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SAVARINE, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 27/10/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

SAVARINE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de proguanil ................................................................................................ 200,00 mg

Phosphate de chloroquine ............................................................................................... 161,20 mg

Quantité correspondant à chloroquine base ...................................................................... 100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé de 630,00 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Chimioprophylaxie du paludisme chez les voyageurs se rendant dans les zones d'endémie où l'association de la chloroquine et du proguanil est recommandée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Savarine est une association permettant l'administration quotidienne de chloroquine et de proguanil dans un seul comprimé.

Voie orale.

Réservé à la chimioprophylaxie du paludisme chez les adultes et adolescents de 15 ans et plus et pesant au moins 50 kg.

Le traitement sera débuté au moins 24 heures avant le départ et poursuivi pendant toute la durée du risque d’impaludation puis pendant les 4 semaines suivantes.

La posologie est de 1 comprimé à absorber chaque jour à heure fixe de préférence avec de l’eau et à la fin du repas.

Afin de prévenir la survenue de troubles du sommeil qui peuvent être liés au traitement, il est préférable d’absorber le comprimé après le repas du matin ou du midi.

Sujets âgés : il n’y a pas lieu de prévoir un ajustement de la posologie.

Insuffisants rénaux et dialysés : Savarine est contre-indiqué chez les sujets dialysés ou atteints d’insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. Savarine ne permet pas d'adapter la posologie chez ces sujets (voir rubrique 4.3).

Insuffisants hépatiques : Savarine doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité aux substances actives, aux amino-4-quinoléines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Enfants de moins de 15 ans ;

· Adultes ou adolescents pesant moins de 50 kg ;

· Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) ;

· Dialyse ;

· Rétinopathie (en raison de la présence de chloroquine) ;

· En association avec l’agalsidase, le citalopram, la dompéridone, l’escitalopram, l’hydroxyzine et la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

En raison de l'évolution des résistances de certaines espèces de Plasmodium aux médicaments antipaludiques, un avis médical est important afin de préciser le type de chimioprophylaxie adaptée.

La chimioprophylaxie ne dispense pas des mesures de précaution contre les piqûres de moustiques (ex: moustiquaires, répulsifs...).

Allongement de l’intervalle QTc

Il a été montré que la chloroquine entraînait un allongement de l’intervalle QTc chez certains patients.

La chloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documenté et/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT tels que :

· maladie cardiaque, p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ;

· affections pro-arythmiques, p. ex. bradycardie (< 50 bpm) ;

· antécédents de dysrythmies ventriculaires ;

· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées ;

· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5) car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alors être accru, avec parfois une issue fatale

L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avec l’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques 4.8 et 4.9).

L’association de la chloroquine est déconseillée avec d’autres substances susceptibles de donner des torsades de pointes (voir liste en 4.5, et à l’exception du citalopram, de la dompéridone,de l’escitalopram, de l’hydroxyzine et de la pipéraquine qui sont contre-indiqués, voir rubriques 4.3 et 4.5), avec les arsénieux, le crizotinib, le délamanid, la méthadone, certains neuroleptiques, le sulfaméthoxazole/trimétoprime (voir rubrique 4.5).

Cardiomyopathie

Des cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients traités par la chloroquine, conduisant à une insuffisance cardiaque, avec parfois une issue fatale (voir rubriques 4.8 et 4.9). Ces cas ont été décrits après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des patients atteints d’une maladie systémique. Si des signes et symptômes de cardiomyopathie apparaissent au cours du traitement par la chloroquine, le traitement doit être interrompu.

Savarine doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique ou rénal. Des troubles hématologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été signalés (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Savarine sera utilisé avec précaution en cas d'épilepsie ou en cas d’association avec des médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) : des cas isolés d'hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des patients déficitaires recevant de la chloroquine. En conséquence, Savarine sera utilisé avec précaution chez les patients présentant un déficit majeur en G6PD.

En raison de la présence de chloroquine, la prise de Savarine peut déclencher la survenue d’une crise chez un sujet atteint de porphyrie aiguë hépatique ou favoriser une poussée chez un sujet atteint de psoriasis.

Toxicité oculaire de la chloroquine : le risque de toxicité rétinienne est faible aux doses recommandées pour la chimioprophylaxie du paludisme chez le voyageur. En conséquence, chez les patients présentant un trouble ou une anomalie ophtalmologique préexistant ou tout autre facteur de risque (ex. insuffisance rénale chronique ou âge supérieur à 65 ans) une surveillance ophtalmologique avec questionnaire et évaluation de l'acuité visuelle sera réalisée régulièrement. En l'absence de facteurs de risque, une surveillance ophtalmologique n'apparaît pas nécessaire plus d'une fois par an.

Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d’une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante (voir rubrique 4.8).

La survenue d’un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

II a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine, notamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronostic vital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non par antidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquine doivent être avertis du risque d’hypoglycémie et des signes et symptômes associés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant une symptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra être rediscuté si nécessaire.

Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont été rapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt du traitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ou atropiniques).

Dihydrofolate réductase :

La cycloguanil, métabolite du proguanil, est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (voir rubrique 5.1), susceptible d’interférer avec le métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique est à envisager en prévision d’une grossesse et durant le début de la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

INTERACTIONS LIEES A LA CHLOROQUINE

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, de l'hydroxychloroquine, de la méthadone, et des neuroleptiques.

A noter, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes, suite à un arbitrage européen.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Agalsidase :

En raison d’un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire de l’α-galactosidase, la chloroquine ne doit pas être associée à l’agalsidase.

+ Citalopram, escitalopram,

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Arsénieux

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pipéraquine ,voir associations contre-indiquées), halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des Torsades de Pointes ( et à l’exception du citalopram, de la dompéridone, de l’escitalopram, de l’hydroxyzine et de la pipéraquinevoir associations contre-indiquées) : amiodarone, cocaïne, disopyramide, dronédarone, érythromycine IV , hydroquinidine, hydroxychloroquine, méquitazine, moxifloxacine, quinidine, sotalol, spiramycine, torémifene, vandétanib, vincamine IV)

+ Amiodarone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Cocaïne

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements

+ Crizotinib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographiques réguliers.

+ Délamanid

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographiques réguliers.

+ Disopyramide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Dronédarone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Erythromycine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Hydroquinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Méquitazine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Moxifloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropériodl, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, levomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Sotalol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Spiramycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Sulfaméthoxazole / trimétoprime

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+Torémifène

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

+ Vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de Torsades de Pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

II est recommandé d’effectuer un dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, un contrôle de la fonction rénale et une adaptation de la posologie pendant l’association et après l’arrêt de la chloroquine.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Hypokaliémiants (par exemple : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide, amphotéricine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Ondensétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risques accru de convulsions.

+ Cimétidine

Ralentissement de l’élimination de la chloroquine et risque de surdosage.

+ Vaccin antirabique

Certaines données ont mis en évidence une diminution de la réponse en anticorps lors de l'injection du vaccin antirabique HDCV (Human Diploid Cell Vaccine) par voie intradermique chez des sujets traités simultanément par chloroquine. Par conséquent, il convient d'éviter la voie intradermique, lors d'une vaccination antirabique chez un patient traité par la chloroquine. De plus lorsqu'une chimioprophylaxie antipaludique par Savarine est envisagée, il y a lieu de prévoir que le schéma complet de vaccination antirabique en préexposition, et ceci en particulier avec le vaccin HDCV, soit achevé avant la mise en route de la chimioprophylaxie antipaludique. En cas d'impossibilité, il convient d'éviter la vaccination intradermique par HDCV et d'utiliser les schémas de vaccination antirabique prévus par voie intramusculaire afin de favoriser une immunisation optimale.

INTERACTIONSLIEES AU PROGUANIL

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K (acécoumarol, fluindione, warfarine)

Risque d’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Vaccin antityphoïdique vivant oral atténué (souche Ty21a)

Le traitement par chlorhydrate de proguanil doit être arrêté trois jours avant la vaccination et ne sera pas repris avant trois jours suivant l’injection du vaccin oral vivant contre la typhoïde (souche Ty21a).

INTERACTIONS LIEES A LA CHLOROQUINE ET AU PROGUANIL

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption digestive de la chloroquine et du proguanil. Prendre les topiques gastro-intestinaux, antiacides ou les adsorbants à distance de la prise de chloroquine et du proguanil (plus de 2 heures si possible).

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

II est recommandé de surveiller les concentrations sériques de T3 et de T4 et d’adapter, si besoin, la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

L’infestation par un Plasmodium pendant la grossesse peut avoir des conséquences sur le pronostic vital maternel et fœtal.

Il existe peu de données sur l’utilisation de la chloroquine chez la femme enceinte aux doses préconisées en traitement prophylactique. Des anomalies (en particulier oculaires et cochléaires) ont été rapportées lors de la prise de fortes doses de chloroquine pendant la grossesse.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubirque 5.3).

Il existe peu de données sur l’utilisation du proguanil chez la femme enceinte.

Savarine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le médecin estime que le bénéfice potentiel du traitement est supérieur au risque.

La cycloguanil, métabolite du proguanil, est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (voir rubrique 5.1), susceptible d’interférer avec le métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique est à envisager en prévision d’une grossesse et durant le début de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Le proguanil et la chloroquine passent dans le lait maternel. Lors de l'administration aux doses prophylactiques ce passage ne présente pas de risque de toxicité pour le nourrisson.

Par ailleurs, les quantités de chloroquine retrouvées (environ 2,2 à 4,2 pour cent de la dose administrée) sont insuffisantes pour assurer une chimioprophylaxie du nourrisson.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’effet de Savarine sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines sera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue, trouble de l’accommodation), pouvant apparaître lors du traitement par la chloroquine.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et par fréquence, suivant un ordre décroissant, en utilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Avec l’association de chloroquine et de proguanil, les effets indésirables suivants ont été signalés :

Système organe classe

Effets indésirables et fréquence

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) (voir rubrique 4.4).

Fréquent : Réaction allergique (urticaire, œdème angioneurotique), éruption, prurit.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Intolérance gastro-intestinale modérée, incluant anorexie et perte de poids.1

1 cédant généralement lors de la poursuite du traitement

Effets spécifiques à la chloroquine:

Système organe classe

Effets indésirables et fréquence

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Fréquent : Réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (à type d’urticaire, œdème angioneurotique, éruption, prurit).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : Hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

Rare : Troubles psychiatriques (agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion).

Fréquence indéterminée : Troubles psychotiques, insomnie, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : Convulsions (voir rubrique 4.4).

Fréquent : Céphalées et étourdissements.

Fréquence indéterminée : Troubles extrapyramidaux aigus (tels que dystonie, dyskinésie, protrusion de la langue, torticolis) (voir rubrique 4.4).

Affection oculaires

Fréquent : Troubles de l’accommodation, vision trouble.

Rare : Opacités cornéennes. 1

Fréquence indéterminée : Rétinopathie. 2

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : Acouphènes, surdité.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.9)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquence indéterminée : Pneumonies à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Intolérance gastro-intestinale modérée. 3

Affections hépatobiliaires

Très rare : hépatite. 4

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : Pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses, exacerbation d’un psoriasis. 1

Fréquence indéterminée : Dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, dépigmentation des cheveux, des poils ou de la peau, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : Neuromyopathie ou myopathie.

Investigations

Très rare : Élévation des enzymes hépatiques. 4

1 régressant à l’arrêt du traitement.

2 de rares cas de rétinopathie pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula ont été décrits chez des patients présentant une pathologie rhumatologique ou dermatologique et recevant un traitement au long cours et à doses élevées de chloroquine (plus de 4 mg/kg/jour).

3 cédant généralement lors de la poursuite du traitement.

4 survenant notamment chez les patients porteurs d’une porphyrie cutanée tardive (voir rubrique 4.4).

Effets spécifiques au proguanil :

Système organe classe

Effets indésirables et fréquence

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie mégaloblastique et pancytopénie1.

Affections du système immunitaire

Fréquent : Hypersensibilité (y compris urticaire, angioedème), vascularite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Intolérance gastro-intestinale modérée et diarrhée 2, aphtes, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Très rare : hépatite. 3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Éruption cutanée, prurit, dépigmentation, alopécie.

Fréquence indéterminée : Dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exfoliation cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très rare : Pyrexie.

Investigations

Très rare : Élévation des enzymes hépatiques. 3

1 chez les patients atteints de maladie rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4)

2 cédant généralement, lors de la poursuite du traitement.

3 souvent associées à des réactions d’hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n’existe pas de donnée concernant un surdosage simultané aux 2 principes actifs.

La toxicité liée au surdosage sera déterminée en fonction de la chloroquine.

La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.

Symptômes du surdosage en chloroquine

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements.

En cas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, des bradycardies, un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.

Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG (aplatissement de l’onde T, allongement de l’espace QT, élargissement du QRS), un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.

Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale en cas d’insuffisance cardiaque, respiratoire ou de dysrythmie cardiaque.

Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors de surdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Symptômes du surdosage en proguanil

Les effets suivants ont été signalés : hématurie, irritation des voies urinaires, troubles rénaux, brûlures d’estomac, diarrhée et vomissements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du proguanil.

Conduite à tenir:

Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelque soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:

· adrénaline: 0.25 µg/kg/min.

· intubation, ventilation assistée.

· diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

En outre, la chloroquine est excrétée très lentement et, par conséquent, la surveillance doit être prolongée plusieurs jours.

L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).

Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPALUDIQUES Code ATC : P01BA01

(P : Parasitologie)

Le mode d'action de la chloroquine (amino-4- quinoléine) est incomplètement élucidé.

La chloroquine se lierait à la ferriprotoporphyrine IX pour produire un complexe toxique pour le parasite. La capacité de la chloroquine à se concentrer dans les hématies parasitées rendrait compte de son efficacité particulière pour les stades érythrocytaires du développement du parasite.

Le proguanil est principalement actif par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase. Ceci a pour effet expérimental une activité schizonticide observée in-vitro sur les différents stades du parasite (stades pré-érythyrocytaire et intra-érythrocytaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration d'une dose unique la biodisponibilité de chacun des composants de l'association est comparable à celle de ses composants administrés en association libre aux mêmes doses.

CHLOROQUINE

Absorption :

Rapide avec un pic initial entre 1 et 6 heures.

Distribution :

La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulier dans les hématies.

Demi-vie :

Demi-vie d’élimination prolongée de 10 à 60 jours.

Il y a donc accumulation progressive de la substance active jusqu'à la concentration d'équilibre, qui n'est atteinte qu'en plusieurs semaines.

Liaison protéique :

Fixation (50%) aux protéines plasmatiques.

Métabolisme :

Il existe un métabolite actif, la déséthylchloroquine, dont la concentration sanguine est égale à 30% de celle de la chloroquine.

Elimination :

Elle est principalement urinaire puisque 50 à 60 pour cent de la dose administrée sont excrétés dans l’urine dont environ 70 pour cent sous forme inchangée, 25 pour cent sous forme de déséthylchloroquine et 5 pour cent sous forme d’autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.

PROGUANIL

Absorption :

Rapide avec un pic à 3-4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).

Demi-vie :

Pour le proguanil elle est de 14 ± 2,6 heures. Pour le cycloguanil de l'ordre de 19 heures.

L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibre s'établissant en 3 jours environ.

Métabolisme :

La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité du cytochrome P4502C19.

Il existe une variabilité génétique avec des "métaboliseurs lents" (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil) : ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le sud-est asiatique.

Elimination :

L'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.

En cas d’omission d’une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu’après 3 à 5 jours d’arrêt de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La toxicité chronique de la chloroquine est lié à son accumulation dans les tissus et en particulier ceux contenant de la mélanine. Une rétinopathie et une accumulation dans les tissus oculaires ont été observées respectivement chez le lapin et chez le chien.

Des doses élevées de chloroquine ont un faible effet tératogène chez le rat mais sont sans effet chez le lapin.

In vitro, il a été mis en évidence un effet clastogène minime de la chloroquine. Ces résultats ne semblent pas être prédictifs d'un potentiel genotoxique.

Les doses de proguanil utilisées lors des essais de toxicité aiguë ou chronique sont bien tolérées. Il n'y a pas été mis en évidence de potentiel tératogène ni mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium ;

Pelliculage : OPADRY OYS 96-14 (hypromellose 5 centipoises, hypromellose 50 centipoises, dioxyde de titane, glycérol).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver dans le conditionnement d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

· 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium)

· 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium)

· 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium)

· 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium)

· 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium

· 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ALLIANCE PHARMA (IRLANDE) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE

DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 341 278-9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium).

· 341 279-5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.


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