Résumé des caractéristiques du produit - IVERMECTINE EG LABO 3 mg, comprimé

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	IVERMECTINE EG LABO 3 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 01/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IVERMECTINE EG LABO 3 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ivermectine.............................................................................................................................. 3 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés sont blancs, plats, à bords biseautés et de forme ronde, d'un diamètre de 5,5 mm et d'une épaisseur de 1,96 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale.

· Traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les patients atteints de filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti.

· Traitement de la gale sarcoptique humaine. Le traitement est justifié lorsque le diagnostic de gale a été établi cliniquement et/ou par un examen parasitologique. Sans diagnostic formel, le traitement n’est pas justifié en cas de prurit.

Les directives officielles doivent être prises en compte. Les directives officielles comprennent généralement les directives de l’OMS et des autorités de santé publique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement de la strongyloïdose gastro-intestinale

La posologie recommandée est d’une dose orale unique de 200 µg d’ivermectine par kg de poids corporel.

A titre indicatif, la dose, déterminée en fonction du poids du patient, est la suivante :

POIDS CORPOREL (kg)	DOSE (nombre de comprimés de 3 mg)
15 à 24	1
25 à 35	2
36 à 50	3
51 à 65	4
66 à 79	5
≥ 80	6

Traitement de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti :

La posologie recommandée pour les campagnes de traitement de masse de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti est d’une dose orale unique tous les 6 mois conçue pour délivrer environ 150 à 200 µg/kg de poids corporel.

Dans les zones d'endémie où le traitement ne peut être administré qu'une fois tous les 12 mois, la posologie recommandée est de 300 à 400 µg/kg de poids corporel pour maintenir une suppression suffisante de la microfilarémie chez les patients traités.

A titre indicatif, la dose, déterminée en fonction du poids du patient, est la suivante :

POIDS CORPOREL (kg)	DOSE administrée tous les 6 mois (nombre de comprimés de 3 mg)	DOSE administrée tous les 12 mois (nombre de comprimés de 3 mg)
15 à 25	1	2
26 à 44	2	4
45 à 64	3	6
65 à 84	4	8

Alternativement, et si l’on ne dispose pas d’un pèse-personne, la dose d’ivermectine, pour une administration dans les campagnes de chimiothérapie de masse, peut être déterminée par la taille du patient, comme suit :

TAILLE (cm)	DOSE administrée tous les 6 mois (nombre de comprimés de 3 mg)	DOSE administrée tous les 12 mois (nombre de comprimés de 3 mg)
90 à 119	1	2
120 à 140	2	4
141 à 158	3	6
> 158	4	8

Traitement de la gale sarcoptique humaine

La posologie recommandée est d’une dose orale unique de 200 µg d’ivermectine par kg de poids corporel.

Gale commune :

La guérison ne sera considérée comme définitive que 4 semaines après le traitement. La persistance d’un prurit ou de lésions de grattage ne justifie pas un deuxième traitement avant cette date.

L’administration d’une deuxième dose 2 semaines après la dose initiale ne doit être envisagée que :

a) si de nouvelles lésions spécifiques apparaissent,

b) si l’examen parasitologique est positif à cette date.

Gale profuse et gale croûteuse :

Dans ces formes avec de très nombreux parasites, une deuxième dose d’ivermectine et/ou l’association à un traitement topique peuvent être nécessaires dans les 8 à 15 jours pour obtenir la guérison.

Note à l’attention des patients traités pour la gale

Les personnes contact, en particulier les membres de la famille et les partenaires, doivent subir un examen médical dès que possible et, si nécessaire, recevoir rapidement un traitement anti-gale.

Les mesures d'hygiène visant à prévenir la réinfection doivent être prises en compte (par exemple, garder les ongles courts et propres) et les recommandations officielles concernant le nettoyage des vêtements et de la literie doivent être scrupuleusement respectées.

Population pédiatrique

Quelle que soit l’indication, la sécurité n'a pas été établie chez les patients pédiatriques dont le poids corporel était inférieur à 15 kg.

Patients âgés

Les études cliniques portant sur l'ivermectine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse était différente de celle des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences en termes de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la prudence est de mise lors du traitement d'un patient âgé, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.

Mode d’administration

Voie orale.

Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, les comprimés seront écrasés avant d'être avalés.

Le traitement consiste en une dose orale unique administrée à jeun avec de l'eau.

La dose peut être prise à n'importe quel moment de la journée, mais aucune nourriture ne doit être prise dans les deux heures précédant ou suivant l'administration, l'influence des aliments sur l'absorption n’étant pas connue.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant engager le pronostic vital ou être d’issue fatale ont été rapportées en lien avec le traitement par ivermectine (voir rubrique 4.8).

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter d’éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, l'ivermectine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée sévère telle qu’un SSJ ou une NET lors de l'utilisation de l'ivermectine, le traitement par ivermectine ne doit en aucun cas être repris.

Mises en garde spéciales

L'efficacité et le schéma posologique de l'ivermectine chez les patients immunodéprimés traités pour une strongyloïdose intestinale n'ont pas été établis par des études cliniques appropriées. Des cas rapportés évoquent la persistance de l'infestation après une dose unique d'ivermectine, notamment chez ce type de patients.

L'ivermectine ne constitue pas un traitement prophylactique de l’infection par les filaires ou les anguillules ; aucune donnée ne démontre l'efficacité de l'ivermectine pour tuer ou prévenir la maturation des larves infestantes chez l’être humain.

Aucune activité macrofilaricide de l’ivermectine n’a été mise en évidence sur les formes adultes d’une quelconque espèce de filaires.

Aucun effet bénéfique de l'administration de l'ivermectine sur le syndrome d'éosinophilie pulmonaire tropicale ou sur les lymphadénites ou lymphangites observées lors de l’infection par des filaires n’a été mis en évidence.

L'intensité et la sévérité des effets indésirables après administration d'ivermectine semblent corrélées à la charge en microfilaires avant traitement, en particulier dans le sang. En cas de co-infestation par Loa loa, la charge en microfilaires, en particulier dans le sang, est le plus souvent élevée, ce qui prédispose les patients traités à une augmentation du risque de survenue d’effets indésirables graves.

Des troubles neurologiques centraux (encéphalopathies) ont rarement été rapportés chez des patients traités par ivermectine et porteurs d’une forte microfilarémie à Loa loa. Par conséquent, dans les zones d’endémie à Loa loa, des mesures particulières devront être adoptées avant le traitement par ivermectine (voir rubrique 4.8).

Des cas de neurotoxicité, tels que la perte de connaissance et le coma, ont été rapportés lors de l’utilisation de l’ivermectine chez des patients non infectés par Loa loa. Ces réactions ont généralement disparu avec des soins de soutien et l'arrêt de l’ivermectine (voir rubriques 4.8 et 4.9). Des données limitées indiquent que le risque d'effets neurotoxiques peut être accru chez les patients dont l'activité de la glycoprotéine P est réduite, par exemple en cas de mutation de perte de fonction du gène ABCB1 (MDR1).

Dans les campagnes de chimiothérapie de masse de la filariose à Wuchereria bancrofti, menées en Afrique, il est recommandé de ne pas associer le citrate de diéthylcarbamazine (DEC) à l’ivermectine. L’existence fréquente d’une co-endémie à d’autres microfilaires telles que Loa loa peut être à l’origine de l’existence de fortes microfilarémies chez les patients infestés.

L’exposition systémique au DEC de tels patients pourrait entraîner la survenue d’effets indésirables graves liés à l’effet microfilaricide rapide et massif de ce médicament.

La survenue de réactions cutanées et/ou systémiques de sévérité variable (réaction de Mazzotti) ainsi que des réactions ophtalmologiques ont été rapportées suite à l’administration de médicaments ayant une action microfilaricide rapide, tels que le DEC, chez les patients atteints d’onchocercose.

Il est probable que ces réactions soient liées à un processus inflammatoire déclenché à la suite de la mort des microfilaires et de la libération de produits de dégradation.

Ces réactions peuvent également être observées chez les patients traités pour l’onchocercose lors des premières cures d’ivermectine. Les patients présentant une dermatite onchocerquienne hyperréactive ou « Sowda » (affection cutanée observée en particulier au Yémen) semblent développer plus fréquemment des réactions cutanées sévères (œdème et aggravation de la dermatite onchocerquienne) après un traitement microfilaricide.

Population pédiatrique

La sécurité n'a pas été établie chez les patients pédiatriques dont le poids corporel était inférieur à 15 kg.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Au cours de campagnes de traitement de masse de l’onchocercose, les données sur un nombre limité (environ 300) de femmes enceintes n’ont pas révélé d’effets indésirables, tels qu’anomalies congénitales, avortements spontanés, mort-nés et mortalité infantile, qui pourraient être liés au traitement par ivermectine pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible à ce jour.

Des études menées chez l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Cependant, la valeur prédictive de ces observations pour l’être humain n’est pas connue.

L'ivermectine ne doit être utilisée qu’en cas d’indication stricte.

Allaitement

Moins de 2 % de la dose d'ivermectine administrée est retrouvée dans le lait maternel.

La sécurité d’emploi n'a pas été établie chez les nouveau-nés. L'ivermectine ne peut être administrée aux mères qui allaitent que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel encouru par le nourrisson.

Le traitement des mères ayant l'intention d’allaiter leur nourrisson ne doit pas débuter avant 1 semaine après la naissance de l'enfant.

Fertilité

L'ivermectine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des rats jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de 200 μg/kg chez l’être humain (sur une base mg/m²/j).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet de l’ivermectine sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Chez certains patients, la possibilité de survenue d’effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence, vertige et tremblements, pouvant affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines, n’est pas exclue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Une hyperéosinophilie transitoire, un dysfonctionnement hépatique incluant une hépatite aiguë, une élévation des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie et une hématurie ont été rapportés.

Dans de très rares cas, une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson ont également été rapportés.

Des cas de neurotoxicité, tels qu’une diminution du niveau de conscience et un coma, ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Les effets indésirables sont liés à la densité parasitaire et sont, dans la plupart des cas, légers et transitoires, mais leur sévérité peut être majorée chez les patients polyparasités, en particulier en cas d’infestation à Loa loa.

Dans de rares cas, des cas d'encéphalopathie sévères et potentiellement mortels ont été décrits après l’administration d’ivermectine, en particulier chez des patients fortement infectés par Loa loa. Chez ces patients, les effets indésirables suivants ont également été rapportés : douleurs dorsales ou cervicales, hyperémie oculaire, hémorragie sous conjonctivale, dyspnée, incontinence urinaire et/ou fécale, difficultés à se tenir debout/à marcher, modifications de l’état mental, confusion, léthargie, stupeur ou coma (voir rubrique 4.4).

Chez les patients recevant de l’ivermectine en traitement d’une strongyloïdose, les effets indésirables suivants ont été rapportés : asthénie, douleur abdominale, anorexie, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, sensations vertigineuses, somnolence, vertige, tremblements, hyperéosinophilie transitoire, leucopénie/anémie et augmentation des ALAT/phosphatases alcalines.

Dans le traitement de la filariose à Wuchereria bancrofti, l'intensité des effets indésirables ne semble pas dépendre de la dose d'ivermectine administrée mais est corrélée à la charge en microfilaires sanguines. Les effets suivants ont été décrits : fièvre, céphalées, asthénie, sensation de faiblesse, myalgies, arthralgies, douleurs diffuses, troubles digestifs tels qu’anorexie, nausées, douleurs abdominales et épigastriques, toux, sensation de gêne respiratoire, maux de gorge, hypotension orthostatique, frissons, vertige, sueurs profuses, douleur ou sensation de gêne au niveau des testicules.

Suite à l’administration d'ivermectine chez des patients infestés par Onchocerca volvulus, les réactions d’hypersensibilité observées résultant de la mort des microfilaires font partie des réactions de type Mazzotti : prurit, rash urticarien, conjonctivite, arthralgies, myalgies (y compris myalgies abdominales), fièvre, œdème, lymphadénite, adénopathies, nausées, vomissements, diarrhée, hypotension orthostatique, vertige, tachycardie, asthénie, céphalées. Ces symptômes ont rarement été sévères. Quelques cas d’exacerbation d’asthme ont été décrits.

Chez ces patients, une sensation anormale au niveau des yeux, un œdème de la paupière, une uvéite antérieure, une conjonctivite, une limbite, une kératite et une choriorétinite ou une choroïdite ont également été décrits. Ces manifestations, qui peuvent être dues à l’affection elle-même, ont également parfois été décrites après le traitement. Elles ont rarement été sévères et ont généralement disparu sans traitement corticoïde. Des hémorragies conjonctivales ont été rapportées chez des patients atteints d'onchocercose.

Des cas d’expulsion d’ascaris adultes ont été décrits après l’ingestion d’ivermectine.

Chez les patients atteints de gale, une exacerbation transitoire du prurit peut être observée au début du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel d'ivermectine ont été rapportés, mais aucun n’a été fatal.

Des cas de perte de connaissance et de coma ont été rapportés à la suite d'un surdosage en ivermectine.

Lors d’une intoxication accidentelle par des doses inconnues de produits destinés à un usage vétérinaire (voie orale, injection, application cutanée), les symptômes suivants ont été rapportés : rash, dermite de contact, œdème, céphalées, vertige, asthénie, nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales. D'autres effets indésirables ont également été rapportés, notamment : convulsions, ataxie, dyspnée, paresthésie et urticaire.

Conduite à tenir en cas d'intoxication accidentelle :

· traitement symptomatique et surveillance en milieu médicalisé avec remplissage vasculaire et traitement anti-hypertenseur, si nécessaire. Bien qu’aucune étude spécifique ne soit disponible, il est conseillé d’éviter l’association de médicaments GABA agonistes dans le traitement d’une intoxication accidentelle due à l’ivermectine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anthelminthiques, code ATC : P02CF01.

L'ivermectine est un dérivé des avermectines isolées à partir de la fermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorures, entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites.

L'ivermectine interagit également avec d’autres canaux chlorure ligand-dépendants tels que celui faisant intervenir le neuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique).

Les mammifères ne possèdent pas de canaux chlorure glutamate-dépendants. Les avermectines n’ont qu’une faible affinité pour les autres canaux chlorure ligand-dépendants. Elles ne passent pas facilement la barrière hémato-encéphalique.

Des études cliniques menées en Afrique, en Asie, en Amérique du Sud, dans les Caraïbes et en Polynésie révèlent une réduction (à moins de 1 %) de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti dans la semaine suivant l'administration d'une dose orale d'ivermectine d'au moins 100 μg/kg. Ces études ont mis en évidence un effet dose dépendant sur la durée pendant laquelle la diminution de la microfilarémie et le taux d'infestation dans les populations traitées se maintiennent.

Une administration en traitement de masse semble utile pour limiter la transmission de Wuchereria bancrofti par les insectes vecteurs et interrompre la chaîne épidémiologique en traitant l'homme microfilarémique (seul réservoir de parasites pour Wuchereria bancrofti).

Le traitement avec une dose unique d’ivermectine de 200 µg par kg de poids corporel s’est avéré efficace et bien toléré chez les patients présentant une immunité normale et chez qui l’infestation par Strongyloides stercoralis était limitée au tube digestif.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le pic moyen de concentration plasmatique du composant principal (H₂B₁a) observé environ 4 heures après administration orale d’une dose unique de 12 mg d’ivermectine sous forme de comprimé est de 46,6 (± 21,9) ng/mL.

La concentration plasmatique augmente avec l’accroissement des doses de façon généralement proportionnelle. L'ivermectine est absorbée et métabolisée dans l'organisme humain. L'ivermectine et/ou ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans les fèces, tandis que moins de 1 % de la dose administrée est excrété dans les urines. Une étude in vitro menée sur des microsomes hépatiques humains suggère que le cytochrome P450 3A4 est la principale isoforme impliquée dans le métabolisme hépatique de l'ivermectine. Chez l’être humain, la demi-vie plasmatique de l'ivermectine est d’environ 12 heures et celle des métabolites d'environ 3 jours.

Les études précliniques suggèrent que l'ivermectine, utilisée à des doses thérapeutiques orales, n'inhibe pas de façon significative le CYP3A4 (CI₅₀ = 50 μM) ou d’autres enzymes du CYP (2D6, 2C9, 1A2 et 2E1).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à dose unique menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le système nerveux central, se manifestant par l’apparition d’une mydriase, de tremblements et d’une ataxie à des doses élevées chez plusieurs espèces (souris, rats et chiens), ainsi que de vomissements et d’une mydriase chez les singes.

Suite à l’administration de doses répétées d’ivermectine proches ou égales aux doses maternotoxiques, des anomalies fœtales (fentes palatines) ont été observées chez plusieurs espèces animales (souris, rats, lapins). A partir de ces études, il est difficile d’évaluer le risque lié à l’administration d’une dose unique faible.

Les études standard menées in vitro (test d'Ames, test TK du lymphome de souris) n'ont pas mis en évidence de génotoxicité. Néanmoins, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été menée in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, acide citrique, butylhydroxyanisole (E320), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes ou plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/Aluminium) dans un emballage en carton.

Présentations : 4, 4 × 1, 8 ou 8 × 1 comprimés