaire, Vancomycine doit être administrée en association avec d’autres agents antibactériens.

Administration intraveineuse

La dose initiale est à adapter en fonction du poids total corporel. Il est attendu que les adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentrations sériques afin d’atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. La fonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieures et l’intervalle d’administration.

Patients âgés de 12 ans et plus :

La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 à 12 h (ne pas dépasser plus de 2 g par dose).

Chez les patients gravement malades, une dose de charge de 25 à 30 mg/kg de poids corporel peut être envisagée afin d’obtenir rapidement les concentrations plasmatiques résiduelles cibles de Vancomycine.

Nourrissons et enfants âgés entre 1 mois et moins de 12 ans :

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures (voir rubrique 4.4).

Nourrissons à terme (depuis la naissance jusqu’à 27 jours d’âge post-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu’à 27 jours après la date de naissance attendue) :

Pour déterminer le schéma d’administration des prématurés, l’avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devrait être requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez les nouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant : (voir rubrique 4.4)

APM : âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour des dernières règles et la naissance (âge gestationnel) auquel s’ajoute le temps passé après la naissance (âge post-natal)].

Prophylaxie antibiotique péri-opératoire contre l’endocardite bactérienne dans tous les groupes d’âges La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg/kg avant l’induction anesthésique. En fonction de la durée de l’intervention chirurgicale, une seconde dose de vancomycine peut être nécessaire.

Durée du traitement

Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-dessous. Dans tous les cas, la durée du traitement doit être adaptée au type et à la sévérité de l’infection et à la réponse clinique de l’individu.

* Continuer jusqu’à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, que le patient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébrile depuis 48 à 72 heures.

** Des traitements appropriés d’antibiothérapie suppressive par voie orale de plus longue durée doivent être envisagés pour les infections sur prothèses articulaires.

*** La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sont basées sur le type de valve et le type de bactérie.

Populations particulières

Patients âgés :

Des doses d'entretien plus faibles peuvent être requises en raison de la baisse de la fonction rénale liée à l'âge.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, il convient de considérer l’administration d’une dose initiale suivie d’une surveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que de recourir à un schéma d’administration planifié, en particulier chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficient d’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteurs variables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine.

Chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée, la dose initiale ne doit pas être diminuée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, il est préférable de prolonger l’intervalle d’administration plutôt que d’administrer des doses journalières plus faibles.

L’administration concomitante de médicaments qui pourraient réduire la clairance de la vancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doit être prise en considération (voir rubrique 4.4).

La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant, l’utilisation de membrane à haute perméabilité et d’un traitement continu de substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine et généralement demande une dose thérapeutique de replacement (habituellement après la séance d’hémodialyse en cas d’hémodialyse intermittente).

Adultes

Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule suivante :

Hommes : [poids (kg) x [140 – âge (ans)]] / [72 x créatinine plasmatique (mg/dl)].

Femmes : 0.85 x valeur calculée selon la formule ci-dessus.

La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kg pouvant être administrées toutes les 24 heures chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 20 et 49 mL/min. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en-dessous de 20 mL/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RTT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Selon le contexte clinique, il peut être approprié d’attendre les résultats des taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.

Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et en insuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à 30 mg/kg) ne soit pas diminuée.

Population pédiatrique

Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d’un an et plus, peuvent être basés sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule de Schwartz révisée :

eGFR (mL/min/1,73 m²) = (taille cm x 0,413) / créatinine plasmatique (mg/dl).

eGFR (mL/min/1,73 m²) = (taille cm x 36,2) / créatinine plasmatique (μmol/L).

Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'un expert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pas leur être appliquée.

Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatrique sont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes que pour les patients adultes.

* Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avant l'administration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle. Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultats des taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.

Insuffisance hépatique :

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients insuffisants hépatiques.

Grossesse

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

Patients obèses

Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptée individuellement selon le poids corporel total, comme chez les patients non-obèses.

Surveillance des concentrations sériques de vancomycine

La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug monitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et la réponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourrait être requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moins une fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chez les patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentration sérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement, immédiatement avant la dose suivante.

Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine devraient être généralement obtenus avant le début de la séance d'hémodialyse.

Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels de vancomycine soient de 10-20 mg/L, dépendant du site de l'infection et de la sensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15-20 mg/L sont généralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrir les pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥ 1 mg/L (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans la prédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée. L'approche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initiale individuelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultats du TDM (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Administration intraveineuse

La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée en perfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cette rubrique correspondent à ce type d'administration.

La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse lente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min (choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 mL par 500 mg ou au moins 200 mL par 1 000 mg) (voir rubrique 4.4).

Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 mL ou 1 000 mg/100 mL, malgré le risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrations plus élevées.

Pour des informations sur la préparation de la solution, voir la rubrique 6.6.

La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p. ex., chez les patients ayant une clairance de vancomycine instable.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatale peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactions d'hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avec d'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose, le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il est attendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objet périodiquement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests de la fonction rénale et hépatique.

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactions d'hypersensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issue fatale, peuvent survenir.

Spectre d'activité antibactérienne

La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à des bactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si le pathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a une forte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)t sensible(s) à la vancomycine.

L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectre d'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de la pertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.

Ototoxicité

L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8) a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ont reçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitement concomitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside. La vancomycine doit être également évitée chez les patients avec antécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par des acouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surdité puisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risque d'ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement et un contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésions auditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soient surveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ou séquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.

Réactions liées à la perfusion

L’administration rapide en bolus (p.ex. en quelques minutes) peut être associée à une hypotension importante (y compris avec un choc et rarement un arrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruption maculo-papuleuse ou érythémateuse (“syndrome de l’homme rouge” ou “syndrome du cou rouge”). La vancomycine doit être perfusée lentement sous forme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/mL), à une vitesse ne dépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afin d’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de la perfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptions érythémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en cas d’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Ces réactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusion sur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec un traitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactions sont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début du traitement par la vancomycine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas de réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCAR avec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doit à aucun moment être redémarré.

Réactions liées au site d’administration

Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et elles sont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme de solution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites de perfusion.

L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établie pour les voies d’administration intrathécale, intra-lombaire et intra-ventriculaire.

Néphrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque de développer des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence de concentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité est plus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitement prolongé.

Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en cas de traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération de l’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Affections oculaires

La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ou intravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie.

Des vasculites rétiniennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant une perte permanente de la vision, ont été observées dans des cas individuels à la suite de l'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycine pendant ou après une chirurgie de la cataracte.

Population pédiatrique

Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineuse dans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chez un nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées de vancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez les nouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leur immaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériques de vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent par conséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants. L’administration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a été associée à un érythème et des bouffées congestives de type histaminique chez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicaments néphrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p.ex. ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) ou l’amphotéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voir rubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est indiqué.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âge peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si la posologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2).

Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques

La dépression myocardique induite par les anesthésiques peut être majorée par la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Il convient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la fin de la perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voir rubrique 4.5).

Entérocolite pseudo-membraneuse

En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’une entérocolite pseudo-membraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit être prise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas être administrés.

Surinfection

L’utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la prolifération d’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivement surveillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations à prendre en compte

Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques et ototoxiques

L'administration concomitante ou séquentielle de vancomycine avec d'autres substances actives potentiellement neurotoxiques et/ou néphrotoxiques, telles que la gentamicine, l'amphotéricine B, la streptomycine, la néomycine, la kanamycine, l'amikacine, la tobramycine, la viomycine, la bacitracine, la polymyxine B, la colistine, le cisplatine, les diurétiques de l'anse, la pipéracilline/tazobactam et les AINS peut augmenter la néphrotoxicité et/ou l'ototoxicité de la vancomycine et requiert par conséquent une surveillance attentive du patient (voir rubrique 4.4)

Du fait de cette action synergique (par ex. avec la gentamicine), la dose maximale de vancomycine doit être limitée à 500 mg toutes les 8 heures.

Anesthésiques

L'administration concomitante de vancomycine et d'agents anesthésiques a été associée à des érythèmes, des rougeurs liées à la production d'histamine et des réactions anaphylactoïdes. Ces effets peuvent être minimisés si la vancomycine est administrée pendant 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Lorsqu'elles sont administrées pendant l'anesthésie, les doses doivent être diluées à 5 mg/mL ou moins et administrées lentement avec une surveillance cardiaque étroite. Les changements de position doivent être retardés jusqu'à la fin de la perfusion afin de permettre un ajustement postural.

Relaxants musculaires

Si la vancomycine est administrée pendant ou directement après une intervention chirurgicale, l'effet (blocage neuromusculaire) des relaxants musculaires (tels que la succinylcholine) utilisés de manière concomitante peut être renforcé et prolongé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'expérience concernant la sécurité de la vancomycine pendant la grossesse chez l'être humain est insuffisante. Les études toxicologiques sur la reproduction chez l'animal ne suggèrent aucun effet sur le développement de l'embryon ou du fœtus, ou sur le déroulement de la période de gestation (voir la rubrique 5.3).

Cependant, la vancomycine traverse le placenta et l'on ne peut pas exclure un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez l'embryon ou le nouveau-né. Par conséquent, la vancomycine ne doit être prescrite chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue et les concentrations sanguines doivent être surveillées attentivement afin de minimiser le risque de toxicité pour le fœtus. On a toutefois signalé que les patientes enceintes peuvent avoir besoin de doses de vancomycine nettement plus élevées pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques.

Dans une étude clinique contrôlée, les effets ototoxiques et néphrotoxiques potentiels du chlorhydrate de vancomycine sur les nourrissons ont été évalués lorsque le médicament a été administré à des femmes enceintes pour traiter des infections staphylococciques graves compliquant l'abus de médicaments par voie intraveineuse. Du chlorhydrate de vancomycine a été trouvé dans le sang du cordon ombilical. Aucune perte auditive neurosensorielle ou néphrotoxicité attribuable à la vancomycine n'a été observée. Un nouveau-né dont la mère avait reçu de la vancomycine au cours du troisième trimestre de grossesse a eu une perte d'audition conductive mais aucune relation de cause à effet n'a été établie. La vancomycine n'ayant été administrée qu'au cours des deuxième et troisième trimestres, on ne sait pas si elle est nocive pour le fœtus.

Allaitement

VANCOMYCINE HIKMA est excrété dans le lait maternel humain et doit par conséquent n'être utilisé durant la période d'allaitement que si les autres antibiotiques se sont révélés défaillants. VANCOMYCINE HIKMA doit être utilisé avec précaution chez les mères qui allaitent en raison des effets indésirables éventuels chez le nourrisson (perturbation de la flore intestinale accompagnée de diarrhées, colonisation par des champignons de type levure et éventuelle sensibilisation).

S'il est important de pouvoir donner ce médicament à la femme qui allaite, il convient d'envisager de décider l'arrêt de l'allaitement.

Comme la vancomycine est excrétée dans le lait maternel, son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Vancomycine Hikma n'a aucun d'effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, les réactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge ») en relation avec des perfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés en association avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant la convention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de système d’organes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.

Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Les réactions disparaissent à l’arrêt de l’administration, généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.

Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité, devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.

L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayant reçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitement avec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceux présentant une altération pré-existante de la fonction rénale ou de l'audition.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patients pédiatriques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chez les enfants, généralement en association avec d’autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Une toxicité due au surdosage a été rapportée.

Une dose de 500 mg par voie IV chez un enfant de 2 ans a entraîné une intoxication mortelle. L'administration d'un total de 56 g à un adulte sur une période de 10 jours a entraîné une insuffisance rénale. Dans le cas de certaines affections (par ex. une insuffisance rénale sévère), la concentration sérique peut être élevée et des effets oto- et néphrotoxiques peuvent apparaître.

Mesures à prendre en cas de surdosage

· Aucun antidote spécifique n’est connu.

· Il est nécessaire d’instaurer un traitement symptomatique pendant le maintien de la fonction rénale.

· La vancomycine est très faiblement éliminée du sang par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L’hémofiltration ou l’hémoperfusion par des résines de polysulfone ont été utilisées pour réduire les concentrations sériques de vancomycine. L'hémoperfusion avec la résine Amberlite XAD-4 a été rapportée comme étant d'un bénéfice limité.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens glycopeptidiques, code ATC : J01XA01

Mécanisme d’action

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec forte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de la paroi cellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes en division. De surcroît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellule bactérienne et la synthèse d'ARN.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration, avec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible comme principal paramètre prédictif d’efficacité. Sur base de données in vitro, de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD de l’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsque les CMI sont ≥ 1.0 mg/L, un schéma posologique se situant dans la fourchette supérieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15-20 mg/L) sont nécessaires (voir rubrique 4.2).

Mécanismes de résistance

La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez les entérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènes van qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays, une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez les entérocoques ; des souches multi-résistantes d’Enterococcus faecium sont particulièrement préoccupantes.

Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, où les modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité "intermédiaire", qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souches de Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilité diminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée ou la résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bien élucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sont nécessaires.

Il n'existe pas de résistance croisée entre la vancomycine et d'autres antibiotiques mais il existe des résistances croisées avec d'autres antibiotiques glycopeptidiques tels que la téicoplanine. Le développement secondaire d'une résistance en cours de traitement est rare.

Synergisme

La combinaison de vancomycine et d'un antibiotique de type aminoglycoside a un effet synergique contre de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, de streptocoques du groupe D non-entérocoques, d'entérocoques et de streptocoques du groupe Viridans. La combinaison de vancomycine et de céphalosporine a un effet synergique contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l'oxacilline, et la combinaison de vancomycine et de rifampicine a un effet synergique contre Staphylococcus epidermidis et un effet synergique partiel contre certaines souches de Staphylococcus aureus.

Étant donné que la vancomycine combinée à la céphalosporine peut aussi avoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et, combinée à la rifampicine, contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il est utile de faire un test préalable de synergisme.

Des spécimens de cultures bactériennes doivent être obtenus afin d'isoler et d'identifier les organismes en cause et afin de déterminer leur sensibilité à la vancomycine.

Concentrations critiques

La vancomycine est active contre de bactéries à Gram positif, tels que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatifs sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’'information sur la résistance locale, notamment pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. Cette information donne une orientation sur la probabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par le Comité européen d'évaluation de la sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) sont comme suit :

¹S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindre réponse clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement d’infections systémiques.

Chez les patients à fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont d’environ de 50-60 mg/L, 20-25 mg/L et 5-10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus après plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une dose unique.

Distribution

Le volume de distribution est environ de 60 L/1.73 m² de surface corporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à 100 mg/L, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 30-55%, mesurée par ultrafiltration.

La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuée dans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules de petites quantités de vancomycine traversent la barrière hémato-encéphalique

Biotransformation

Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtration glomérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiquement active (approx. 75-90% dans les 24 heures).

Elimination

La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients présentant une fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez les enfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et la clairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures, approximativement 80% d’une dose administrée de vancomycine est excrétée dans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retarde l’élimination de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, la surveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant le traitement.

L’excrétion biliaire est peu significative (moine de 5% d’une dose).

Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyse ou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de la vancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont été rapportés.

Linéarité/non-linéarité

La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manière proportionnelle avec l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques obtenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à celles qui sont atteintes après administration d’une dose unique.

Caractéristiques dans des populations particulières

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients présentant une défaillance de la fonction rénale, la demi-vie d’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairance corporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la dose optimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dans la rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique.

Femmes enceintes

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

Patients avec excès pondéral

La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patients présentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans la liaison aux protéines plasmatiques.

Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexe masculin (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilité inter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à terme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume de distribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire aux valeurs chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et 1,4 mL/kg/min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue que chez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez le nouveau-né.

Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varie entre 0,26-1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre 0,33-1,87 mL/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les données limitées sur les effets mutagènes indiquent un résultat négatif et il n'existe pas d'études à long terme chez l'animal concernant le potentiel cancérigène. Dans les études de tératogénicité sur le rat et le lapin, l'administration de doses à peu près équivalentes à la dose utilisée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m²), aucun effet tératogène direct ou indirect n'a été observé.

Il n'existe pas d'études sur l'animal concernant l'utilisation de la vancomycine pendant la période périnatale/postnatale et ses effets sur la fécondité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Le pH de la vancomycine est faible et peut provoquer une instabilité chimique ou physique lors du mélange avec d'autres substances. Chaque solution parentérale doit donc être vérifiée visuellement avant utilisation pour détecter toute éventuelle précipitation ou décoloration.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Traitement combiné

En cas de traitement combiné par vancomycine et d'autres antibiotiques/agents chimio-thérapeutiques, les préparations doivent être administrées séparément.

Il a été montré que les mélanges de solutions de vancomycine et d'antibiotiques bêta-lactame sont physiquement incompatibles. La probabilité d'une précipitation augmente lorsque la concentration de vancomycine est élevée. Il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse de manière adéquate entre administrations de ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/mL, voire moins.

6.3. Durée de conservation  

Poudre :

2 ans

Solution reconstituée :

Elle doit être utilisée immédiatement après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables.

Solution diluée :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour 48 heures à 2ºC-8ºC et 25ºC avec une injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) et une injection de glucose 50 mg/mL (5%).

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution ne prévienne de tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Poudre avant l'ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A Conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Produit reconstitué à diluer et produit dilué :

Concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre incolore de type I de 10 mL, avec bouchon en caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule détachable en plastique pour faciliter l'ouverture.

Présentations :

Poudre dans des flacons en verre de 10 mL, boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le produit doit être reconstitué et la solution à diluer obtenue doit être diluée immédiatement avant l'utilisation.

Préparation de la solution reconstituée à diluer

Dissoudre VANCOMYCINE HIKMA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion dans 10 mL d'eau stérile pour injection.

Un mL de solution pour perfusion contient 50 mg de vancomycine.

Aspect de la solution reconstituée à diluer

Après reconstitution, la solution est limpide et incolore à légèrement jaune brunâtre sans particules visibles.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Préparation de la solution diluée finale pour perfusion

Les solutions reconstituées contenant 50 mg/mL de vancomycine doivent être diluées.

Les diluants appropriés sont :

Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) injectable.

Glucose 50 mg/mL (5%) injectable.

Perfusion intermittente :

La solution reconstituée contenant 500 mg de vancomycine (50 mg/mL) doit être diluée avec au moins 100 mL de diluant (jusqu'à 5 mg/mL).

La concentration de vancomycine dans la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 5 mg/mL.

La dose requise doit être administrée lentement par voie intraveineuse à une vitesse ne dépassant pas 10 mg/minute, pendant au moins 60 minutes, voire plus longtemps.

Perfusion continue :

Une perfusion continue doit être mise en place lorsqu’une perfusion intermittente n'est pas possible. Diluer 1 000 à 2 000 mg de vancomycine dissoute dans un volume suffisant de diluant approprié indiqué ci-dessus et administrer par goutte-à-goutte de manière à ce que le patient reçoive la dose journalière prescrite par 24 heures.

Aspect de la solution diluée

Après dilution, la solution est limpide et ne doit pas comporter de particules étrangères.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

Avant administration, la solution reconstituée et la solution diluée doivent être inspectées visuellement pour détecter toute présence de matière particulaire ou de décoloration. Seules les solutions limpides, incolores et sans matières particulaires doivent être utilisées.

Élimination

Les flacons sont à usage unique. Les médicaments non utilisés doivent être éliminés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A

ESTRADA DO RIO DA MO, N°8

8A E 8B FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 585 366 4 9 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 585 367 0 0 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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