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PENTAMIDINE TILLOMED 300 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion ou pour inhalation par nébuliseur - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 17/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PENTAMIDINE TILLOMED 300 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion ou pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Diiséthionate de pentamidine............................................................................................... 300 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable/pour perfusion ou pour inhalation par nébuliseur

Poudre/Pain lyophilisé blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

PENTAMIDINE TILLOMED est indiqué chez les adultes et les enfants pour:

· La prophylaxie et le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (anciennement appelé Pneumocystis carinii).

· Le traitement de la leishmaniose viscérale et cutanée.

· Le traitement des premiers stades de trypanosomose humaine africaine due à Trypanosoma brucei gambiense.

Les recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des médicaments antiparasitaires doivent être prises en compte.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Les recommandations de posologie suivantes s’appliquent aux adultes, aux adolescents, aux enfants et aux nourrissons:

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (anciennement appelé Pneumocystis carinii)

Prophylaxie

La pentamidine par voie inhalée est recommandée dans la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (voir ci-dessous « Mode d’administration »).

La posologie adulte est de 150 mg de diiséthionate de pentamidine inhalés toutes les deux semaines ou une dose de 300 mg une fois par mois.

Traitement

Dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la perfusion intraveineuse du médicament est recommandée (voir ci-dessous « Mode d’administration »).

La posologie est de 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel une fois par jour, administrés de préférence par perfusion intraveineuse lente pendant 60 minutes. Une durée de traitement de 14 jours est généralement suffisante. Dans certains cas graves, il peut être nécessaire de prolonger le traitement, sans dépasser 21 jours au total.

Leishmaniose

Viscérale: La posologie est de 3 à 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel, administrés le plus facilement par injection intramusculaire un jour sur deux, sans dépasser 10 injections. Il est toutefois possible d’administrer un deuxième cycle de traitement si nécessaire.

Cutanée: La posologie est de 3 à 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel un jour sur deux pour 3 à 4 doses, administrés par injection intramusculaire ou perfusion intraveineuse.

Trypanosomose humaine africaine

La posologie est de 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel une fois par jour ou un jour sur deux. La pentamidine est injectée par voie intramusculaire ou perfusée par voie intraveineuse pour 7 à 10 injections maximum au total (voir aussi « Mode d’administration »).

Populations particulières de patients

Insuffisance rénale:

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min), un ajustement de la posologie est nécessaire:

· En cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii potentiellement mortelle, la posologie est de 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel une fois par jour pendant 7 à 10 jours. Ensuite, la dose doit être administrée tous les deux jours jusqu’à un total d’au moins 14 doses.

· Dans les cas moins graves de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la posologie est de 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel tous les 2 jours.

· En cas de trypanosomose et de leishmaniose, l’intervalle entre les doses ne doit pas être inférieur à 48 heures.

Dans les cas d’insuffisance rénale légère, un intervalle d’au moins 36 heures entre les doses doit être respecté.

Insuffisance hépatique:

Il n’existe pas de recommandation posologique spécifique. Chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée, les bénéfices de la poursuite du traitement doivent être supérieurs au risque potentiel.

Population âgée:

Il n’existe pas de recommandation posologique spécifique

Population pédiatrique :

Les recommandations posologiques ci-dessus s’appliquent aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.

Mode d’administration

Administration par voie intramusculaire, intraveineuse ou inhalée.

Selon l’indication, le médicament doit être injecté par voie intramusculaire après préparation appropriée, perfusé par voie intraveineuse ou inhalé par voie orale (les masques nasaux ne conviennent pas).

La perfusion/injection doit être effectuée avec précaution et le patient doit être en position allongée (voir aussi rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Remarques concernant l’inhalation :

La taille de particule idéale pour le dépôt alvéolaire est comprise entre 1 et 5 microns.

La solution préparée extemporanément doit être administrée par inhalation à l’aide d’un nébuliseur adapté, tel que le Respirgard II (marque commerciale de Marquest Medical Products Inc.), l’Acorn system 22 modifié (marque commerciale de Medic-Aid) ou tout autre dispositif équivalent avec un compresseur ou de l’oxygène comprimé à un débit de 6 à 10 litres/minute.

Le nébuliseur doit être utilisé dans une pièce vide, bien ventilée. Seuls les membres du personnel portant des vêtements de protection (masque, lunettes, gants) peuvent se trouver dans la pièce lorsque les nébuliseurs sont utilisés.

a) Ce médicament doit être reconstitué sous une hotte de laboratoire.

b) Un système unidirectionnel bien adapté doit être utilisé pour permettre au nébuliseur de stocker le médicament en aérosol pendant l’expiration et de diffuser la pentamidine expirée dans un réservoir. Un filtre doit être monté sur la conduite expiratoire pour réduire la pollution atmosphérique. Il est recommandé d’utiliser un tube expiratoire adapté qui s’évacue directement à travers une fenêtre vers l’atmosphère extérieure. Évitez toute exposition des passants aux gaz expirés.

c) Toutes les personnes situées à proximité, y compris le personnel médical, les femmes en âge de procréer, les femmes enceintes, les enfants et les personnes ayant des antécédents d’asthme, ne doivent pas être exposées à la pentamidine atmosphérique résultant de l’utilisation du nébuliseur.

Équivalence de posologie : 4 mg d’iséthionate de pentamidine contiennent 2,3 mg de pentamidine base ; 1 mg de pentamidine base équivaut à 1,74 mg d’iséthionate de pentamidine.

Valeur de déplacement : 300 mg d’iséthionate de pentamidine déplacent environ 0,15 ml d’eau.

Un bronchodilatateur doit être utilisé en aérosol-doseur 5 à 10 minutes avant le traitement par inhalation. Des bronchospasmes ont été rapportés après l’utilisation d’un nébuliseur (voir rubrique 4.8). Ils ont été particulièrement observés chez les patients ayant des antécédents de tabagisme ou d’asthme. L’utilisation préalable de bronchodilatateurs permet de maîtriser cet effet indésirable.

Comme les agents pathogènes de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii se trouvent dans les alvéoles pulmonaires, il est important que les particules de pentamidine nébulisées les atteignent. Cela est possible uniquement si la taille des particules est comprise entre 1 et 5 microns. Par conséquent, seuls les nébuliseurs appropriés peuvent être utilisés pour le traitement par voie inhalée avec pentamidine.

Seules des solutions transparentes, pratiquement exemptes de particules, doivent être utilisées.

Afin de minimiser la contamination de l’air intérieur lorsque la pentamidine est utilisée en aérosol, les salles fonctionnelles correspondantes doivent être souvent et longuement aérées et les systèmes d’inhalation doivent être désactivés pendant les pauses.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Comme l’injection de pentamidine peut être suivie d’une chute grave et soudaine de la tension artérielle, le patient doit être allongé lors de l’administration du médicament. La tension artérielle doit être constamment surveillée pendant et après la perfusion/injection.

La pentamidine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension, hypotension, hyperglycémie, hypoglycémie, hypocalcémie, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie et d’insuffisance rénale ou hépatique. Chez ces patients, une surveillance particulièrement étroite des analyses médicales correspondantes est indiquée.

Certains cas mortels d’hypotension sévère, d’hypoglycémie, de pancréatite aiguë et d’arythmies cardiaques ont été rapportés avec le traitement par pentamidine après administration intraveineuse et intramusculaire. La tension artérielle du patient en position de décubitus dorsal doit être contrôlée avant l’administration. La tension artérielle doit être surveillée pendant l’administration de la pentamidine et régulièrement jusqu’à la fin du traitement.

Le traitement par inhalation doit également être administré avec précaution et sous surveillance médicale. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition des symptômes d’un effet indésirable grave.

Des bronchospasmes ont été rapportés en cas d’inhalation avec un nébuliseur (voir rubrique 4.8), surtout chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou chez les fumeurs. L’administration préalable d’un bronchodilatateur par voie inhalée réduit la toux et le bronchospasme et améliore le dépôt de l’aérosol.

Le diiséthionate de pentamidine peut allonger l’intervalle QT. Des arythmies cardiaques, telles que les torsades de pointes, signes d’un allongement de l’intervalle QT, ont été signalées occasionnellement pendant le traitement par diiséthionate de pentamidine. Le diiséthionate de pentamidine doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de développer des arythmies cardiaques, un syndrome du QT long, une maladie cardiaque (p. ex. coronaropathie, insuffisance cardiaque) et des arythmies ventriculaires connues, avec bradycardie (<50 bpm) ou pendant l’administration concomitante de diiséthionate de pentamidine et d’agents qui allongent l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), et chez les patients présentant une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non traitée. La surveillance de l’intervalle QTc est obligatoire chez les patients souffrant d’une maladie cardiaque connue ou suspectée ou prenant simultanément des médicaments qui prolongent l’intervalle QT.

Des précautions particulières doivent être prises lorsque l’intervalle QTc dépasse 500 ms pendant le traitement. La surveillance permanente de la fonction cardiaque doit être envisagée dans ce cas. Si l’intervalle QTc dépasse 550 ms, un autre traitement doit être envisagé.

Autres précautions

Les examens suivants doivent être effectués régulièrement :

· Azotémie et créatininémie tous les jours pendant toute la durée du traitement.

· Numération sanguine complète chaque jour de traitement.

· Glycémie à jeun chaque jour du traitement et à intervalles réguliers après la fin du traitement. Dans plusieurs cas, l’hyperglycémie et le diabète sucré sont apparus plusieurs mois après la fin du traitement.

· Bilans hépatiques, en particulier bilirubine, phosphatase alcaline, aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT). Pour déterminer les valeurs de base et en cas de changements mineurs, un test hebdomadaire est suffisant. Si les valeurs avant ou pendant le traitement sont élevées, les tests doivent également être effectués une fois par semaine, sauf si le patient reçoit d’autres préparations hépatotoxiques, auquel cas une vérification est nécessaire tous les 3 à 5 jours.

· Calcémie une fois par semaine, magnésémie deux fois par semaine.

· Analyse d’urine et ionogramme sanguin quotidiens pendant la période de traitement.

· Électrocardiogrammes à intervalles réguliers.

Les bénéfices du traitement par inhalation de pentamidine chez les patients à haut risque de pneumothorax doivent être évalués par rapport aux conséquences cliniques de cette manifestation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L’utilisation concomitante de didésoxyinosine est associée à un risque accru de pancréatite.

L’administration conjointe de foscarnet peut causer une insuffisance rénale et une hypocalcémie sévère.

Le traitement systémique par pentamidine et amphotéricine B est associé à une insuffisance rénale sévère. Aucune interaction néphrotoxique n’a été décrite avec le traitement par inhalation de pentamidine.

L’administration simultanée de préparations qui prolongent l’intervalle QT, comme la phénothiazine, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine, l’astémizole, l’érythromycine, l’halofantrine par voie intraveineuse et les quinolones (voir aussi rubrique 4.4), doit être réalisée avec précaution.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données disponibles à ce jour concernant l’utilisation de la pentamidine chez les femmes enceintes sont rares ou inexistantes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Une fausse couche a été rapportée après inhalation de pentamidine en prophylaxie au cours du premier trimestre de grossesse. PENTAMIDINE TILLOMED ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme enceinte l’exige.

Allaitement

On ne sait pas si la pentamidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par pentamidine.

Fertilité

Aucune donnée clinique ou animale n’est disponible sur les effets de la pentamidine sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n’existe pas de rapports montrant l’incapacité à conduire et utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables éventuels (p. ex. vertiges, syncope et autres), la prudence est recommandée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La fréquence des effets indésirables est classée en fonction des catégories suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Réactions indésirables en administration parentérale

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie, potentiellement mortelles

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réactions d’hypersensibilité, incluant réaction anaphylactique, angioœdème et choc anaphylactique, potentiellement mortelles

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Azotémie

Fréquent

Hypoglycémie, hyperglycémie, diabète sucré (également chronique), hypomagnésémie, hyperkaliémie et hypocalcémie, potentiellement mortelles

Affections du système nerveux

Fréquent

Syncope et vertiges

Indéterminée

Paresthésie des extrémités, hypoesthésie (hypoesthésie périorale, hypoesthésie faciale). Ces signes sont apparus pendant la perfusion i.v. ou peu après et ont disparu à l’arrêt ou à la fin de la perfusion

Affections cardiaques

Rare

Allongement de l’intervalle QT, arythmie, potentiellement mortel

Indéterminée

Torsades de pointes, bradycardie

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension ou hypotension, potentiellement mortelle, collapsus circulatoire, bouffée congestive

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, troubles du goût

Rare

Pancréatite, potentiellement mortelle

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Changements hépatiques, bilans hépatiques anormaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rashs

Indéterminée

Syndrome de Stevens-Johnson

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Insuffisance rénale aiguë, potentiellement mortelle; hématurie macroscopique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Réactions locales: par ordre de gravité, gonflement, inflammation et douleur, induration, formation d’abcès et nécrose musculaire

Indéterminée

Rhabdomyolyse après administration intramusculaire

Réactions indésirables au traitement par inhalation

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet indésirable

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réactions d’hypersensibilité, incluant réaction anaphylactique, angioœdème et choc anaphylactique, potentiellement mortelles

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminée

Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Indéterminée

Vertiges

Affections oculaires

Indéterminée

Conjonctivite (après contact accidentel de l’aérosol avec les yeux)

Affections cardiaques

Indéterminée

Bradycardie

Affections vasculaires

Indéterminée

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Réactions locales avec divers degrés de gravité: toux, dyspnée, sibilances, bronchospasme, surtout chez les fumeurs ou les asthmatiques, pouvant généralement être évitées par l’administration préalable d’un bronchodilatateur

Rare

Pneumopathie à éosinophiles

Indéterminée

Pneumothorax (après antécédent de PPC), hémoptysie

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Dysgueusie, nausée

Indéterminée

Salivation, brûlure rétrosternale, vomissements, pancréatite aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée

Rashs, rashs maculopapuleux et urticariens

Affections du rein et des voies urinaires

Indéterminée

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Indéterminée

Fièvre, perte d’appétit, fatigue

Remarque :

Étant donné que les réactions indésirables graves occasionnelles potentiellement mortelles (voir ci-dessus) ne peuvent être exclues avec le traitement de pentamidine par inhalation, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes de développement de réactions indésirables graves.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des arythmies cardiaques, y compris des torsades de pointes, ont été rapportées après un surdosage avec le diiséthionate de pentamidine.

Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antileishmaniens et trypanocides, autres antileishmaniens et trypanocides, code ATC : P01CX01.

Mécanisme d’action

La pentamidine antiprotozoaire est une diamidine aromatique qui exerce ses effets par des interactions avec l’ADN, en interférant avec le métabolisme de l’acide folique et en inhibant la synthèse des protéines et de l’ARN.

Mécanisme de résistance

La résistance à la pentamidine des espèces de Leishmania est multifactorielle, médiée par plusieurs pompes moléculaires dépendantes de l’énergie qui modifient le transport de la pentamidine à l’intérieur et hors du parasite. La modification de trois protéines de transport différentes responsables du transport de la pentamidine peut entraîner une résistance, notamment le transporteur ABC (transporteur à cassette liant l'ATP), la protéine de résistance à la pentamidine 1 (PRP1) et un homologue de la glycoprotéine P qui provoque l’efflux de la pentamidine du parasite. Les amastigotes L. infantum sensibles à la pentamidine peuvent devenir résistants à la pentamidine s’ils sont transfectés par des gènes PRP1. Le vérapamil, un antagoniste calcique (à des concentrations thérapeutiques), peut inverser l’effet du gène PRP1 et restaurer in vitro la sensibilité à la pentamidine. Chez T. brucei gambiense, les mutations d’un gène d’aquaporine (aquaglycéroporine TbAQP2) ont été identifiées et confèrent une résistance croisée aux médicaments à base de pentamidine et de mélaminophényl arsenical (mélarsoprol/cymélarsan). La pentamidine se lie à l’aquaglycéroporine de type sauvage en concentrations nanomolaires et inactive l’activité des canaux protéiques (les porines) qui aide à maintenir l’équilibre osmotique et le flux bidirectionnel de solutés. Les mutations inhibent la liaison de la pentamidine à cette protéine de canal.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après perfusion intraveineuse de 4 mg de diiséthionate de pentamidine par kilogramme de poids corporel sur 2 heures, les pics plasmatiques sont atteints avec environ 0,5 µg/ml ; après injection intramusculaire de la même dose, le pic plasmatique est d’environ 0,2 µg/ml.

Période

administration intraveineuse (ng/ml)*

administration intramusculaire (ng/ml)*

20 min/15 min

277 ± 184

96,2 ± 94,1

40 min/30 min

330 ± 153

199 ± 59,0

1 heure

404 ± 251

170 ± 51,2

2 heures

484 ± 474

92,5 ± 25,1

4 heures

33,7 ± 20,8

40,1 ± 7,1

8 heures

19,3 ± 16,9

22,9 ± 8,0

12 heures

9,6 ± 8,2

13,9 ± 5,5

24 heures

2,9 ± 1,4

6,6 ± 3,5

* La moyenne et l’écart-type sont indiqués.

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont également été déterminés :

Paramètre

administration intraveineuse*

administration intramusculaire*

Clairance plasmatique (l/h)

248 ± 91

305 ± 81

Demi-vie d’élimination (h)

6,4 ± 1,3

9,4 ± 2,0

Volume apparent de distribution (l)

140 ± 93

924 ± 404

Volume apparent de distribution

à l’état d’équilibre (l)

821 ± 535

2 724 ± 1 066

Élimination rénale de la substance inchangée en 24 heures (%)

2,5

4,1

Clairance rénale (l/h)

6,2 ± 3,6

15,4 ± 14,9

* La moyenne et l’écart-type sont indiqués.

Lors de l’administration par inhalation avec un nébuliseur, les études cinétiques chez l’être humain ont révélé des différences significatives par rapport à l’administration parentérale. L’administration de l’aérosol a entraîné une multiplication par 10 du surnageant du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) et une multiplication par 80 des concentrations de sédiments LBA par rapport aux constatations avec les doses intraveineuses équivalentes.

Les données limitées suggèrent que la demi-vie de la pentamidine dans le liquide LBA est supérieure à 10 à 14 jours. Les pics plasmatiques après le traitement par inhalation correspondaient à environ 10 % de ceux observés avec des doses intramusculaires équivalentes et de moins de 5 % de ceux observés après une administration intraveineuse. Ces données suggèrent que les effets systémiques par voie inhalée sont moins probables.

Les effets à long terme de la pentamidine en aérosol sur le parenchyme pulmonaire ne sont pas connus. Toutefois, le volume pulmonaire et la diffusion capillaire alvéolaire n’ont pas été affectés par des doses élevées de pentamidine administrées par inhalation aux patients atteints du sida.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans divers essais toxicologiques, les symptômes de toxicité du type hypotension et dépression du SNC ont été observés chez toutes les espèces. L’hypotension a été plus prononcée lors de l’injection d’un bolus intraveineux. Quand la durée d’application est plus longue, une adaptation se produit. Les symptômes deviennent moins graves au fur et à mesure de l’administration et se produisent moins fréquemment.

Les effets néphrotoxiques ont été principalement observés dans des études de toxicité chez les chiens et les rats, mais aucun effet sur la structure morphologique et le poids des reins n’a été constaté.

Les études sur le rat ont également montré des lésions du foie. Là encore, la morphologie du foie n’a pas changé ; son poids a augmenté, de même que chez le chien. Après 3 semaines de rétablissement, les paramètres hépatiques pathologiques des rats sont revenus à la normale.

La tolérance locale de ces deux espèces a été très faible. Cependant, dans le cas des lapins, aucun signe de réactions locales importantes n’a été observé durant l’administration intraveineuse et intra-artérielle.

Les études de tératologie chez le lapin ont révélé une faible toxicité fœtale, pouvant s’expliquer en partie par l’effet toxique maternel.

Aucune étude n’a été menée sur l’embryotoxicité chez une deuxième espèce animale, ni sur la fertilité chez l’animal et le préjudice potentiel en cas d’utilisation pendant la période de gestation et l’allaitement.

Aucune donnée sur la sécurité d’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement n’est disponible pour l’être humain. On ne sait pas si la substance active passe dans le lait maternel.

Le diiséthionate de pentamidine peut en principe interagir avec l’ADN. Toutefois, la substance n’a eu aucun effet remarquable dans plusieurs tests de mutagénicité in vitro et in vivo.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Aucun.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

Après première ouverture :

Ce médicament doit être utilisé immédiatement.

Après reconstitution/dilution :

La stabilité physicochimique en cours d’utilisation de la solution diluée dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 20 et 25 °C.

Du point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit avant et pendant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre transparent de 20 ml de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc gris foncé de 20 mm et scellé par une capsule amovible de type flip-off.

Présentations : 1 et 5 flacons

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Préparation de la solution injectable/pour perfusion et de la solution pour inhalation par nébuliseur

La poudre doit être reconstituée sous une hotte de laboratoire. Pour la reconstitution, ajoutez 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables en conditions aseptiques. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 60 mg de diiséthionate de pentamidine.

La solution injectable/pour perfusion doit être inspectée afin de déceler les éventuelles particules et tout changement de coloration avant l’administration. Après reconstitution, le médicament est une solution transparente, incolore, sans particules visibles. Le flacon doit être éliminé en cas de présence de particules visibles.

Pour la perfusion intraveineuse, le volume requis de diiséthionate de pentamidine, sans dépasser 5 ml (300 mg), doit être extrait et transféré dans la poche intraveineuse contenant 50 à 200 ml de solution injectable à 50 mg/ml (5 %) de glucose ou une solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium. La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement le flacon. N’utilisez pas d’autres solutions pour perfusion.

Ce médicament est à usage unique. Jetez toute solution restante inutilisée dans le flacon.

Pour l’inhalation, si nécessaire, la dose requise peut être diluée davantage avec de l’eau pour préparations injectables avant l’administration avec le nébuliseur.

Instructions d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRASSE 5/5A

12529 SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 302 553 4 6 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 553 5 3 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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