ANSM - Mis à jour le : 15/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DARUNAVIR SANDOZ 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 0,258 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale de couleur orange clair, gravé « 400 » sur une face.

Dimensions : environ 17,1 mm x 8,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DARUNAVIR SANDOZ, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

DARUNAVIR SANDOZ, co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les patients adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir rubrique 4.2).

DARUNAVIR SANDOZ peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2),

· prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L. Lors de l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR SANDOZ chez des patients prétraités par des ARV, l’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par DARUNAVIR SANDOZ, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur professionnel de santé.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

DARUNAVIR SANDOZ doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR SANDOZ. Le cobicistat n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR SANDOZ 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes prétraités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· chez les patients prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de DARUNAVIR SANDOZ 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR SANDOZ 400 mg, comprimé peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

· chez tous les autres patients prétraités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés.

*DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au cours d’un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et 800 mg de DARUNAVIR SANDOZ peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec le darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.

Population pédiatrique prétraitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie de cobicistat à utiliser avec le darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· chez les patients prétraités pas à des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ³ 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut être utilisée. DARUNAVIR SANDOZ 400 mg et 800 mg comprimés peuvent être utilisés pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec DARUNAVIR SANDOZ chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.

· chez tous les autres patients prétraités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés.

*DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de DARUNAVIR SANDOZ et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de DARUNAVIR SANDOZ et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de DARUNAVIR SANDOZ associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR SANDOZ associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi DARUNAVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il est co-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Population pédiatrique

DARUNAVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants :

· âgés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

· de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR SANDOZ associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les comprimés 400 mg et 800 mg de DARUNAVIR SANDOZ ne sont pas adaptés à cette population de patients. D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR SANDOZ/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/ cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

DARUNAVIR SANDOZ/ritonavir peut être envisagé comme alternative.

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre DARUNAVIR SANDOZ avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

· l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5),

· des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction par le CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

· alfuzosine,

· amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine,

· astémizole, terfénadine,

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5),

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine),

· elbasvir/grazoprévir,

· cisapride,

· dapoxétine,

· dompéridone,

· naloxegol,

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5),

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5),

· sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil,

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5),

· ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

DARUNAVIR SANDOZ doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec DARUNAVIR SANDOZ.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients prétraités par des ARV - posologie en une fois par jour

Chez les patients prétraités par des ARV, DARUNAVIR SANDOZ en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

DARUNAVIR SANDOZ/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % des concentrations C_min (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de DARUNAVIR SANDOZ avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de DARUNAVIR SANDOZ chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), des réactions cutanées sévères, parfois accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par DARUNAVIR SANDOZ doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir/ritonavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous- jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant DARUNAVIR SANDOZ utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. DARUNAVIR SANDOZ est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, DARUNAVIR SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction par le CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec des inducteurs du CYP3A tels que le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

· Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec darunavir boosté une fois par jour peut entraîner une C_min suboptimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

Excipients

Les comprimés de DARUNAVIR SANDOZ contiennent du jaune orangé S (E110). Peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entrainant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La co- administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125 % (« ND » pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour DARUNAVIR SANDOZ co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « DARUNAVIR SANDOZ boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec DARUNAVIR SANDOZ pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

^# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

^† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

^‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

DARUNAVIR SANDOZ co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par DARUNAVIR SANDOZ/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant DARUNAVIR SANDOZ doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patients prétraités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients prétraités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N = 313 patients naïfs et prétraités), 66,5 % des patients prétraités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
peu fréquent	herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent	thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare	hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent	hypothyroïdisme, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent	goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent	insomnie
peu fréquent	dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido
rare	état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent	céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent	léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence
rare	syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil
Affections oculaires
peu fréquent	hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare	trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
peu fréquent	Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent	infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT, tachycardie
rare	infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent	hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent	dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare	rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent	diarrhée
fréquent	vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent	pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, haut-le-cœur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
rare	stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent	augmentation de l’alanine aminotransférase
peu fréquent	hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent	œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles
rare	DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent	myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
rare	raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent	insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie
rare	diminution de la clairance rénale de la créatinine, néphropathie cristalline§
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent	asthénie, fatigue
peu fréquent	pyrexie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur
rare	frissons, sensation d’état anormal, xérosis

^§ effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié pharmacovigilance depuis commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes.

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire
fréquent	hypersensibilité (médicamenteuse)
peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Affections psychiatriques
fréquent	rêves anormaux
Affections du système nerveux
très fréquent	céphalées
Affections gastro-intestinales
très fréquent	diarrhée, nausée
fréquent	vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques
peu fréquent	pancréatite aiguë
Affections hépatobiliaires
fréquent	augmentation des enzymes hépatiques
peu fréquent	hépatite*, hépatite cytolytique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et la dermatite allergique)
fréquent	œdème de Quincke, prurit, urticaire
rare	DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *, syndrome de Stevens-Johnson*
indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquent	myalgies
peu fréquent	ostéonécrose*
Affections du rein et des voies urinaires
rare	néphropathie cristalline*§
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent	fatigue
peu fréquent	asthénie
Investigation
fréquent	augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat.

^§ effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients prétraités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient- années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et prétraités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez les adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’essai clinique GS6US621660128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N = 7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients prétraités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co- infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage à DARUNAVIR SANDOZ. Le traitement du surdosage par DARUNAVIR SANDOZ comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10^-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE₅₀) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE₅₀ sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients prétraités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

	ARTEMIS Semaine 192	ODIN Semaine 48		TITAN Semaine 48
	darunavir/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N = 343	darunavir/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N = 294	darunavir/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N = 296	darunavir/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N = 298
Nombre total d’échec virologiquesa, n (%) Rebonds Absence de réponse	55 (16,0 %) 39 (11,4 %) 16 (4,7 %)	65 (22,1 %) 11 (3,7 %) 54 (18,4 %)	54 (18,2 %) 11 (3,7 %) 43 (14,5 %)	31 (10,4 %) 16 (5,4 %) 15 (5,0 %)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires (majeures) aux IP Mutations de résistance aux IP	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N
IP darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

^a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/mL, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/mL).

^b listes IAS-USA.

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez des patients prétraités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216-130.

^a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log₁₀ par rapport à l’inclusion et ≥ 50 copies/ml à la semaine 8 ; rebond : ARN VIH-1< 50 copies/mL suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1 ≥ 400 copies/mL ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log₁₀ par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1 ≥ 400 copies/mL à la dernière consultation.

^b listes IAS-USA.

^c le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-130.

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients prétraités par les ARV

GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients prétraités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :

	GS-US-216-130
Résultats à 48 semaines	Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 295	Patients prétraités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 18	Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 313
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa	245 (83,1 %)	8 (44,4 %)	253 (80,8 %)
Variation moyenne du log d’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion (log10 copies/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb	+174	+102	+170

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation).

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de base composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS
	Semaine 48a			Semaine 96b
Résultats	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N = 343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N = 346	Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence)	Darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour N = 343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N = 346	Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mlc
Tous les patients	83,7 % (287)	78,3 % (271)	5,3% (-0,5 ; 11,2)d	79,0 % (271)	70,8 % (245)	8,2 % (1,7; 14,7)d
Patients avec : ARN VIH à l’inclusion < 100 000	85,8 % (194/226)	84,5 % (191/226)	1,3 % (-5,2 ; 7,9)d	80,5 % (182/226)	75,2 % (170/226)	5,3 % (-2,3; 13,0)d
ARN VIH à l’inclusion ≥ 100 000	79,5 % (93/117)	66,7 % (80/120)	12,8 % (1,6 ; 24,1)d	76,1 % (89/117)	62,5 % (75/120)	13,6 % (1,9 ; 25,3)d
Taux CD4+ à l’inclusion < 200	79,4 % (112/141)	70,3 % (104/148)	9,2 % (-0,8 ; 19,2) d	78,7 % (111/141)	64,9 % (96/148)	13,9 % (3,5 ; 24,2)d
Taux CD4+ à l’inclusion ≥ 200	86,6 % (175/202)	84,3 % (167/198)	2,3 % (-4,6 ; 9,2)d	79,2 % (160/202)	75,3 % (149/198)	4,0 % (-4,3 ; 12,2)d
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/l)e	137	141		171	188

^a Données basées sur les analyses à la semaine 48.

^b Données basées sur les analyses à la semaine 96.

^c Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse.

^e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0.

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients prétraités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 prétraités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/mL. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN
Résultats	darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296	Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/mL) < 100 000 ≥ 100 000 Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L) ≥ 100 < 100 Avec une souche VIH-1 Type B Type AE Type C Autrec	72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29)	70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51,6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30)	1,2 % (-6.1 ; 8.5)b 4,4 % (-3,0 ; 11,9) -15,7 % (-39,2 ; 7,7) 2,6 % (-5,1 ; 10,3) -3,4 % (-24,5 ; 17,8) 6,1 % (-3,4 ; 15,6) -0,7 % (-14,0 ; 12,6) -6,1 % (-2,6 ; 13,7) -28,2 % (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e	108	112	-5d (-25 ; 16)

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse.

^c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX.

^d Différence entre les moyennes.

^e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation).

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

DIONE
Résultats à la 48è semaine	Darunavir/ritonavir N = 12
ARN VIH-1 < 50 copies/mla	83,3 % (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb	14
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb	221
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 par rapport à l’inclusion	100 %

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administré sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le VIH-1, prétraités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du rtitonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N+7) et 2 INTI.

Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à la semaine 48
GS6US621660128
Résultats à la semaine 48	Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI (N = 7)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l’approche Snapshot de la FDA	85,7 % (6)
Variation médiane du pourcentage de CD4+ par rapport à l’inclusiona	-6,1 %
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par rapport à l’inclusiona	342 cellules/mm3

^a Sans imputation (données observées).

Pour les résultats des autres études cliniques adultes et la population pédiatrique prétraités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés ou 100 mg/ml en solution buvable.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de base a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.

L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmenté jusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture.

L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 L (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 L (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au ¹⁴C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5 % et 13,9 % de la dose de ¹⁴C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 L/h et 5,9 L/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents prétraités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents prétraités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V.

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou prétraités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs)* et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAMs : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V.

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. L’exposition moyenne géométrique (ASC_tau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

	Adultes de l’étude GS-US-216-0130, semaine 24 (référence)a Moyenne (%CV) GLSM	Adolescents de l’étude GS-US-216-0128, jour 10 (test)b Moyenne (%CV) GLSM	Ratio GLSM (IC 90 %) (test/référence)
N	60c	7
Paramètre PK DRV
ASCtau (h.ng/ml)d	81 646 (32,2) 77 534	80 877 (29,5) 77 217	1,00 (0,79-1,26)
Cmax (ng/ml)	7 663 (25,1) 7 422	7 506 (21,7) 7 319	0,99 (0,83-1,17)
Ctau (ng/ml)d	1 311 (74,0) 947	1 087 (91,6) 676	0,71 (0,34-1,48)
Paramètre PK COBI
ASCtau (h.ng/ml)d	7 596 (48,1) 7 022	8 741 (34 ,9) 8 330	1,19 (0,95-1,48)
Cmax (ng/ml)	991 (33,4) 945	1 116 (20,0) 1 095	1,16 (1,00-1,35
Ctau (ng/ml)d	32,8 (289,4) 17,2e	28,3 (157,2) 22,0e	1,28 (0,51-3,22)

^a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.

^b Donnée PK intensives au jour 10 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.

^c N = 59 pour ASC_tau et C_tau.

^d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASC_tau et C_tau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128.

^e N = 57 et N = 5 pour le GLSM de C_tau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128, respectivement.

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n = 12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n = 20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n = 8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.

Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n = 12)a	Troisième trimestre de grossesse (n = 12)	Période post-partum (6-12 semaines) (n = 12)
Cmax, ng/mL	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/mL	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
Cmin, ng/mLb	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216

^a n = 11 pour l’ASC12h.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n = 17)	Troisième trimestre de grossesse (n = 15)	Période post-partum (6-12 semaines) (n = 16)
Cmax, ng/mL	4 964 ± 1 505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/mL	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
Cmin, ng/mL	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 28 %, 24 % et 17 % plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 19 %, 17 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à la période postpartum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la période postpartum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 49 %, 56 % et 92 % plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 37 %, 50 % et 89 % plus basses par rapport à la période postpartum.

La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90 % de la C_min. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n = 7)	Troisième trimestre de grossesse (n = 6)	Période post-partum (6-12 semaines) (n = 6)
Cmax, ng/mL	4 340 ± 1 616	4 910 ± 970	7 918 ± 2 199
ASC24h, ng.h/mL	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9 879	99 613 ± 34 862
Cmin, ng/mL	168 ± 149	184 ± 99	1 538 ± 1 344

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 50 %, 63 % et 83 % plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 27 %, 49 % et 83 % plus basses par rapport à la période post-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de materno-toxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles.

Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15^e jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes.

L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’ à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E 460)

Crospovidone (type A) (E 1202)

Silice colloïdale anhydre (E 551)

Stéarate de magnésium (E 470b)

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique) (E 1203)

Dioxyde de titane (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc (E 553b)

Jaune orangé S (E 110)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Pour les plaquettes : 2 ans.

Pour les flacons : 30 mois.

Durée de conservation :

Après première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquette :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Conditions de conservation après première ouverture du flacon : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes prédécoupées (Aluminium-PVC/PE/PVDC), sous plaquettes prédécoupées unitaires ou en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène (PP).

Taille de boîtes :

Flacon : 60 ou 120 (2 x 60) comprimés pelliculés.

Plaquettes : 10, 30, 60, 90, 120 comprimés pelliculés.

Plaquettes unitaires : 60 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 275 0 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 275 1 3 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 275 2 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 275 3 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 275 4 4 : 60 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 301 275 5 1 : 60 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant (PP).

· 34009 550 475 8 2 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

· 34009 550 475 9 9 : Conditionnement multiple de 120 (2 boîtes de 60) comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.

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