ANSM - Mis à jour le : 28/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MEROPENEM VENUS PHARMA 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méropénem anhydre................................................................................................................... 1 g

Sous forme de méropénem trihydraté

Pour un flacon de poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 1000 mg contient 208 mg de carbonate de sodium, ce qui équivaut à environ 4 mEq de sodium (environ 90,2 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre cristalline blanche à jaune clair, exempte d'agglomérats visibles.

pH de la solution reconstituée : 7,3 à 8,3.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le méropénem est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants âgés de 3 mois et plus (voir sections 4.4 et 5.1) :

· Pneumonie grave, y compris la pneumonie hospitalière et la pneumonie sous ventilation assistée.

· Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose

· Infections compliquées des voies urinaires

· Infections intra-abdominales compliquées

· Infections intra- et post-partum

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous

· Méningite bactérienne aiguë

Le méropénem peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques présentant une fièvre suspectée d'être due à une infection bactérienne.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections listées ci-dessus.

Il convient de prendre en considération les directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les tableaux ci-dessous fournissent des recommandations générales sur la posologie.

La dose de méropénem administrée et la durée du traitement doivent tenir compte du type d'infection à traiter, y compris sa gravité, et de la réponse clinique.

Une dose allant jusqu'à 2 g trois fois par jour chez l'adulte et l'adolescent et une dose allant jusqu'à 40 mg/kg trois fois par jour chez l'enfant peuvent être particulièrement appropriées pour traiter certains types d'infections, telles que les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles (par exemple Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), ou les infections très sévères.

Des considérations supplémentaires concernant la posologie sont nécessaires lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance rénale (voir plus loin).

Les informations sur les modes d'administration du méropénem en relation avec la dose doivent être prises en compte, en particulier lorsque la dose de 2 g chez l'adulte/adolescent ou la dose de 40 mg/kg chez l'enfant sont utilisées (voir rubrique Mode d'administration).

Adultes et adolescents

Infection	Dose à administrer toutes les 8 heures
Pneumonie grave, y compris la pneumonie hospitalière et la pneumonie sous ventilation assistée.	500 mg ou 1 g
Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose	2 g
Infections compliquées des voies urinaires	500 mg ou 1 g
Infections intra-abdominales compliquées	500 mg ou 1 g
Infections intra- et post-partum	500 mg ou 1 g
Infections compliquées de la peau et des tissus mous	500 mg ou 1 g
Méningite bactérienne aiguë	2 g
Prise en charge des patients neutropéniques fébriles	1 g

Méthode d'administration

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineuse pendant environ 15 à 30 minutes (voir sections 6.2, 6.3 et 6.6). Alternativement, des doses allant jusqu'à 1 g peuvent être administrées en bolus intraveineux sur environ 5 minutes. Les données de sécurité disponibles sont limitées pour soutenir l'administration d'une dose de 2 g chez l'adulte sous forme d'injection en bolus intraveineux.

Insuffisance rénale

La dose pour les adultes et les adolescents doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, comme indiqué ci-dessous. Il existe des données limitées pour justifier l'administration de ces ajustements de dose pour une dose unitaire de 2 g.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose (basée sur la gamme de doses "unitaires" de 500 mg ou 1 g ou 2 g, voir tableau ci-dessus)	Fréquence
26-50	une dose unitaire	toutes les 12 heures
10-25	la moitié d'une dose unitaire	toutes les 12 heures
<10	la moitié d'une dose unitaire	toutes les 24 heures

Le méropénem est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La dose requise doit être administrée après la fin du cycle d'hémodialyse.

Il n'existe pas de recommandations de dose établies pour les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir section 4.4).

Dose chez les patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les personnes âgées ayant une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 50 ml/min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité et l'efficacité du méropénem chez les enfants âgés de moins de 3 mois n'ont pas été établies et le schéma posologique optimal n'a pas été identifié. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que 20 mg/kg toutes les 8 heures pourrait être un schéma thérapeutique approprié (voir section 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et jusqu'à 50 kg de poids corporel

Les schémas posologiques recommandés sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Infection	Dose à administrer toutes les 8 heures
Pneumonies graves, y compris les pneumonies nosocomiales et les pneumonies acquises sous ventilation mécanique.	10 ou 20 mg/kg
Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose	40 mg/kg
Infections compliquées des voies urinaires	10 ou 20 mg/kg
Infections intra-abdominales compliquées	10 ou 20 mg/kg
Infections compliquées de la peau et des tissus mous	10 ou 20 mg/kg
Méningite bactérienne aiguë	40 mg/kg
Prise en charge des patients neutropéniques fébriles	20 mg/kg

Enfants de plus de 50 kg de poids corporel

La dose adulte doit être administrée.

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale.

Méthode d'administration

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineuse pendant environ 15 à 30 minutes (voir sections 6.2, 6.3 et 6.6). Alternativement, des doses de méropénem allant jusqu'à 20 mg/kg peuvent être administrées en bolus intraveineux sur environ 5 minutes. Les données de sécurité disponibles sont limitées pour soutenir l'administration d'une dose de 40 mg/kg chez les enfants sous forme de bolus intraveineux.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir section 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients énumérés à la section 6.1.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien de type carbapénème.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de type bêta-lactame (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le choix du méropénem pour traiter un patient donné doit tenir compte de l'opportunité d'utiliser un agent antibactérien de type carbapénème en fonction de facteurs tels que la gravité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés et le risque de sélection de bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Résistance aux Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. varie dans l'Union européenne. Il est conseillé aux prescripteurs de prendre en compte la prévalence locale de la résistance de ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (voir sections 4.3 et 4.8).

Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au méropénem. Avant d'initier un traitement par le méropénem, il convient de s'enquérir soigneusement des réactions d'hypersensibilité antérieures aux bêta-lactamines.

En cas de réaction allergique sévère, le médicament doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe (EM) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportées chez des patients recevant du méropénem (voir rubrique 4.8). En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le méropénem doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Colite associée aux antibiotiques

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudo-membraneuses ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens, y compris le méropénem, et leur gravité peut varier de légère à menaçant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de méropénem (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par le méropénem et l'administration d'un traitement spécifique pour Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises d'épilepsie

Des crises épileptiques ont été rarement rapportées pendant le traitement par les carbapénèmes, y compris le méropénem (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénem en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients atteints de maladies hépatiques : les patients présentant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de leur fonction hépatique pendant le traitement par le méropénem. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 4.2).

Séroconversion par test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Un test de Coombs direct ou indirect positif peut se développer pendant le traitement par le méropénem.

Utilisation concomitante d'acide valproïque/valproate de sodium/valpromide

L'utilisation concomitante du méropénem et de l'acide valproïque/sodium valproate/valpromide n'est pas recommandée (voir section 4.5).

Le méropénem contient du sodium.

Ce médicament contient 90,2 mg de sodium par flacon de 1 g, ce qui équivaut à 4,50 % de l'apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude spécifique d'interaction avec des médicaments autres que le probénécide n'a été réalisée.

Le probénécide entre en compétition avec le méropénem pour la sécrétion tubulaire active et inhibe ainsi l'excrétion rénale du méropénem avec pour effet d'augmenter la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique du méropénem. La prudence est requise si le probénécide est co-administré avec le méropénem.

L'effet potentiel du méropénem sur la liaison protéique d'autres médicaments ou sur le métabolisme n'a pas été étudié. Cependant, la liaison protéique est si faible qu'aucune interaction avec d'autres composés ne serait attendue sur la base de ce mécanisme.

Des diminutions des taux sanguins d'acide valproïque ont été rapportées lors de l'administration concomitante avec des agents carbapénèmes, entraînant une diminution de 60 à 100 % des taux d'acide valproïque en deux jours environ. En raison de l'apparition rapide et de l'ampleur de la diminution, la co-administration d'acide valproïque/valproate de sodium/valpromide avec des agents carbapénèmes n'est pas considérée comme gérable et doit donc être évitée (voir rubrique 4.4).

Anti-coagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques et de warfarine peut augmenter ses effets anticoagulants. De nombreux rapports font état d'une augmentation des effets anticoagulants des agents anticoagulants administrés par voie orale, y compris la warfarine, chez les patients recevant de façon concomitante des agents antibactériens. Le risque peut varier en fonction de l'infection sous-jacente, de l'âge et de l'état général du patient, de sorte que la contribution de l'antibiotique à l'augmentation de l'INR (rapport international normalisé) est difficile à évaluer. Il est recommandé de surveiller fréquemment l'INR pendant et peu après l'administration conjointe d'antibiotiques et d'un agent anticoagulant oral.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du méropénem chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir section 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du méropénem pendant la grossesse.

Allaitement

De petites quantités de méropénem ont été rapportées comme étant excrétées dans le lait maternel. Le méropénem ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des maux de tête, des paresthésies et des convulsions ont été rapportés pour le méropénem.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude portant sur 4 872 patients ayant été exposés à 5 026 traitements par le méropénem, les effets indésirables liés au méropénem les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (2,3 %), les éruptions cutanées (1,4 %), les nausées/vomissements (1,4 %) et l'inflammation au point d'injection (1,1 %). Les effets indésirables de laboratoire liés au méropénem les plus fréquemment rapportés ont été la thrombocytose (1,6 %) et l'augmentation des enzymes hépatiques (1,5 à 4,3 %).

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables sont listés par classe de système-organe et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1

Population pédiatrique

Le méropénem est autorisé pour les enfants âgés de plus de 3 mois. Les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un risque accru d'effets indésirables chez les enfants. Tous les rapports reçus étaient conformes aux événements observés dans la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Un surdosage relatif peut être possible chez les patients présentant une insuffisance rénale si la dose n'est pas ajustée comme décrit dans la rubrique 4.2. L'expérience limitée acquise depuis la commercialisation indique que si des effets indésirables surviennent après un surdosage, ils sont conformes au profil d'effets indésirables décrit dans la rubrique 4.8, sont généralement d'intensité légère et disparaissent à l'arrêt du traitement ou à la réduction de la dose. Des traitements symptomatiques doivent être envisagés.

Chez les personnes ayant une fonction rénale normale, une élimination rénale rapide se produira.

L'hémodialyse éliminera le méropénem et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH02.

Mécanisme d’action

Le méropénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries à Gram positif et à Gram négatif par liaison aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme pour les autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le temps pendant lequel les concentrations de méropénem dépassent la CMI (T>CMI) présente la meilleure corrélation avec l'efficacité. Dans les modèles précliniques, le méropénem a démontré son activité lorsque les concentrations plasmatiques dépassaient la CMI des organismes infectés pendant environ 40 % de l'intervalle d'administration. Cette cible n'a pas été établie cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénem peut résulter : (1) d'une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries Gram-négatives (due à une production moindre de porines) ; (2) d'une affinité réduite des PBP cibles ; (3) d'une expression accrue des composants des pompes d'efflux ; et (4) de la production de bêta-lactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes.

Des grappes localisées d'infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été signalées dans l'Union européenne.

Il n'existe pas de résistance croisée ciblée entre le méropénem et les agents des classes des quinolones, des aminoglycosides, des macrolides et des tétracyclines. Cependant, les bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'agents antibactériens lorsque le mécanisme impliqué comprend l'imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes d'efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques cliniques établies par l’EUCAST pour le méropénem (2021-01-01, v 11.0)

Organisme	Susceptible (S) (mg/L)	Résistant (R) (mg/L)
Enterobacterales (indications autres que la méningite)	≤ 2	> 8
Enterobacterales (méningite)	≤ 2	> 2
Pseudomonas spp. (indications autres que la méningite)	≤ 2	> 8
Pseudomonas spp. (méningite)	≤ 2	> 2
Acinetobacter spp. (indications autres que la méningite)	≤ 2	> 8
Acinetobacter spp. (méningite)	≤ 2	> 2
Groupes de streptocoques A, B, C et G	note 1	note 1
Streptococcus pneumoniae (indications autres que la méningite)	≤ 2	> 2
Streptococcus pneumoniae (méningite)	≤ 0.25	> 0.25
streptocoques du groupe Viridans	≤ 2	> 2
Staphylocoques spp.	note 2	note 2
Haemophilus influenzae (indications autres que la méningite)	≤ 2	> 2
Haemophilus influenzae (méningite)	≤ 0.25	> 0.25
Moraxella catarrhalis3	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis3,4 (méningite)	≤ 0.25	> 0.25
Anaérobies à Gram positif sauf Clostridioides difficile	≤ 2	> 8
Anaérobies à Gram négatif	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0.25	> 0.25
Kingella kingae	≤ 0.03	> 0.03
Aerococcus sanguinicola et urinae	≤ 0.25	> 0.25
Burkholderia pseudomallei	≤ 2	> 2
Achromobacter xylosoxidans	≤ 1	> 4
Bacillus spp. sauf B.anthracis	≤ 0.25	> 0.25
Concentrations critiques non liées à l'espèce	≤ 2	> 8

1. La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.

2. La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

3. Les isolats non sensibles sont rares ou n'ont pas encore été signalés. L'identification et le résultat de l'antibiogramme d'un tel isolat doivent être confirmés et l'isolat envoyé à un laboratoire de référence.

4. Les concentrations critiques pour les infections systémiques graves à N. meningitidis (méningite avec ou sans septicémie) ont été déterminés pour le méropénem uniquement. La concentration critique pour la méningite peut être utilisée pour classer le méropénem pour d'autres infections graves.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et dans le temps pour certaines espèces et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d'infections graves. Si nécessaire, il convient de demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent dans au moins certains types d'infections est discutable.

Le tableau suivant des agents pathogènes répertoriés est issu de l'expérience clinique et des directives thérapeutiques.

Espèces communément sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)^£

Espèces de staphylocoques (sensible à la méthicilline) y compris Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Groupe B)

Streptococcus milleri groupe (S. anginosus, S. constellatus, et S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Groupe A)

Aérobies gram-négatifs

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Espèces de Peptostreptococcus (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Anaérobies à Gram négatif

Bacteroides caccae

Groupe Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium^$†

Aérobies gram-négatifs

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismes intrinsèquement résistants

Aérobies gram-négatifs

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

^$ Espèces présentant une susceptibilité intermédiaire naturelle

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants au méropénem

^† Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l'UE.

Morve et mélioïdose : L'utilisation du méropénem chez l'humain est basée sur des données de sensibilité in vitro à B.mallei et B. pseudomallei et sur des données humaines limitées. Les médecins traitants doivent se référer aux documents de consensus nationaux et/ou internationaux concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure ; le volume moyen de distribution est d'environ 0,25 L/kg (11-27 L) et la clairance moyenne est de 287 mL/min à 250 mg tombant à 205 mL/min à 2 g. Des doses de 500, 1000 et 2000 mg perfusées pendant 30 minutes donnent des valeurs moyennes de Cmax d'environ 23, 49 et 115 μg/mL respectivement, les valeurs d'ASC correspondantes étaient de 39,3, 62,3 et 153 μg.h/mL. Après perfusion sur 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et 112 μg/mL après des doses de 500 et 1000 mg respectivement. Lorsque des doses multiples sont administrées toutes les 8 heures à des sujets ayant une fonction rénale normale, il n'y a pas d'accumulation du méropénem.

Une étude portant sur 12 patients auxquels on a administré du méropénem 1000 mg 8 heures après une intervention chirurgicale pour des infections intra-abdominales a montré une Cmax et une demi-vie comparables à celles de sujets normaux mais un volume de distribution plus important 27 L.

Distribution

La liaison moyenne du méropénem aux protéines plasmatiques était d'environ 2 % et était indépendante de la concentration. Après une administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi-exponentielle, mais cela est beaucoup moins évident après une perfusion de 30 minutes. Il a été démontré que le méropénem pénètre bien dans plusieurs fluides et tissus corporels : poumon, sécrétions bronchiques, bile, liquide céphalorachidien, tissus gynécologiques, peau, fascia, muscles et exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le méropénem est métabolisé par hydrolyse du cycle bêta-lactame, générant un métabolite microbiologiquement inactif. In vitro, le méropénem présente une sensibilité réduite à l'hydrolyse par la déhydropeptidase-I (DHP-I) humaine, par rapport à l'imipénem, et il n'est pas nécessaire d'administrer un inhibiteur de la DHP-I en parallèle.

Élimination

Le méropénem est principalement excrété sous forme inchangée par les reins ; environ 70 % (50 à 75 %) de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les 12 heures. Un autre 28 % est récupéré sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination fécale ne représente qu'environ 2 % de la dose. La clairance rénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénem subit à la fois une filtration et une sécrétion tubulaire.

L'insuffisance rénale

L'insuffisance rénale se traduit par une ASC plasmatique plus élevée et une demi-vie plus longue pour le méropénem. L'ASC a été multipliée par 2,4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 33-74 mL/min), par 5 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 4-23 mL/min) et par 10 chez les patients hémodialysés (ClCr <2 mL/min) par rapport aux sujets sains (CrCL >80 mL/min). L'ASC du métabolite à cycle ouvert microbiologiquement inactif était également considérablement augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une adaptation de la dose est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Le méropénem est éliminé par hémodialyse, la clairance pendant l'hémodialyse étant environ 4 fois plus élevée que chez les patients anuriques.

L'insuffisance hépatique

Une étude menée chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénem après des doses répétées.

Patients adultes

Les études pharmacocinétiques réalisées chez les patients n'ont pas montré de différences pharmacocinétiques significatives par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale équivalente. Un modèle de population développé à partir des données de 79 patients présentant une infection intra-abdominale ou une pneumonie, a montré une dépendance du volume central par rapport au poids et de la clairance par rapport à la clairance de la créatinine et à l'âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique chez les nourrissons et les enfants atteints d'infection à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg a montré des valeurs de Cmax proches de celles observées chez les adultes après des doses de 500, 1000 et 2000 mg, respectivement.

La comparaison a montré une pharmacocinétique cohérente entre les doses et des demi-vies similaires à celles observées chez les adultes chez tous les sujets sauf les plus jeunes (<6 mois t1/2 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairance du méropénem étaient de 5,8 ml/min/kg (6-12 ans), 6,2 ml/min/kg (2-5 ans), 5,3 mL/min/kg (6-23 mois) et 4,3 mL/min/kg (2-5 mois). Environ 60 % de la dose est excrétée dans les urines en 12 heures sous forme de méropénem et 12 % supplémentaires sous forme de métabolite. Les concentrations de méropénem dans le LCR des enfants atteints de méningite représentent environ 20 % des concentrations plasmatiques concomitantes, bien qu'il existe une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénem chez les nouveau-nés nécessitant un traitement anti-infectieux a montré une clairance plus importante chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé, avec une demi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo basée sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma posologique de 20 mg/kg toutes les 8 heures permettait d'obtenir 60 % de T>CMI pour P. aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et 91 % des nouveau-nés à terme.

Personnes âgées

Les études pharmacocinétiques menées chez des sujets âgés sains (65-80 ans) ont montré une réduction de la clairance plasmatique, corrélée à la réduction de la clairance de la créatinine associée à l'âge, et une réduction plus faible de la clairance non rénale. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études animales indiquent que le méropénem est bien toléré par le rein. Des preuves histologiques de lésions tubulaires rénales ont été observées chez les souris et les chiens uniquement à des doses de 2000 mg/kg et plus après une administration unique et plus et chez les singes à 500 mg/kg dans une étude de 7 jours.

Le méropénem est généralement bien toléré par le système nerveux central. Des effets ont été observés dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg/kg.

La DL₅₀ IV du méropénem chez les rongeurs est supérieure à 2000 mg/kg.

Dans des études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 6 mois, seuls des effets mineurs ont été observés, notamment une diminution des paramètres des globules rouges chez les chiens.

Il n'y a eu aucune preuve de potentiel mutagène dans une batterie de tests conventionnels et aucune preuve de toxicité pour la reproduction, y compris un potentiel tératogène, dans des études menées sur des rats jusqu'à 750 mg/kg et sur des singes jusqu'à 360 mg/kg.

Il n'y avait aucune preuve d'une sensibilité accrue au méropénem chez les jeunes animaux par rapport aux animaux adultes. La formulation intraveineuse a été bien tolérée dans les études animales.

Le seul métabolite du méropénem a présenté un profil de toxicité similaire dans les études animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carbonate de sodium, anhydre {E 500 (I)}.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution :

Administration d'une injection intraveineuse en bolus

Une solution pour injection en bolus est préparée en dissolvant le produit pharmaceutique dans de l'eau pour injection jusqu'à une concentration finale de 50 mg/mL.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'une solution préparée pour injection en bolus a été démontrée pendant 3 heures à une température allant jusqu'à 25°C ou pendant 12 heures dans des conditions réfrigérées (2-8°C).

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Administration de perfusions intraveineuses

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le produit pharmaceutique dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion ou dans une solution de dextrose à 5 % pour perfusion, jusqu'à une concentration finale de 1 à 20 mg/mL. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'une solution préparée pour perfusion à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 3 heures à une température allant jusqu'à 25°C ou pendant 24 heures dans des conditions réfrigérées (2-8°C).

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

La solution reconstituée de méropénem dans une solution de glucose à 5 % (dextrose) doit être utilisée immédiatement.

Les solutions constituées ne doivent pas être congelées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

1349 mg de poudre dans des flacons en verre transparent moulé de 20 ml (type II), bouchés par des bouchons en caoutchouc butyle gris de 20 mm et scellés par un joint à charnière en aluminium de 20 mm.

Le médicament se présente en boîtes de 1 flacon et de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Injection

MEROPENEM VENUS PHARMA à utiliser pour une injection intraveineuse en bolus doit être reconstitué avec de l'eau pour préparation injectabel.

Perfusion

Pour la perfusion intraveineuse, les flacons de MEROPENEM VENUS PHARMA peuvent être directement reconstitués avec des solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5%.

Chaque flacon est à usage unique.

REMARQUE : Le flacon doit être amené à température ambiante avant d'être utilisé.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.

La solution doit être agitée avant utilisation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VENUS PHARMA GMBH

AM-BAHNHOF 1-3

59368 WERNE

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 590 0 9 : 1349 mg de poudre en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 302 590 1 6 : 1349 mg de poudre en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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