ANSM - Mis à jour le : 05/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

· Chaque flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.

· Chaque flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade B ou C de Binet) chez les patients qui ne sont pas candidats à une polychimiothérapie à base de fludarabine.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents chez les patients dont la maladie a progressé pendant un traitement par le rituximab en monothérapie ou en association ou au cours des six mois suivants.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II avec progression ou stade III de la classification de Durie‑Salmon) en association avec la prednisone chez les patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches et qui présentent lors du diagnostic une neuropathie empêchant l’utilisation d’un traitement comportant le thalidomide ou le bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; administration toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cycles.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; administration toutes les 3 semaines pendant au moins 6 cycles.

Myélome multiple

120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voie IV ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines pendant au moins 3 cycles.

Insuffisance hépatique

Selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie comprise entre 1,2 et 3,0 mg/dL).

Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 mL/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe pas de données indiquant que des ajustements de la posologie sont nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

La perfusion doit être administrée sous la surveillance d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation des toxicités hématologiques induites par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être débuté si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être arrêté ou différé en cas de diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à < 3 000/µL ou <75 000/µL respectivement. Le traitement peut être repris après augmentation des leucocytes et des plaquettes à respectivement > 4 000/µL et > 100 000/µL.

Le nadir des taux de leucocytes et de plaquettes est atteint après 14 à 20 jours, avec une récupération en 3 à 5 semaines.

Une surveillance de l’hémogramme est recommandée pendant les fenêtres thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent être fondées sur les grades CTC (Critères communs de toxicité) les plus sévères au cours du cycle précédent. Il est recommandé de diminuer la dose de 50 % en cas de toxicité de grade 3 des CTC. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 4 des CTC.

Si une modification de la dose est nécessaire chez un patient, la dose réduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 du cycle de traitement correspondant.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numération sanguine (diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à <3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement).

· Chirurgie lourde au cours des 30 jours précédant le début du traitement.

· Infections, en particulier en cas de leucopénie.

· Vaccination antiamarile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression

Une myélosuppression peut survenir chez les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine. En cas de myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, de plaquettes, d’hémoglobine et de neutrophiles doivent être contrôlés au moins une fois par semaine. Il est recommandé que les taux de leucocytes et/ou de plaquettes soient respectivement > 4 000/µL ou > 100 000/µL avant le début du prochain cycle de traitement.

Infections

Des infections graves et des infections d’issue fatale sont survenues lors du traitement par le chlorhydrate de bendamustine, y compris des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes telles que pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et infections à virus varicelle‑zona (VZV) et à cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut provoquer une lymphopénie prolongée (< 600/µL) et une diminution du taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/µL) pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement. La lymphopénie et la déplétion en lymphocytes T CD4+ sont plus prononcées en cas d’association de bendamustine et de rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un taux faible de lymphocytes T CD4+ après le traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections (opportunistes). En cas de déplétion en lymphocytes T CD4+ (< 200/µL), une prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doit être envisagée. Chez tous les patients, l’apparition de signes et symptômes respiratoires doit être surveillée pendant toute la durée du traitement. Il doit être recommandé aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection, y compris fièvre ou symptômes respiratoires. L’arrêt du traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé en cas de signes d’infection (opportuniste).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Réactivation du virus de l’hépatite B

Une réactivation du VHB a été observée chez des patients porteurs chroniques du virus après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont évolué en insuffisance hépatique aiguë ou ont été d’issue fatale. Un dépistage de l’infection par le VHB doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Un hépatologue expérimenté dans le traitement de l’hépatite B doit être consulté en cas de résultat positif du dépistage de l’infection par le VHB avant le début du traitement (y compris en cas d’infection active) ou de résultat positif pendant le traitement. Chez les patients porteurs du VHB pour lesquels un traitement par le chlorhydrate de bendamustine est nécessaire, l’apparition de signes et symptômes d’hépatite B active doit être étroitement surveillée pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées

Différents types de réactions cutanées ont été rapportés. Ces événements incluaient rash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens‑Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome DRESS (réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors de l’utilisation de chlorhydrate de bendamustine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes. Certains événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autres agents anticancéreux ; par conséquent, la relation causale précise est incertaine. Les éventuelles réactions cutanées peuvent être progressives et devenir plus sévères avec la poursuite du traitement. En cas de progression des réactions cutanées, le traitement par BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être suspendu ou arrêté. Si une relation entre les réactions cutanées sévères et le chlorhydrate de bendamustine est suspectée, le traitement doit être arrêté.

Affections cardiaques

Pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être étroitement surveillée chez les patients présentant des affections cardiaques ; une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/L et un ECG doit être réalisé.

Des cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque d’issue fatale ont été rapportés lors du traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Les patients présentant une cardiopathie concurrente ou ayant des antécédents de cardiopathie doivent être étroitement surveillés.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par le chlorhydrate de bendamustine a été rapporté chez des patients inclus dans les études cliniques. Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la première administration de BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion et sans intervention, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Des mesures préventives telles qu’une hydratation adéquate, une surveillance étroite des paramètres biochimiques, en particulier des taux de potassium et d’acide urique et l’utilisation de médicaments hypo‑uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens‑Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’administration concomitante de bendamustine et d’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenues fréquemment lors des études cliniques. Les symptômes sont généralement légers et comprennent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Les patients doivent être interrogés sur l’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Des mesures de prévention des réactions sévères, incluant une prémédication par antihistaminiques, antipyrétiques et corticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez les patients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion.

En général, le traitement n’était pas réintroduit chez les patients ayant présenté des réactions de type allergique de grade ≥ 3.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine en raison du risque d’infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L’aiguille doit être retirée après une aspiration brève et la zone de tissu affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. Le bénéfice de traitements supplémentaires tels qu’une corticothérapie n’a pas été clairement établi.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association du chlorhydrate de bendamustine avec des médicaments myélosuppresseurs, l’effet sur la moelle osseuse du chlorhydrate de bendamustine et/ou des médicaments administrés en association peut être potentialisé. Tout traitement entraînant une diminution de l’indice de performance du patient ou une diminution de la fonction médullaire peut augmenter la toxicité du chlorhydrate de bendamustine.

L’association du chlorhydrate de bendamustine avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut entraîner une immunosuppression excessive avec un risque de lymphoprolifération.

Les agents cytostatiques peuvent diminuer la formation d’anticorps après l’administration de vaccins à virus vivant et augmenter le risque d’infection pouvant être d’issue fatale. Ce risque est majoré chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous‑jacente.

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme de la bendamustine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il existe un potentiel d’interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l’aciclovir ou la cimétidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Dans les études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine a entraîné une létalité embryonnaire et fœtale et a été tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate de bendamustine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. La mère doit être informée du risque pour le fœtus. Si le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est absolument nécessaire pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l’enfant à naître et doit être étroitement surveillée. La possibilité d’une consultation génétique doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si la bendamustine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion est contre‑indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace avant et pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Les hommes traités par le chlorhydrate de bendamustine doivent être avertis qu’ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement en raison du risque d’infertilité irréversible due au traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le chlorhydrate de bendamustine a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules et l’utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités cutanées (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre), des symptômes gastro‑intestinaux (nausées, vomissements).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente les données obtenues avec le chlorhydrate de bendamustine dans les études cliniques. Les effets indésirables répertoriés ci‑dessous sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine

SAI = sans autre indication.

(* Traitement en association avec le rituximab).

Description de certains effets indésirables

Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculaire accidentelle et de syndrome de lyse tumorale et d’anaphylaxie ont été rapportés.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë myéloïde est majoré chez les patients traités par des agents alkylants (y compris la bendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Après administration de chlorhydrate de bendamustine en perfusion de 30 minutes toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) était de 280 mg/m². Des événements cardiaques de grade 2 des CTC qui étaient compatibles avec des anomalies de l’ECG de type ischémique sont survenus et ont été considérés comme toxicité dose‑limitante.

Dans une étude ultérieure au cours de laquelle le chlorhydrate de bendamustine était administré en perfusion de 30 minutes les jours 1 et 2 toutes les trois semaines, la DMT a été établie à 180 mg/m². La toxicité dose‑limitante était une thrombopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n’a pas été dose‑limitante avec ce schéma posologique.

Conduite à tenir

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Les mesures efficaces pour corriger les effets indésirables hématologiques peuvent être une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, concentré érythrocytaire) ou l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont éliminés dans une faible mesure par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, moutardes à l’azote, Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent anticancéreux alkylant ayant une activité originale. L’effet antinéoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine repose essentiellement sur la formation de liaisons covalentes croisées avec l’ADN simple brin et double brin par alkylation. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN et la synthèse et la réparation de l’ADN sont altérées. L’effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans plusieurs études in vitro réalisées sur différentes lignées de cellules tumorales humaines (cancer du sein, cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules, cancer de l’ovaire et différents types de leucémies) et in vivo dans différents modèles tumoraux expérimentaux avec des tumeurs d’origine murine et humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer bronchique à petites cellules).

Dans les lignées de cellules tumorales humaines, le chlorhydrate de bendamustine a présenté un profil d’activité différent de celui des autres agents alkylants. Il n’a pas été observé de résistance croisée, ou qu’une résistance très faible, à la substance active dans les lignées de cellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistance dus au moins en partie à la persistance comparativement plus longue de l’interaction avec l’ADN. De plus, des études cliniques ont montré l’absence de résistance croisée totale entre la bendamustine et les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalués est faible.

Leucémie lymphoïde chronique

L’indication dans la leucémie lymphoïde chronique est étayée par une seule étude en ouvert menée pour comparer la bendamustine au chlorambucil. Dans l’étude prospective multicentrique randomisée, 319 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade B ou C de Binet non préalablement traités et nécessitant un traitement ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine (BEN) 100 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 a été comparé au traitement par le chlorambucil (CLB) 0,8 mg/kg les jours 1 et 15, administrés pendant 6 cycles dans les deux bras. Les patients recevaient l’allopurinol pour la prévention du syndrome de lyse tumorale.

La survie sans progression médiane a été significativement plus longue chez les patients traités par la BEN que chez ceux traités par le CLB (21,5 versus 8,3 mois, p < 0,0001 lors du dernier suivi). La différence de survie globale n’était pas statistiquement significative (médiane non atteinte). La durée de rémission médiane était de 19 mois avec la BEN et de 6 mois avec le CLB (p < 0,0001). L’évaluation des données de sécurité dans les deux bras n’a pas révélé d’effets indésirables inattendus en termes de nature et de fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34 % des patients. Le traitement par la BEN a été arrêté chez 3,9 % des patients en raison de réactions allergiques.

Lymphomes non hodgkiniens indolents

L’indication dans les lymphomes non hodgkiniens indolents repose sur deux études de phase II non contrôlées.

Dans l’étude pivot prospective multicentrique en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association ont été traités par la BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu préalablement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieurs comportant le rituximab était de 2. La maladie n’avait pas répondu ou avait progressé dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab. La posologie planifiée de BEN était de 120 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 pendant au moins 6 cycles. La durée de traitement dépendait de la réponse (6 cycles planifiés).

Le taux de réponse globale, évaluée par un comité d’adjudication indépendant, était de 75 %, dont 17 % de réponses complètes (RC + réponse complète non confirmée [RCnc]) et 58 % de réponses partielles. La durée de rémission médiane était de 40 semaines. La BEN administrée selon ce schéma posologique a été généralement bien tolérée.

L’indication est également étayée par une autre étude prospective multicentrique en ouvert menée chez 77 patients. La population de patients était plus hétérogène et incluait des patients présentant des lymphomes non hodgkiniens à cellules B indolents ou transformés réfractaires au rituximab en monothérapie ou en association. La maladie n’avait pas répondu ou avait progressé dans les 6 mois suivant le traitement ou les patients avaient présenté des effets indésirables lors du traitement antérieur par le rituximab. Les patients avaient reçu préalablement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieurs comportant le rituximab était de 2. Le taux de réponse globale était de 76 %, avec une durée de réponse médiane de 5 mois (29 [IC à 95 % : 22,1 ; 43,1] semaines).

Myélome multiple

Une étude prospective multicentrique, randomisée en ouvert, a été menée chez 131 patients présentant un myélome multiple de stade avancé (stade II avec progression ou stade III de Durie‑Salmon). Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine en association avec la prednisone (BP) a été comparé au traitement par le melphalan plus prednisone (MP). Dans les deux bras de traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu de chaque médicament, avec des réductions de dose significativement plus nombreuses dans le bras BP. La posologie était de 150 mg/m² de chlorhydrate de bendamustine par voie IV les jours 1 et 2 ou de 15 mg/m² de melphalan par voie IV le jour 1, administrés chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles dans le bras BP et de 8,7 cycles dans le bras MP.

La survie sans progression médiane a été plus longue chez les patients du bras BP que chez les patients du bras MP (15 [IC à 95 % : 12 ; 21] versus 12 [IC à 95 % : 10 ; 14] mois) (p = 0,0566). Le délai médian jusqu’à l’échec thérapeutique était de 14 mois avec le traitement par BP et de 9 mois avec le traitement par MP. La durée de rémission était de 18 mois dans le bras BP et de 12 mois dans le bras MP. La différence de survie globale n’était pas statistiquement significative (35 mois dans le bras BP versus 33 mois dans le bras MP). Dans les deux bras de traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu de chaque médicament, avec des réductions de dose significativement plus nombreuses dans le bras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, la demi‑vie d’élimination _t1/2ß était de 28,2 minutes.

Après une perfusion IV de 30 minutes, le volume central de distribution était de 19,3 litres. Après une injection IV en bolus, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 15,8 à 20,5 litres.

Plus de 95 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques (principalement à l’albumine).

Biotransformation

Une voie majeure d’élimination de la bendamustine est l’hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy‑bendamustine. La formation deN‑desméthyl‑bendamustine et de gamma‑hydroxy‑ bendamustine par métabolisme hépatique fait intervenir l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). Une autre voie majeure du métabolisme de la bendamustine implique une conjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n’est pas un inhibiteur des CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4.

Elimination

Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² de surface corporelle chez 12 sujets, la clairance totale moyenne était de 639,4 mL/minute. Environ 20 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Les molécules excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant de concentration : monohydroxy‑bendamustine > bendamustine > dihydroxy‑bendamustine > métabolite oxydé > N‑déméthyl‑bendamustine. Les métabolites éliminés par voie biliaire sont essentiellement des métabolites polaires.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patients présentant une infiltration tumorale de 30 % à 70 % du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Il n’a pas été observé de différence significative de la Cmax, du tmax, de l’ASC, du t_1/2ß, du volume de distribution et de la clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. L’ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubinémie.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été observé de différence significative de la Cmax, du tmax, de l’ASC, du t_1/2ß, du volume de distribution et de la clairance chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris les patients sous dialyse, par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets d’un âge allant jusqu’à 84 ans ont été inclus dans les études pharmacocinétiques. L’âge avancé n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique.

Chez le chien, l’examen anatomopathologique a montré une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies digestives visibles à l’examen macroscopique. L’examen microscopique a révélé des modifications étendues du tissu lymphatique indiquant une immunosuppression et des modifications des tubules rénaux et des tubes séminifères ainsi qu’une atrophie et une nécrose de l’épithélium prostatique.

Les études effectuées chez l’animal ont montré que la bendamustine est embryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et est mutagène in vivo et in vitro. La bendamustine a été cancérogène dans les études à long terme chez la souris femelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture du flacon.

La solution à diluer reconstituée doit être diluée immédiatement avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).

Solution pour perfusion

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico‑chimique de la solution conservée dans des poches Viaflo composées de polypropylène, polyamide et polyéthylène a été démontrée pendant 3,5 heures à 25 °C/60 % HR et pendant 2 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution/dilution (etc.) ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre brun de type I de 20 mL ou 50 mL avec bouchon en caoutchouc bromobutyle gris foncé et capsule amovible en aluminium de type flip-off.

Les flacons de 20 mL contiennent 25 mg de chlorhydrate de bendamustine et sont présentés en boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Les flacons de 50 mL contiennent 100 mg de chlorhydrate de bendamustine et sont présentés en boîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Lors de la manipulation du chlorhydrate de bendamustine, éviter toute inhalation et tout contact avec la peau ou les muqueuses (porter des gants et des vêtements de protection). Les parties du corps contaminées doivent être nettoyées soigneusement à l’eau et au savon, les yeux doivent être rincés avec du sérum physiologique. Il est recommandé de travailler si possible dans un poste de sécurité cytotoxique (hotte à flux laminaire) muni d’un champ jetable avec une face absorbante et une face imperméable. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytostatiques.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables, diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL), puis administrée en perfusion intraveineuse. Une technique aseptique doit être utilisée.

1. Reconstitution

· Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine avec 10 mL d’eau pour préparations injectables en mélangeant par agitation.

· Reconstituer chaque flacon de BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine avec 40 mL d’eau pour préparations injectables en mélangeant par agitation.

La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg/mL de chlorhydrate de bendamustine et se présente sous forme de solution incolore limpide.

2. Dilution

Dès qu’une solution limpide est obtenue (en général après 5 à 10 minutes), diluer immédiatement la dose recommandée totale de BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) pour obtenir un volume final d’environ 500 mL.

BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit être dilué qu’avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ; ne pas utiliser d’autres solutions injectables.

3. Administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes.

Les flacons sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 757 6 9 : poudre en flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 653 6 4 : poudre en flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 653 8 8 : poudre en flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 653 9 5 : poudre en flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 20.

· 34009 550 757 8 3 : poudre en flacon (verre) de 50 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 654 0 1 : poudre en flacon (verre) de 50 mL. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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