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CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 8 mg/12,5 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 16/02/2024
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 8 mg/12,5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Candésartan cilexétil ............................................................................................................... 8,00 mg
Hydrochlorothiazide .................................................................................................................. 12,50 mg
Pour un comprimé.
Excipients: Chaque comprimé contient 117,30 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé blanc, biconvexe, avec une barre de cassure et gravé « CH8 » sur la même face.
La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle primaire chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie dans l’hypertension
La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est d’un comprimé par jour.
Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie ou CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN à une dose inférieure.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières
Patient âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire
Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut être envisagée chez ces patients).
Patient insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC)), un ajustement posologique est recommandé.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).
Patient insuffisant hépatique
Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients présentant une maladie chronique du foie légère à modérée.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Administration orale.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être administré pendant ou en dehors des repas.
La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée par l’alimentation.
Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entre l’hydrochlorothiazide et la nourriture.
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC).
· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.
· Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.
· Goutte.
· L’association de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance rénale
Comme avec d’autres agents inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent être attendues chez certains patients à risque traités par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN (voir rubrique 4.3).
Transplantation rénale
Il existe une expérience clinique limitée en ce qui concerne l’utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les patients ayant subi une transplantation rénale.
Sténose des artères rénales
Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.
Réduction volémique intravasculaire
Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN.
Anesthésie et intervention chirurgicale
Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n'est pas recommandée pour cette population.
Equilibre électrolytique
Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Le traitement par diurétiques thiazidiques doit être arrêté avant l’exploration de la fonction thyroïdienne.
L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokalémie. Cet effet de l’hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexetil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).
Le traitement par le candésartan cilexetil peut provoquer une hyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/ou d'insuffisance rénale. L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN et d’IEC, d’aliskiren, de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels que héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sous le nom triméthoprime/sulfamethoxazole) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.
Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d’un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d’une crise de goutte chez les patients à risque.
Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l’arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Cancer de la peau non-mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CBC), carcinome épidermoïde (CE) lors de l’exposition à des doses cumulatives croissantes d’Hydrochlorothizide (HCTZ) a été observée dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer.
Les actions photosensibilisantes de HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible pour les CPNM.
Les patients qui prennent de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l’état de leur peau afin de détecter toute nouvelle lésion ou modification de lésion existante et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures de prévention telle qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate doivent être conseillées aux patients afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement examinées, y compris les examens histologiques des biopsies. L’utilisation d’HCTZ doit aussi être reconsidérée attentivement chez les patients avec un antécédent de cancer de la peau (Voir rubrique 4.8).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition d’une diminution aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. La prise en charge initiale consiste à arrêter la prise du médicament le plus rapidement possible. Une prise en charge médicale ou chirurgicale rapide peut être envisagée si la pression intraoculaire demeure incontrôlée. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
En général
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë.
Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
L'effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Grossesse
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Test antidopage
Cette spécialité contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorothiazide peut être potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).
L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN et de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sériques (par exemple l’héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sous le nom triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :
· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
· Antiarythmiques de classe III (tels qu’amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)
· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanyl, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d’hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L’utilisation du candésartan et de l’hydrochlorothiazide avec du lithium n’est pas recommandée.
Si l’association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.
Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.
Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d’ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et favoriser une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.
L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.
L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.
Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
L’hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex. : l’adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.
L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.
Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.
Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)
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L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4) |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC durant le 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d’utilisation des ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité humaine (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII )
En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN au cours de l'allaitement, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est déconseillé ; il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortes produisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN pendant l'allaitement est déconseillée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les événements indésirables ont été transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événements indésirables n’a été corrélée ni à la posologie ni à l’âge.
Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide (2,3-3,3%) ou placebo (2,7-4,3%)
Dans les essais cliniques avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemment avec candésartan cilexetil et/ou hydrochlorothiazide.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexetil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexetil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1% à celle observée avec un placebo.
Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
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Classe de système d’organe |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Infections et infestations |
Fréquent |
Infection respiratoire |
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Très rare |
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose |
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Affections du métabolisme et de la nutrition |
Très rare |
Hyperkaliémie, hyponatrémie |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Etourdissement/vertiges, céphalées |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très rare |
Toux |
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Affections gastro-intestinales |
Très rare |
Nausées |
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Indéterminée |
Diarrhée |
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Affections hépato-biliaires |
Très rare |
Élévation des enzymes hépatiques, anomalies de la fonction hépatique ou hépatite |
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Affections cutanées et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, prurit |
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Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs |
Très rare |
Dorsalgies, arthralgies, myalgies |
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Affections rénales et urinaires |
Très rare |
Altération de la fonction rénale, incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) |
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses habituellement supérieures ou égales à 25 mg.
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Classe de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes) |
Indéterminée |
Cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Rare |
Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombopénie, aplasie et dépression médullaire, anémie hémolytique |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Réactions anaphylactiques |
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Affections du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie) |
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Affections psychiatriques |
Rare |
Troubles du sommeil, dépression, agitation |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Sensation de tête vide, vertiges |
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Rare |
Paresthésies |
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Affections oculaires |
Rare |
Vision trouble temporaire |
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Indéterminée |
Myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé, épanchement choroïdien |
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Affections cardiaques |
Rare |
Arythmies |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Hypotension orthostatique |
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Rare |
Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
Détresse respiratoire (notamment pneumopathie et œdème pulmonaire) |
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Très rare |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) |
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Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent |
Anorexie, perte d'appétit, irritation gastrique, diarrhée, constipation |
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Rare |
Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
Rare |
Ictère (ictère intrahépatique cholestasique) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Eruption, urticaire, réactions de photosensibilité |
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Rare |
Nécrolyse épidermique toxique |
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Indéterminée |
Lupus érythémateux systémique Lupus cutané érythémateux |
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Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs |
Rare |
Spasme musculaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Glycosurie |
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Rare |
Dysfonctionnement rénal et néphrite interstitielle |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Faiblesse |
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Rare |
Fièvre |
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Investigations |
Fréquent |
Augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides |
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Rare |
Augmentations des taux d'urée et de créatinine |
Description des effets indésirables sélectionnés
Cancer de la peau non-mélanome : basé sur les données disponibles provenant des études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulée entre HCTZ et NMSC a été observée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Symptômes
Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytes. Des symptômes tels qu’étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.
Conduite à tenir
Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.
L’induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L’équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Effets pharmacodynamiques
Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformée, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d’autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d’ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Cancer de la peau non-mélanome
Basée sur les données disponibles provenant des études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulée entre HCTZ et NMSC a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de carcinome basocellulaire (CBC) et de 8 629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariés respectivement à 1 430 833 et 172 462 cas témoins. L’utilisation d’une forte dose d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance (IC) de 95 % : 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-réponse cumulative a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE.
Une autre étude a montré une association possible entre le cancer de la lèvre (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres (CE) ont été appariés à 63 067 cas témoins, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques (risk-set sampling). Une relation dose -réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté allant de 2,1 (IC de 95 % : 1,7-2,6) pour les patients ayant déjà utilisé l’HCTZ, à 3,9 (3,0-4,9) en cas d’utilisation d’une forte dose (~25 000 mg) et à 7,7 (5,7-10,5) en cas d’utilisation de la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg). (Voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité clinique
Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21% âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95% de 0,75 à 1,06, p=0,19).
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.
De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.
Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.
Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.
Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14 mm Hg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexetil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg.
L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.
Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Candésartan cilexetil
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40% après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34% avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.
Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99%). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Biotransformation et élimination
Candésartan cilexetil
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C14, environ 26% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56% de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Candésartan cilexetil
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50% et 80% comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50% et 70% respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½ n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50% et 110% respectivement. La t½ terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’AUC moyenne du candésartan d’approximativement 20% pour une étude et de 80% pour l’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.
Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).
A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l’hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.
Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 et 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
RUE IRENE CARON
ZI D’AUNEUIL
60390 AUNEUIL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 280 009 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 280 010 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
A.1. Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) d'origine biologique
A.2. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
SIEGFRIED MALTA LTD
HHF070 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE
HAL FAR BBG 3000
MALTE
Ou
ACTAVIS GROUP PTC ehf
REYKJAVIKURVEGUR 76-78
220 HAFNARFJORDUR
ISLANDE
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
· Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande des autorités compétentes ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
· Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après :
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Description |
Date |
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Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que les procédés de fabrication des substances actives utilisées pour ses produits finis soient examinés au regard du risque potentiel de formation de N-nitrosamines et modifiés si nécessaire pour minimiser autant que possible la contamination par les nitrosamines, conformément aux recommandations adoptées par le comité des médicaments à usage humain le 25 juin 2020 dans le cadre de la procédure visée à l’article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004concernant les impuretés de nitrosamines dans les médicaments à usage humain (procédure au titre de l’article 5, paragraphe 3). |
17 avril 2021 |
|
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que les procédés de fabrication du produit fini soient examinés au regard du risque potentiel de formation de N-nitrosamines et modifiés si nécessaire pour minimiser autant que possible la contamination par les nitrosamines, conformément aux recommandations adoptées par le comité des médicaments à usage humain le 25 juin 2020 dans le cadre de la procédure visée à l’article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004 concernant les impuretés de nitrosamines dans les médicaments à usage humain |
26 septembre 2022 |
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Pour toutes les N-nitrosamines, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer de la mise en place d’une stratégie de contrôle des lots de substance active utilisés pour ses produits finis. |
17 avril 2019 (dernière date des décisions de la Commission concernant la procédure de saisine au titre de l’article 31 adoptées en 2019) |
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Pour la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine (NDEA), le TAMM doit introduire les spécifications suivantes : Les limites relatives à la NDMA (96 ng/jour) et à la NDEA (26,5 ng/jour) devraient être respectées pour le produit fini. La limite devrait être calculée en divisant la limite respective (en ng) par la dose journalière maximale (en mg) d’un produit donné indiquée dans le RCP. La limite devra généralement être mentionnée dans la spécification du produit fini. Toute omission dans la spécification ne peut être justifiée que s’il est possible de démontrer que les taux de N-nitrosamines concernées sont constamment ≤ 10 % de la limite fixée plus haut et que la cause sous-jacente est identifiée et bien comprise. La non-réalisation d’essais ne peut être justifiée que s’il est possible de démontrer que les taux de N-nitrosamines concernées sont constamment ≤ 30 % de la limite fixée plus haut et que la cause sous-jacente est identifiée et bien comprise. Conformément aux recommandations adoptées sur les impuretés de N-nitrosamines dans les médicaments à usage humain (procédure au titre de l’article 5, paragraphe 3), lorsque la présence concomitante des N-nitrosamines susmentionnées a été décelée dans le même produit fini, il convient de s’assurer que le risque cumulé de ces N-nitrosamines ne dépasse pas un risque de cancer sur toute la vie (exposition à vie) de 1:100 000. Une autre approche, dans laquelle la somme de ces deux N-nitrosamines ne dépasse pas la limite de la N-nitrosamine la plus puissante identifiée (NDEA), peut également être employée. L’approche choisie pour un cas particulier doit être dûment justifiée par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que la stratégie de contrôle de toutes les N-nitrosamines soit mise à jour en conséquence. |
30 juin 2021 |
E. OBLIGATION SPECIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « SOUS CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »
Sans objet.
F. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Amidon de maïs................................................................................................................ 10,00 mg
Lactose monohydraté....................................................................................................... 117,30 mg
Citrate de triéthyle................................................................................................................ 0,80 mg
Hyprolose........................................................................................................................... 6,40 mg
Croscarmellose sodique...................................................................................................... 4,00 mg
Stéarate de magnésium....................................................................................................... 1,00 mg
Pour un comprimé.
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