Résumé des caractéristiques du produit - NALSCUE 0,9 mg/0,1 ml, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose

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	NALSCUE 0,9 mg/0,1 ml, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 16/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NALSCUE 0,9 mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Composition pour un pulvérisateur...................................... chlorhydrate de naloxone anhydre 0,9 mg

Pour un récipient unidose (pulvérisateur) de 0,1 mL

Excipient à effet notoire : alcool benzylique (0,5 mg dans 0,1 ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose.

Solution transparente, incolore à légèrement jaune.

pH entre 3,5 et 5,0.

Osmolarité entre 350 et 450 mOsm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NALSCUE 0,9 mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose est indiqué chez l’adulte et l’enfant d’un mois et plus dans le traitement d’urgence des surdosages aux opioïdes, caractérisés ou suspectés, se manifestant par une dépression respiratoire et dans l’attente d’une prise en charge par une structure médicalisée.

L’utilisation de NALSCUE 0,9 mg/0,1ml, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose ne se substitue pas aux soins d’urgence dispensés par une structure médicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La première dose correspond à l’administration de 2 pulvérisations (un pulvérisateur par narine).

Si l’état du patient ne s’améliore pas, une deuxième dose, correspondant à 2 autres pulvérisations (un pulvérisateur par narine), doit être administrée 3 à 5 minutes après la première dose.

Une dose de NALSCUE à administrer correspond à 1,8 mg de chlorhydrate de naloxone.

Un pulvérisateur délivre 0,9 mg de chlorhydrate de naloxone contenu dans 0,1 ml. Chaque pulvérisateur doit être utilisé pour une seule narine et ne peut délivrer qu’une seule pulvérisation.

Une boîte contient 4 pulvérisateurs, soit 2 doses.

Population pédiatrique

NALSCUE peut être utilisé chez l’enfant d’un mois et plus. La posologie est la même que chez l’adulte. Cependant, une surveillance médicale appropriée est nécessaire après administration de NALSCUE chez l’enfant en raison d’un risque de syndrome de sevrage sévère.

En raison de la présence d’alcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme (voir rubrique 4.3).

Population spéciale

En l’absence de données chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients âgés de plus de 65 ans, ces patients devront faire l’objet d’une surveillance médicale appropriée après administration de NALSCUE.

Mode d’administration

Administration par voie nasale uniquement.

Un pulvérisateur ne peut délivrer qu’une seule pulvérisation.

Les instructions suivantes doivent être fournies au patient et à son entourage dès la prescription et/ou la dispensation de NALSCUE :

· Prévenir immédiatement et systématiquement les structures d’urgence (appeler le 15 ou le 112).

· Allonger le patient sur le dos.

· Administrer 2 pulvérisateurs, un pulvérisateur par narine.

· Noter l’heure d’administration de NALSCUE.

· Rester auprès du patient, surveiller son état d’éveil et sa fréquence respiratoire : le patient doit être capable de respirer sans aide à une fréquence de 10 à 12 inspirations par minute. Dans ce cas, installer le patient en position latérale de sécurité.

· Si la fréquence respiratoire ou l’état d’éveil du patient ne s’améliore pas au bout de 3-5 minutes après l’administration de NALSCUE, ou si après une légère amélioration, la fréquence respiratoire ou l’état du patient se dégrade, répéter l’administration de 2 nouvelles pulvérisations (un pulvérisateur par narine).

· Installer le patient en position latérale de sécurité, c’est-à-dire légèrement sur le côté.

· Attendez l’arrivée des secours et leur remettre les pulvérisateurs usagés.

· La demi-vie d’élimination de la naloxone étant courte, les symptômes d’un surdosage aux opioïdes peuvent réapparaitre à distance d’une première amélioration. Dans tous les cas, une surveillance du patient de plusieurs heures en milieu hospitalier est nécessaire.

Il est important que le patient ayant une dispensation de NALSCUE informe les personnes de son entourage de l’existence de ce médicament chez lui ou sur lui et leur présente la notice d’instruction explicitant ses modalités d’administration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au chlorhydrate de naloxone ou à l’un des excipients du médicament (voir rubrique 6.1).

· En raison de la présence d’alcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme (âgé de moins d’un mois).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NALSCUE est un traitement d'urgence et il convient de s’assurer que le patient comprenne l’importance d’une prise en charge médicale après l’utilisation de ce médicament. Les patients à risque de faire un surdosage aux opioïdes et les personnes susceptibles d’administrer NALSCUE doivent recevoir des instructions claires quant aux circonstances et modalités d’administration de ce médicament.

Durée d’action

La durée d’action de certains opioïdes (dihydrocodéine, oxycodone, fentanyl et méthadone, par exemple) peut être plus longue que celle de la naloxone conduisant à un risque de résurgence de la dépression respiratoire même après une première amélioration des symptômes. C’est pourquoi il est très important d’appeler immédiatement les structures d’urgence avant même d’avoir administré la première dose de NALSCUE, de garder le patient sous surveillance continue et d’administrer une nouvelle dose de NALSCUE si nécessaire.

Efficacité limitée en cas de surdosage d’agoniste partiel, tel que la buprénorphine

L’efficacité de la naloxone peut être limitée en cas de dépression respiratoire due à un agoniste partiel des récepteurs opioïdes tel que la buprénorphine. Par conséquent, une prise en charge médicale est nécessaire après administration de NALSCUE.

Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes

Chez les sujets ayant consommé des opioïdes, la levée brutale et complète de l’action des opioïdes par la naloxone peut précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage important caractérisé par les signes et symptômes suivants : courbatures, diarrhées, tachycardie, fièvre, écoulement nasal, éternuements, pilo-érection, transpiration, bâillements, nausées ou vomissements, nervosité, agitation ou irritabilité, frissons ou tremblements, crampes abdominales, fatigue et augmentation de la tension artérielle. Ce risque ne doit en aucun cas remettre en question l’administration de NALSCUE ou nécessiter une adaptation posologique.

Effets cardiovasculaires

En post-opératoire, les événements suivants ont été rapportés lors de la levée brutale de l’action des opioïdes par la naloxone : des nausées, des vomissements, des sueurs, des tremblements, une tachycardie, une hypotension, une hypertension, des convulsions, une tachycardie et une fibrillation ventriculaires, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque. Un décès, un coma, et une encéphalopathie ont été rapportées comme séquelles de ces événements. Ces événements ont principalement été rapportés chez des patients ayant des antécédents cardiovasculaires ou recevant des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires potentiels. En conséquence, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance médicale appropriée.

Population pédiatrique

L’absorption de la naloxone après administration intranasale chez l’enfant peut être irrégulière ou retardée. Une surveillance médicale appropriée est nécessaire après administration de la naloxone chez l’enfant.

L’administration de naloxone chez les enfants peut entrainer la levée complète et brutale des effets opioïdes, précipitant un syndrome de sevrage sévère. L’enfant à qui est administré la naloxone, doit être médicalement surveillé pendant au moins 24 heures.

Un syndrome de sevrage aux opioïdes chez un nouveau-né (avant un mois), peut être mortel, s’il n’est pas diagnostiqué et pris en charge rapidement, contrairement à ce qui est observé chez l’adulte. Il peut présenter les symptômes suivants : convulsions, pleurs excessifs et reflexes hyperactifs.

Par conséquent, si un surdosage aux opioïdes est suspecté chez un nouveau-né d’une mère consommant des opioïdes, afin d’éviter l’apparition brutale d’un syndrome de sevrage, l’utilisation d’une forme injectable de naloxone permettant une définition de la dose en fonction du poids et une titration en fonction de la réponse doit être privilégiée en structure médicalisée.

Ce médicament contient 0,5 mg/0,1 ml d’alcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Analgésiques morphiniques de palier II et III

Diminution de l’effet antalgique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’administration de NALSCUE chez une femme enceinte présentant un surdosage aux opioïdes est possible. Après administration, une surveillance appropriée de la mère et du fœtus en structure médicalisée est nécessaire.

Lors des études de toxicité menées au cours de la reproduction animale, le chlorhydrate de naloxone a été administré pendant l'organogenèse à des souris et des rats à des doses, respectivement, de 4 fois et 8 fois plus élevées, que la dose de 10 mg/jour chez l’homme. Ces études n'ont révélé aucun effet toxique pour l'embryon ou tératogène.

Dans l’espèce humaine, la naloxone passe le placenta.

Chez une femme enceinte dépendante aux opioïdes, l’administration de naloxone peut précipiter un syndrome de sevrage chez le fœtus ou le nouveau-né. Par conséquent, en cas d’administration pendant la grossesse, le fœtus ou le nouveau-né devra être étroitement surveillé en structure médicalisée.

Allaitement

Il n’est pas établi si le chlorhydrate de naloxone est excrété dans le lait maternel ou s’il a une influence sur le nouveau-né allaité. Il est donc recommandé d’éviter l’allaitement pendant une période de temps appropriée après l’administration de NALSCUE.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible, toutefois, les données disponibles chez le rat ne montrent pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients ayant reçu de la naloxone pour traiter les effets des opioïdes doivent être avertis de ne pas conduire d’automobiles ou de machines et de ne pas entreprendre d’activités demandant une attention particulière ou une aptitude physique spécifique.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les deux études cliniques, la dysgueusie est l’effet indésirable le plus couramment signalé chez les sujets qui ont reçu une administration intranasale de naloxone.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés à partir de deux études cliniques impliquant l'administration intranasale et les effets indésirables issues des rapports post-commercialisation sur la naloxone, solution pour injection.

La fréquence des effets indésirables rapportés listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : Très fréquent (³1 / 10), fréquent (³1 / 100 à <1/10), peu fréquent (³1/1,000 to <1/100), rare (³1/10,000 to <1/1,000), et très rare (<1/10,000).

Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement et rapportés lors des essais cliniques de naloxone intranasale

Classes de système d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections du système nerveux	Dysgueusie	Céphalées Paresthésie Parosmie		Crises convulsives*
Affections cardiaques			Tachycardie*	Arythmie cardiaques*
Affections vasculaires				Hypertension* Hypotension*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Congestion nasale Hypersécrétion du sinus paranasal		Hyperventilation*^†	Œdème pulmonaire*
Affections gastro-intestinales		Nausée* Vomissement*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Syndrome de sevrage aux opiacés*

*Effets indésirables des rapports de post-commercialisation de la naloxone, solution injectable

^† En raison de la levée rapide de l’effet analgésique de l’opioïde

Description de la sélection des effets indésirables

Les effets indésirables cardiovasculaires, tels que l'hypotension, l'hypertension, la tachycardie et les troubles du rythme cardiaque (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation), ont été signalés le plus souvent chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires ou lors d'une utilisation concomitante avec des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires similaires (voir rubrique 4.4).

La levée brutale des effets morphiniques chez les sujets ayant consommé un opioïde peut précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage important caractérisé par les signes et symptômes suivants : courbatures, fièvre, transpiration, écoulement nasal, éternuements, pilo-érection, bâillements, fatigue, frissons ou tremblements, agitation ou irritabilité, diarrhées, nausées ou vomissements, crampes abdominales, augmentation de la tension artérielle, tachycardie (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de naloxone entraîne la levée brutale de la dépression due aux opioïdes et précipite l’apparition d’un syndrome de sevrage important (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDOTE, code ATC : V03AB15.

La naloxone est un antagoniste pur et spécifique des récepteurs opioïdes qui bloque les effets des morphinomimétiques par compétition pour les mêmes sites de liaison du récepteur.

Lorsque la naloxone est administrée chez un sujet ayant reçu un morphinomimétique, elle inhibe ses effets tels que la dépression respiratoire, la sédation, l’analgésie et l’hypotension. En revanche, administrée chez un patient non exposé aux opioïdes, elle est dépourvue de propriétés pharmacologiques.

Elle est sans effet sur la dépression respiratoire d’origine non opioïde.

La durée d’action dépend de l’opioïde responsable du surdosage ainsi que de la dose, de la voie d’administration et de l’intervalle séparant 2 administrations de chlorhydrate de naloxone.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude incluant 36 volontaires sains, après administration nasale d’une dose de 1,8 mg de chlorhydrate de naloxone, le Tmax médian de naloxone était atteint en 20 minutes (variant de 15 à 45 minutes), avec un Cmax moyen de 1,78 ng/mL (± 0,97). La demi-vie plasmatique moyenne de la naloxone chez les sujets sains était de 1,39 heure (± 0,33). Dans la même étude, après administration d’une dose de 0,4 mg de naloxone par voie intramusculaire, le Tmax médian était atteint en 10 minutes (variant de 5 minutes à une heure), avec une moyenne de Cmax de 1,05 ng/mL (± 0,35). La moyenne de la demi-vie plasmatique était de 1,34 heure (± 0,24). Les paramètres de pharmacocinétique sont présentés dans la table 2 ci-après.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± S.D.) de la naloxone après administration de chlorhydrate de naloxone sous forme de spray nasal (NALSCUE) et sous forme intramusculaire
Paramètres PK	Dose de chlorhydrate de naloxone
Paramètres PK	1,8 mg sous forme nasal	0,4 mg sous forme IM
Naloxone
C_max (ng/ml)	1,78 (± 0.97)	1,05 (± 0.35)
T_max(min) médian, (min-max)	20 (15-45)	10 (5-60)
AUC_inf(ng.hr/ml)	2,63 (± 1,27)	1,67 (± 0,37)
t_1/2(hr)	1,39 (± 0,33)	1,34 (± 0,24)

Absorption

La biodisponibilité de la naloxone administrée avec le pulvérisateur NALSCUE par voie nasale est approximativement de 37 %.

Distribution

La naloxone est distribuée rapidement dans l'organisme et traverse facilement la barrière placentaire. La naloxone se lie relativement faiblement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Biotransformation

La naloxone subit une importante biotransformation hépatique, très peu de naloxone est excrétée sous forme inchangée. La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement par glycurono-conjugaison, le naloxone-3-glucuronide étant le principal métabolite.

Élimination

La moyenne de la demi-vie plasmatique suivant l’administration intranasale de 1,8 mg de NASLCUE chez l’adulte sain est de 1,39 heure (± 0,33).

25 à 40% de la naloxone est éliminée par voie urinaire dans les 6 heures, 50% en 24 heures et 60 à 70% en 72 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique ou répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le chlorhydrate de naloxone s’est révélé faiblement positif dans le test d’Ames et le test in vitro d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et négatif dans les essais de mutagenèse HGPRT des cellules V79 de hamster chinois et dans l’étude in vivo des aberrations chromosomiques sur la moelle osseuse de rat.

Aucune étude du potentiel cancérogène du chlorhydrate de naloxone n’a été réalisée à ce jour.

Des modifications dose-dépendantes de la vitesse du développement neurocomportemental postnatal et des anomalies cérébrales ont été observées chez des rats après une exposition in utero. De plus, une augmentation de la mortalité néonatale et une diminution du poids corporel ont été observées après une exposition en fin de gestation chez les rats.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans les études des fonctions de la reproduction chez le rat et chez la souris après exposition à des doses de 4 à 8 fois la dose administrée chez l’homme de 10 mg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre

EDTA disodique dihydraté

Alcool benzylique

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium

Eau purifiée

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation